鹽酸坦洛新處方工藝的探討

李軼群，郜琪臻，任 立，馬 瀲，丁平田＊

（1.沈陽(yáng)藥科大學(xué) 藥學(xué)院，遼寧 沈陽(yáng) 110016；2.中國(guó)醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院 藥劑科，遼寧 沈陽(yáng) 110001；3.遼寧中?？瞪锼帢I(yè)有限公司，遼寧 沈陽(yáng) 110003）

鹽酸坦洛新處方工藝的探討

李軼群1，郜琪臻2，任 立3，馬 瀲1，丁平田1＊

（1.沈陽(yáng)藥科大學(xué) 藥學(xué)院，遼寧 沈陽(yáng) 110016；2.中國(guó)醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院 藥劑科，遼寧 沈陽(yáng) 110001；3.遼寧中海康生物藥業(yè)有限公司，遼寧 沈陽(yáng) 110003）

目的:研究以海藻酸鈉和羥丙基甲基纖維素（HPMC）為骨架材料制備鹽酸坦洛新親水凝膠骨架緩釋片并考察其釋放行為。方法：采用相似因子法考察工藝因素和處方因素對(duì)體外釋放度的影響。工藝因素包括片重和壓片壓力的選擇，處方因素包括骨架材料和阻釋劑的選擇和用量。結(jié)果：隨著片重的增加，藥物釋放顯著降低；壓片壓力增加，釋放度有一定的下降趨勢(shì)；最終選擇片重為0.1g，壓片壓力為6～10kg。不同的阻釋劑對(duì)藥物的釋放影響不同，均可在一定程度上阻礙藥物釋放。HPMC的黏度與用量對(duì)藥物的釋放影響最大，隨著其黏度或用量的增加，釋放度顯著降低。結(jié)論：通過(guò)調(diào)節(jié)片重、壓片壓力、應(yīng)用適當(dāng)?shù)淖栳寗┮约案淖僅PMC的黏度與用量均可以改善鹽酸坦洛新親水凝膠骨架緩釋片的釋藥行為。

鹽酸坦洛新；緩釋片；體外釋放度；相似因子法

鹽酸坦洛新（tamsulosin hydrochloride，TH），化學(xué)名為 （－）－（R）－5－［2－［［2－（2－ethoxyphenoxy）ethyl］amino］propyl］－2－methoxybenzene sulfonamide hydrochloride，中文名為（－）－（R）－5－［2－［［2－（2－乙氧基苯氧基）乙基］氨基］丙基］－2－甲氧基苯磺酰胺鹽酸鹽，臨床用于治療良性前列腺增生所致的異常排尿癥狀，是一種強(qiáng)效和高選擇性的α1受體阻滯劑［1］。目前上市的鹽酸坦洛新制劑多為緩釋制劑，如緩釋膠囊、緩釋片等，可提供持續(xù)平穩(wěn)的血藥濃度，降低副作用［2］。我們擬制備鹽酸坦洛新親水凝膠骨架緩釋片，并考察工藝因素和處方因素對(duì)釋放度的影響。

1 儀器與試藥

1.1 儀器

DP30A單沖壓片機(jī)（北京國(guó)藥龍立科技有限公司）；高效液相色譜儀（HITACHIL－7420檢測(cè)器，HITACHIL－7110泵，日本日立公司）；T2000P色譜工作站（上海天美科學(xué)儀器有限公司）；BS110S型分析天平（北京賽多利斯儀器系統(tǒng)有限公司）；JP－500架盤(pán)藥物天平（常熟市雙杰測(cè)試儀器廠）；KQ－50B型超聲波清洗器（昆山市超聲儀器有限公司）；pHS－3C型酸度計(jì)（上海偉業(yè)儀器廠）；SHZ－Ⅲ 循環(huán)水真空泵（上海亞榮生化儀器廠）；ZRD6－B型藥物溶出儀（上海黃海藥檢儀器廠）；WG－71型電熱鼓風(fēng)干燥箱、DK－98－1型電熱恒溫水浴鍋（天津市泰斯特儀器有限公司）。

