幾種難愈創(chuàng)面的發(fā)生原因與發(fā)病機(jī)制

程紅纓，郝 娜

難愈創(chuàng)面常表現(xiàn)為經(jīng)久不愈的慢性潰瘍，如靜脈性潰瘍、壓迫性潰瘍、失神經(jīng)性潰瘍、糖尿病足潰瘍、放射性潰瘍等等，易導(dǎo)致嚴(yán)重后果。創(chuàng)面愈合是一復(fù)雜的病理生理過(guò)程，涉及炎細(xì)胞、修復(fù)細(xì)胞、細(xì)胞外基質(zhì)和細(xì)胞因子等諸多環(huán)節(jié)的相互作用，任一環(huán)節(jié)受抑，都會(huì)影響愈合的速度和質(zhì)量。對(duì)創(chuàng)面難愈已有不少文獻(xiàn)報(bào)道［1］，本文著重綜述近年來(lái)的研究進(jìn)展。

1 靜脈性潰瘍

下肢特別是小腿部是慢性潰瘍的多發(fā)部位，據(jù)統(tǒng)計(jì)有65．6%各類(lèi)慢性潰瘍發(fā)生于下肢。在下肢靜脈系統(tǒng)解剖學(xué)中，由于穿支靜脈瓣膜是由表淺靜脈向深部靜脈開(kāi)放，一旦靜脈瓣受損或發(fā)生病變，并發(fā)靜脈曲張、靜脈炎或栓塞等，致靜脈回流障礙，發(fā)生創(chuàng)傷而形成潰瘍，其創(chuàng)面常難以愈合。

靜脈功能不全患者的真皮成纖維細(xì)胞功能減弱，呈現(xiàn)衰老現(xiàn)象，對(duì)生長(zhǎng)因子的反應(yīng)性減弱。由于潰瘍部位的成纖維細(xì)胞轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β(TGF-β)Ⅱ型受體表達(dá)降低，同時(shí)下游信號(hào)通道的 Smad2、Smad3及P42/44絲裂原活化蛋白激酶(MAPK)不能磷酸化，致 TGF-β1促使細(xì)胞增殖的速度減慢［2］。

如創(chuàng)面并發(fā)感染，細(xì)菌構(gòu)成的生物膜(bacterial biofilms)會(huì)明顯地抑制創(chuàng)面上皮再生［3］，從而延緩創(chuàng)面的愈合。老年人創(chuàng)面愈合較年輕人慢，Wicke等［4］分析了1 158例慢性創(chuàng)傷的閉合頻率，結(jié)果年齡＞70歲者，其閉合頻率較年輕者低25%。由于老年人性激素(雌激素、黃體酮)隨年齡增長(zhǎng)而減退，因而影響到巨噬細(xì)胞的活性［5］;成纖維細(xì)胞移行能力和增殖能力降低;角質(zhì)形成細(xì)胞功能下降;能量代謝紊亂等均影響創(chuàng)面的修復(fù)愈合。焦慮、抑郁患者創(chuàng)面愈合的時(shí)間可4倍于對(duì)照人群。由于心理應(yīng)激，通過(guò)下丘腦-垂體-腎上腺(HPA)和交感-腎上腺髓質(zhì)(SAM)軸使免疫系統(tǒng)發(fā)生調(diào)節(jié)異常，細(xì)胞免疫反應(yīng)下降，傷部白細(xì)胞介素水平下降，免疫炎癥反應(yīng)降低，影響清除傷口病菌的能力，導(dǎo)致感染發(fā)生率增高。應(yīng)激可升高腎上腺素的水平，終致角質(zhì)形成細(xì)胞β2受體活化，信號(hào)導(dǎo)致下調(diào)蛋白激酶B(AKT)通道的功能，同時(shí)還穩(wěn)定細(xì)胞支架肌動(dòng)蛋白，增加在病灶的黏附，結(jié)果細(xì)胞處在不移動(dòng)狀態(tài)，因而傷口上皮再生受抑［6］。

2 壓迫性潰瘍

壓迫性潰瘍常見(jiàn)于手術(shù)時(shí)間過(guò)長(zhǎng)，靜止臥床過(guò)久，或并發(fā)脊髓損傷等情況。據(jù)統(tǒng)計(jì)，外科手術(shù)患者術(shù)中時(shí)間＞4小時(shí)，約20%發(fā)生壓迫性潰瘍，以跟部和骶部發(fā)生較多。從組織學(xué)觀察，骶部皮膚組織和肌肉稀少，表皮有指狀乳突，其下有許多微血管攀，彈性纖維含量較少，故易發(fā)生壓迫性潰瘍。Mimura等［7］研究了患者仰臥手術(shù)時(shí)身體各部的切應(yīng)力和壓力，結(jié)果瘦長(zhǎng)體型患者尾骨的切應(yīng)力最高。表面壓力在尾骨部位及外側(cè)骶骨部位均較肥胖者為高，提高膝關(guān)節(jié)可減輕骶骨部及尾骨部的切應(yīng)力，故手術(shù)時(shí)將床墊彎曲度適合患者肢體的彎曲點(diǎn)，可預(yù)防壓迫性潰瘍的發(fā)生。有脊髓損傷者，創(chuàng)傷部位的細(xì)胞與細(xì)胞間相互作用和細(xì)胞外基質(zhì)反應(yīng)減弱，使?jié)冇涎泳彙?/p>