1.2 試藥

鹽酸坦洛新原料藥（TH）（自制）；羥丙基甲基纖維素（HPMC）K4M、K15M、K100M（上海 Colorcon公司）；微晶纖維素、可壓性淀粉、乳糖（湖州展望藥業(yè)有限公司）；硬脂酸鎂（天津市博迪化工有限公司）；體積分?jǐn)?shù)為95%乙醇（沈陽(yáng)市富康消毒藥劑廠）；硬脂酸、富馬酸（國(guó)藥集團(tuán)化學(xué)試劑有限公司）；L100－55（德國(guó)德固薩公司）；HP55（日本信越化學(xué)工業(yè)株式會(huì)社）；海藻酸鈉Profanal LF120M、200M（美國(guó)FMC BioPolymer）；乙腈（色譜純，禹王集團(tuán)）；甲醇（色譜純，江蘇漢邦科技有限公司）；鹽酸（分析純，沈陽(yáng)經(jīng)濟(jì)技術(shù)開(kāi)發(fā)區(qū)試劑廠）；高氯酸（分析純，天津市博迪化工有限公司）；氯化鈉、氫氧化鈉（分析純，天津市大茂化學(xué)試劑廠）；磷酸二氫鉀（分析純，汕頭市西隴化工廠有限公司）；吐溫80（分析純，天津市科密歐化學(xué)試劑開(kāi)發(fā)中心）。

2 方法與結(jié)果

2.1 鹽酸坦洛新親水凝膠骨架緩釋片的制備

稱(chēng)取處方量TH，用適當(dāng)濃度的乙醇制備成TH溶液。稱(chēng)取處方量的輔料（硬脂酸鎂除外），混合均勻，加入處方量TH溶液，與輔料充分混合，制軟材，過(guò)24目篩制粒，于50℃鼓風(fēng)干燥2h，過(guò)24目篩整粒，加入TH顆粒重量1%的硬脂酸鎂，混勻，壓片。

2.2 釋放度測(cè)定方法［3］

取TH適量，按照釋放度測(cè)定法（中國(guó)藥典2005年版二部附錄XD第一法），采用溶出度測(cè)定法第二法的裝置，以鹽酸溶液（取氯化鈉2.0g，鹽酸7mL，加水至1000mL，調(diào)節(jié)pH 值為1.2）500mL加0.038mol／L聚山梨醇酯80溶液1mL為溶劑，100r／min，依法操作，于2h取溶液10mL，濾過(guò)，取續(xù)濾液作為供試品溶液A。迅速將杯中溶液換成37℃的磷酸鹽緩沖液（pH 7.2）500mL，繼續(xù)溶出操作，并于此后1h與3h分別取溶液適量，即時(shí)在操作容器中補(bǔ)充等量的37℃的磷酸鹽緩沖液（pH 7.2），分別精密量取10mL，加入0.5mol／L鹽酸溶液1mL，搖勻，濾過(guò)，作為供試品溶液B與C。分別精密量取供試品溶液A、B和C各100μL，采用HPLC法測(cè)定釋放度。另取經(jīng)105℃干燥2h的鹽酸坦洛新對(duì)照品適量，加水－乙腈（7∶3）溶液溶解并稀釋成0.5g／L的溶液，搖勻，量取適量，加鹽酸溶液稀釋成0.4mg／L的溶液，作為對(duì)照品溶液，依法操作，計(jì)算累積釋放量。

2.3 相似因子法［4］

在緩控釋制劑的開(kāi)發(fā)研究中，通過(guò)不同處方釋放曲線的比較可以較準(zhǔn)確地反映該制劑處方、工藝、釋放條件等因素對(duì)其體外釋藥行為的影響，也可以反映不同制劑間（如參比制劑和受試制劑）釋藥行為的差異。我們采用美國(guó)FDA推薦使用的相似因子（f2）法，計(jì)算公式為：f2＝50×lg｛［1＋（1／n）∑（Rt－Tt）2］－0.5×100｝，式中，Rt和Tt分別代表了參比制劑與受試制劑在同一釋放條件下或同一處方制劑在不同釋放條件下于t時(shí)間點(diǎn)的平均累積釋放度；n是取樣點(diǎn)的總數(shù)。

相似因子法計(jì)算的基本假設(shè)是參比制劑與受試制劑累積釋放度差的平方和最小，當(dāng)2條釋藥曲線完全吻合時(shí)，f2為100；當(dāng)2條曲線差異增大時(shí)，f2值減少。美國(guó)FDA規(guī)定f2值在50～100之間可以認(rèn)為2種處方制劑在同一釋藥條件中或同一處方制劑在不同釋藥條件中釋放行為相似。

2.4 影響藥物釋放的工藝因素考察

2.4.1 不同片重對(duì)藥物釋放的影響［5］固定每片TH的含量及緩釋材料的比例，改變填充劑的用量。制備規(guī)格為0.075、0.100、0.150、0.200g的緩釋片，按照“2.2”項(xiàng)下方法測(cè)定各時(shí)間點(diǎn)釋放度，釋放度曲線見(jiàn)圖1。以片重為0.075g的釋放度為參比，采用f2法比較，相應(yīng)的f2計(jì)算結(jié)果分別為100.0、51.4、47.8、24.0。

由實(shí)驗(yàn)結(jié)果可知，隨著片重的增加，藥物釋放顯著降低，這可能是因?yàn)槠氐脑龃髮?dǎo)致藥物釋放路徑長(zhǎng)度增加，從而減緩釋藥。片重為0.075g時(shí)釋放過(guò)快，片重為0.200g時(shí)釋放不完全且過(guò)慢，片重為0.150g時(shí)后期釋放不完全。因此選用片重為0.100g較好。

2.4.2 壓力對(duì)藥物釋放的影響 固定每片TH含量、輔料用量及片重，分別用5個(gè)不同壓力壓片，使片劑硬度分別控制在4、6、8、10、12kg，按照“2.2”項(xiàng)下方法測(cè)定各時(shí)間點(diǎn)釋放度，釋放度曲線見(jiàn)圖2。以硬度為8kg的片劑釋放度為參比，采用f2法比較，相應(yīng)的f2計(jì)算結(jié)果分別為56.0、69.8、100.0、67.9、52.4。

實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，隨著壓力的增大，藥物的釋放曲線整體呈下降的趨勢(shì)，而這種影響在壓力過(guò)高和過(guò)低時(shí)尤為突出，片劑硬度在6～10kg范圍內(nèi)，壓片壓力對(duì)緩釋片的釋藥情況幾乎無(wú)影響，這可能是由于在此范圍內(nèi)骨架片的釋藥速率主要取決于骨架材料的水化和溶蝕速度，而受片劑內(nèi)部孔隙率影響相對(duì)較小。因此將壓力范圍定在6～10kg比較合適。

圖1 片重對(duì)釋放度的影響

圖2 壓力對(duì)釋放度的影響

2.5 影響藥物釋放的處方因素考察

2.5.1 不同種類(lèi)的緩釋材料對(duì)藥物釋放的影響

2.5.1.1 海藻酸鈉種類(lèi)對(duì)藥物釋放的影響［6］分別用Profanal LF120M、200M為基本骨架材料，用量均為片重的40%，制備緩釋片，按照“2.2”項(xiàng)下方法測(cè)定各時(shí)間點(diǎn)釋放度，釋放度曲線見(jiàn)圖3。采用f2法比較2種型號(hào)骨架材料對(duì)釋放速率的影響，相應(yīng)的f2計(jì)算結(jié)果為100.0、30.3。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，不同型號(hào)海藻酸鈉的黏度對(duì)藥物釋放有顯著影響，黏度越大，釋藥速率越小。120M黏度低，釋放較快；200M黏度高，緩釋片的釋放速率降低。

2.5.1.2 海藻酸鈉用量對(duì)藥物釋放的影響［7］以Profanal LF200M為骨架材料，用量分別占片重的40%、50%、60%、70%，按照“2.2”項(xiàng)下方法測(cè)定各時(shí)間點(diǎn)釋放度，釋放度曲線見(jiàn)圖4。以用量為片重40%的200M為參比，采用f2法比較，相應(yīng)的f2計(jì)算結(jié)果為100.0、51.6、56.9、42.1。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，海藻酸鈉用量對(duì)釋藥速率有一定影響，且隨著海藻酸鈉用量的增加釋藥有所減慢。提示海藻酸鈉用量增加，形成較厚凝膠層，且更致密，溶蝕也減慢，從而使釋藥減慢。以海藻酸鈉為緩釋材料，TH的緩釋效果也并不理想。

圖3 海藻酸鈉種類(lèi)對(duì)釋放度的影響

圖4 海藻酸鈉用量對(duì)釋放度的影響

2.5.1.3 HPMC黏度對(duì)藥物釋放的影響 分別用不同型號(hào)的HPMC，即K4M、K15M、K100M為基本骨架材料［8］，用量均為片重的40%，制備緩釋片，按照“2.2”項(xiàng)下方法測(cè)定各時(shí)間點(diǎn)釋放度，釋放度曲線見(jiàn)圖5。以K4M為參比，采用f2法比較3種型號(hào)骨架材料對(duì)釋放速率的影響，相應(yīng)的f2計(jì)算結(jié)果為100.0、49.6、38.2。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，HPMC黏度對(duì)藥物釋放有顯著性影響，黏度越大，釋藥速率越小。隨著K4M到K100M黏度的增大，TH緩釋片的釋放速率依次降低，黏度小的K4M前期釋放較快，黏度最大的K100M后期釋放不完全。高黏度HPMC與低黏度的相比，其吸水力強(qiáng)，形成的凝膠層黏度較大，藥物通過(guò)凝膠層慢，凝膠層溶蝕也慢，從而延緩藥物釋放。