3 失神經(jīng)性潰瘍

臨床常見(jiàn)神經(jīng)外傷或麻風(fēng)病引起神經(jīng)病變后，局部感覺(jué)減退或消失，易受外傷，發(fā)生潰瘍，且經(jīng)久不愈。去神經(jīng)后，原受支配的組織失去神經(jīng)末梢分泌的神經(jīng)肽，傷口收縮受抑，愈合早期巨噬細(xì)胞和T淋巴細(xì)胞明顯減少，上皮再生延緩等均使創(chuàng)傷愈合延緩。

4 糖尿病足潰瘍

糖尿病患者由于易發(fā)神經(jīng)、血管病變，如足部受創(chuàng)、并發(fā)感染，會(huì)導(dǎo)致難愈潰瘍，甚至需要截肢。糖尿病足潰瘍的發(fā)病機(jī)制比較復(fù)雜，近年有較多的文獻(xiàn)報(bào)道。

Dinh和Veves［8］綜述了糖尿病足潰瘍的微血管改變。由于糖代謝紊亂導(dǎo)致小動(dòng)脈和毛細(xì)血管的結(jié)構(gòu)與功能不良，表現(xiàn)為:(1)血管基底膜增厚，影響血管的通透性以及細(xì)胞的黏附、增殖、分化和基因的表達(dá);削弱了毛細(xì)血管與間質(zhì)組織間的正常營(yíng)養(yǎng)物的交換和白細(xì)胞的移行;毛細(xì)血管壁的彈性減弱，限制了血管擴(kuò)張能力，當(dāng)受傷時(shí)，減弱了代償性小血管的擴(kuò)張功能。(2)糖尿病患者血管內(nèi)皮功能不正常，主要是內(nèi)皮源性NO(EDNO)的功能異常。正常情況下，血管內(nèi)皮細(xì)胞合成、釋放前列環(huán)素、內(nèi)皮素、前列腺素和NO，這些物質(zhì)控制微血管的張力和防止血栓形成。NO釋放后可擴(kuò)散到鄰近平滑肌細(xì)胞，刺激鳥(niǎo)苷酸環(huán)化酶，導(dǎo)致平滑肌松弛，血管擴(kuò)張。當(dāng)血管內(nèi)皮功能異常時(shí)，蛋白激酶C(PKC)激活;血管收縮的前列腺素物質(zhì)(血栓素和前列腺素H2)增加;Na+-K+-ATPase活性降低導(dǎo)致血管功能失常;多聚腺苷二磷酸核糖聚合酶［poly(adenosine diphosphate［ADP］ribose)polymerase，PARP］激活改變微血管的反應(yīng)性;氧化應(yīng)激增加氧源性自由基的產(chǎn)生，降低EDNO的生物利用;糖基化終末產(chǎn)物(AGEs)增多可增加血管通透性。這些改變都影響創(chuàng)面的愈合。神經(jīng)纖維功能不全和降低微血管對(duì)這些神經(jīng)纖維釋放的血管調(diào)節(jié)物質(zhì)的反應(yīng)性，會(huì)減弱與神經(jīng)－軸索反射有關(guān)的血管擴(kuò)張，并失去保護(hù)性感覺(jué)。

近年研究還發(fā)現(xiàn)許多細(xì)胞因子變化與糖尿病足潰瘍難愈有關(guān)。糖尿病足潰瘍的皮膚血小板源性生長(zhǎng)因子(PDGF)的2個(gè)亞基受體α和β的基因表達(dá)水平較正常皮膚組織低，蛋白含量亦明顯減少，但PDGF 2個(gè)亞基(A、B)基因表達(dá)水平與蛋白含量與正常皮膚差異不顯著，提示糖尿病足潰瘍難愈與配基和受體結(jié)合發(fā)生障礙有關(guān)［9］。轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子(TGF)β1和β3表達(dá)水平較正常組織低［10］，糖尿病創(chuàng)傷修復(fù)過(guò)程中增殖細(xì)胞核抗原P53蛋白的表達(dá)亦明顯少于非糖尿病創(chuàng)傷［11］。Siqueira等［12］發(fā)現(xiàn)糖尿病潰瘍腫瘤壞死因子-α(TNF-α)和成纖維細(xì)胞凋亡增加，半胱天冬酶-3(Caspas-3)、Caspas-7活性增加，前凋亡叉頭轉(zhuǎn)錄因子(FOX 01)活化。由于TNF-α調(diào)節(jié)失衡致使成纖維細(xì)胞凋亡加速，分化受抑，傷口愈合不良(TNFα誘導(dǎo)基因組通過(guò)FOX 01調(diào)節(jié)一些影響炎癥和凋亡的通道)［13］。以上說(shuō)明糖尿病皮膚組織可能在發(fā)生創(chuàng)傷前就存在一系列分子生物學(xué)的異常，從而導(dǎo)致一旦發(fā)生外傷以后就難以愈合。