2.5.1.4 HPMC用量對(duì)藥物釋放的影響 固定TH含量，每片中K15M分別占片重的40%、50%、60%、70%，分別壓片，按照“2.2”項(xiàng)下方法測(cè)定各時(shí)間點(diǎn)釋放度，釋放度曲線見(jiàn)圖6。以40%K15M為參比，采用f2法比較，相應(yīng)的f2計(jì)算結(jié)果為100.0、51.6、36.8、37.2。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，HPMC用量對(duì)釋藥速率有顯著影響，且隨著HPMC用量的增加釋藥減慢。提示HPMC用量增加，形成較厚凝膠層，且更致密，溶蝕也減慢，從而減慢了釋藥速率。當(dāng)HPMC K15M用量為60%和70%時(shí)，f2因子分別為36.8和37.2，即2條釋放曲線幾乎完全吻合，提示HPMC K15M在用量達(dá)到60%以上時(shí)，用量再增加對(duì)TH釋放速度影響不大。

圖5 HPMC黏度對(duì)釋放度的影響

圖6 HPMC K15M用量對(duì)釋放度的影響

2.5.2 阻釋劑對(duì)釋放的影響

2.5.2.1 有機(jī)酸對(duì)釋放的影響［9］①加入硬脂酸對(duì)釋放的影響：固定K15M的用量為40%，分別加入硬脂酸的量為2%、4%、6%，按照“2.2”項(xiàng)下方法測(cè)定各時(shí)間點(diǎn)釋放度，釋放度曲線見(jiàn)圖7。以2%硬脂酸為參比，采用f2法比較，相應(yīng)的f2計(jì)算結(jié)果為100.0、58.2、40.9。由結(jié)果可知，硬脂酸的用量對(duì)釋放度有顯著影響，隨著硬脂酸用量的增加，TH釋放量降低，前期的釋放量降低尤為明顯，但后期釋放并不完全，且壓片時(shí)有黏沖現(xiàn)象。②加入富馬酸對(duì)釋放的影響：固定K15M的用量為40%，填充劑為乳糖，分別加入富馬酸的量為2%、4%、6%，按照“2.2”項(xiàng)下方法測(cè)定各時(shí)間點(diǎn)釋放度，釋放度曲線見(jiàn)圖8。以2%的富馬酸為參比，采用f2法比較，相應(yīng)的f2計(jì)算結(jié)果為100.0、72.6、55.8。相似因子表明，富馬酸的用量對(duì)藥物釋放影響不大，隨著富馬酸用量的增加，TH釋放量有所降低，但對(duì)前期釋放產(chǎn)生的阻滯效果并不明顯，且富馬酸用量達(dá)到6%，后期釋放不完全。

圖7 硬脂酸對(duì)釋放度的影響

圖8 富馬酸對(duì)釋放度的影響

2.5.2.2 加入腸溶材料對(duì)釋放的影響 ①加入L100－55對(duì)釋放的影響［10］：固定 K15M 的用量為40%，加入 L100－55的量為0.5%、1%、2%，用乳糖將片重調(diào)至100mg，制備緩釋片，按照“2.2”項(xiàng)下方法測(cè)定各時(shí)間點(diǎn)釋放度，釋放度曲線見(jiàn)圖9。以加入量為0.5%的L100－55為參比，采用f2法比較，相應(yīng)的f2計(jì)算結(jié)果為100.0、37.0、40.0。由實(shí)驗(yàn)結(jié)果可知，L100－55的用量對(duì)藥物釋放有顯著影響。L100－55的加入量在0.5%時(shí)，TH的釋放速率顯著下降，后期釋放不完全，隨著L100－55用量的增加，TH的釋放反而增加，并未起到阻滯藥物在酸中釋放的作用?？赡苁荓100－55在酸中不溶，較高濃度時(shí)產(chǎn)生的不溶性物質(zhì)太多且分散在凝膠層中，影響了凝膠層的致密及連續(xù)性，造成前期TH釋放速率加快。②加入HP55對(duì)釋放的影響［11］：固定K15M 的用量為40%，加入 HP55的量為0%、5%、10%、20%、30%，用乳糖將片重調(diào)至100mg，制備緩釋片，按照“2.2”項(xiàng)下方法測(cè)定各時(shí)間點(diǎn)釋放度，釋放度曲線見(jiàn)圖10。以不加HP55的緩釋片為參比，采用f2法比較，相應(yīng)的f2計(jì)算結(jié)果為100.0、31.9、17.9、20.1、14.6。由實(shí)驗(yàn)結(jié)果可知，加入HP55后，TH的釋放速率明顯下降，HP55用量越大，TH的釋放速率下降得越多。當(dāng)HP55的用量達(dá)到5%以上時(shí)，雖有效阻滯了TH前期釋放，但其后期釋放亦不完全。

圖9 L100－55對(duì)釋放度的影響

圖10 HP55對(duì)釋放度的影響

3 討論

HPMC的黏度及用量均對(duì)藥物釋放速率有顯著影響［12－13］。通常情況下，HPMC的黏度越大，則在溶出介質(zhì)中形成凝膠層的分子鏈越長(zhǎng)，骨架越難以溶蝕，釋藥速率越慢；骨架片中HPMC的用量會(huì)影響凝膠層的厚度及強(qiáng)度，用量越大，凝膠層越厚，強(qiáng)度越大，使釋藥速率減慢。

水溶性藥物制備成口服緩控釋制劑在釋放前期有“劑量突釋”的傾向，為避免開(kāi)始的快速釋放產(chǎn)生劑量突釋?zhuān)覀冊(cè)谘芯恐袊L試加入有機(jī)酸和腸溶材料作為阻滯劑以降低TH前期的釋放速率。硬脂酸和HP55的加入可顯著降低TH的前期釋放速率，但造成了后期釋放不完全；富馬酸的加入對(duì)TH釋放速率影響不大；而L100－55加入量在0.5%時(shí)，TH的釋放速率顯著下降，后期釋放不完全，隨著L100－55用量的增加，TH的釋放反而增加，當(dāng)用量達(dá)到5%時(shí)，所制得的片劑放入溶出杯中很快就崩解。此種現(xiàn)象產(chǎn)生的原因可能是L100－55在酸中不溶，較高濃度時(shí)產(chǎn)生的不溶性團(tuán)塊過(guò)多且分散在凝膠層中，破壞了凝膠層的連續(xù)性，造成前期TH釋放速率加快［14］。

4 結(jié)論

市售的鹽酸坦洛新緩釋膠囊制備工藝相對(duì)較為復(fù)雜，而親水凝膠骨架片的制備工藝相對(duì)簡(jiǎn)單，生產(chǎn)條件容易控制，成本低廉，利于工業(yè)化生產(chǎn)。本文證實(shí)了片重、壓力壓片等工藝因素、HPMC的黏度及用量等處方因素對(duì)藥物釋放度的影響具有可調(diào)性，為進(jìn)一步的處方研究提供了理論依據(jù)。

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［責(zé)任編輯 姬 荷］

Study on the new formulation and preparation of tamsulosin hydrochlorid

LI Yi－qun1，GAO Qi－zhen2，REN Li 3，MA Lian1，DING Ping－tian1＊（1.School of Pharmacy，Shenyang Pharmaceutical University，Shenyang ，Liaoning 110016，China；2.Department of Pharmacy，No.1 Affiliated Hospital of China Medical University，Shenyang，Liaoning110001，China；3.Liaoning Zhonghaikang Biotechnology Pharmaceutical Co.，Ltd，Shenyang，Liaoning110003，China）

Objective：To prepare tamsulosin hydrochloride hydrophilic gel matrix sustained－release tablets with different matrix materials such as HPMC and sodium alginate.Methods：Similarity factor method was used to evaluate drug release in vitro，the technological factors of including the weight of tablets and the selection of the tablet pressure，the formulation factors including matrix materials，the selection and amount of the blockers.Results：The viscosity and amount of HPMC influenced the release properties significantly.Other factors，such as the tablet weight and tablet pressure as well as sorts of blockers also had some effects on drug release.The tablet weight was selected as 0.1g，and the tablet pressure as 6～10kg.The different blockers produced the different effects on drug release，which can inhibit the drug release to some degree.Conclusion：The drug release activity of tamsulosin hydrochloride hydrophilic gel matrix sustained release tablets can be improved by regulating the tablet weight，the tablet pressure，the suitable application of blockers，and improving the viscosity and amount of HPMC.

Tamsulosin；Release tablets；Drug release in vitro；Similarity factor

TQ460.6

A

1672－7606（2011）04－0250－05

2011－10－10

李軼群（1981－），女，吉林長(zhǎng)春人，碩士生，從事藥物新劑型的研究工作。

＊通訊作者：丁平田（1969－），男，山東臨朐人，副教授，碩士生導(dǎo)師，從事藥物新劑型的教學(xué)和科研工作。