5 大面積深度燒傷、電擊傷創(chuàng)面

皮膚全層(包括附件)受損，局部失去上皮再生的基礎(chǔ);深Ⅱ度燒傷如并發(fā)感染而組織壞死加深，亦如同Ⅲ度燒傷;燒傷面積過(guò)大，再生過(guò)程不可能覆蓋整個(gè)創(chuàng)面。加以嚴(yán)重?zé)齻娜矸磻?yīng)和并發(fā)癥，使創(chuàng)面難以愈合。

電擊傷是由電能急驟轉(zhuǎn)變?yōu)闊崮芏鹁植拷M織以至全身性損傷，電流經(jīng)過(guò)處組織發(fā)生凝固性壞死，另局部形成電場(chǎng)作用，使細(xì)胞的脂質(zhì)雙層結(jié)構(gòu)發(fā)生損傷，導(dǎo)致細(xì)胞膜破裂，以至細(xì)胞溶解。電流易沿血管傳導(dǎo)，導(dǎo)致血管發(fā)生麻痹，遠(yuǎn)處血管、特別是動(dòng)脈發(fā)生痙攣，導(dǎo)致血栓形成，血管壞死。神經(jīng)變性致功能障礙，進(jìn)而引起繼發(fā)缺血和組織壞死，甚至壞疽，使病變呈進(jìn)行性加重而難以愈合［14］。

6 大劑量放射線局部照射損傷和合并全身放射損傷的創(chuàng)面

大劑量放射線局部照射可導(dǎo)致皮膚潰瘍(放射性潰瘍)，這些潰瘍難以愈合，其機(jī)制為照射部位組織修復(fù)細(xì)胞(成纖維細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞和表皮細(xì)胞)的增殖直接受抑，有關(guān)的生長(zhǎng)因子的表達(dá)減少，以及血管病變(常發(fā)生增生性動(dòng)脈內(nèi)膜炎等病變)的間接影響。傷部成纖維細(xì)胞源性轉(zhuǎn)化因子β1(TGFβ1)及 TGFβR1表達(dá)受抑，表明成纖維細(xì)胞分泌TGFβ1功能減弱，對(duì)外源性TGFβ1的反應(yīng)性減弱。創(chuàng)傷合并局部放射損傷后，肉芽組織中基質(zhì)金屬蛋白酶(MMPs)表達(dá)明顯下降，影響細(xì)胞的遷移、血管形成和基質(zhì)的改建［1］。

合并全身放射損傷的創(chuàng)面，其難愈機(jī)制十分復(fù)雜。放射損傷抑制了造血功能，中性粒細(xì)胞與巨噬細(xì)胞數(shù)量減少和功能受抑。中性粒細(xì)胞可分泌IL-1、TNF-α、堿性成纖維生長(zhǎng)因子(bFGF)、TGFβ1等因子，參與修復(fù)啟動(dòng)過(guò)程，且有一定程度的促進(jìn)成纖維細(xì)胞(Fb)和血管內(nèi)皮細(xì)胞(VEC)的增值、遷移，還能誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞的遷移，誘發(fā)后續(xù)修復(fù)過(guò)程。一旦中性粒細(xì)胞數(shù)量減少，功能受抑，修復(fù)啟動(dòng)過(guò)程減弱。巨噬細(xì)胞繼中性粒細(xì)胞進(jìn)入傷部，巨噬細(xì)胞數(shù)量減少后，吞噬功能和分泌 IL-1、TNF-α 等功能削弱，TGFβ1、PDGF 與 bFGFm-RNA表達(dá)減少;膜表面的C3b受體減少，陰離子通道的激活受抑，通道活動(dòng)減弱。成纖維細(xì)胞增殖受抑，凋亡增加，致數(shù)量明顯減少，功能也受抑，所分泌的bFGF、TGFβ1減少，成纖維細(xì)胞表達(dá)細(xì)胞外基質(zhì)纖維連接蛋白(Fn)的功能也受到削弱。血管內(nèi)皮細(xì)胞，表皮細(xì)胞的數(shù)量和功能經(jīng)照射后亦受到抑制。細(xì)胞外基質(zhì)(ECM)對(duì)細(xì)胞起連接、支持作用，還可控制細(xì)胞的生長(zhǎng)、分化，調(diào)節(jié)細(xì)胞受體和基因的表達(dá)，調(diào)控細(xì)胞的代謝和運(yùn)動(dòng)。照射后細(xì)胞外基質(zhì)受抑主要是與成纖維細(xì)胞數(shù)量減少和功能受抑有關(guān)。創(chuàng)面愈合是炎細(xì)胞、組織修復(fù)細(xì)胞、細(xì)胞外基質(zhì)和細(xì)胞因子之間網(wǎng)絡(luò)調(diào)控的結(jié)果。由于放射損傷抑制造血功能而削弱炎細(xì)胞反應(yīng)，并抑制組織修復(fù)細(xì)胞，這些細(xì)胞合成、表達(dá)、分泌生長(zhǎng)因子和細(xì)胞外基質(zhì)的功能受抑。以炎細(xì)胞和修復(fù)細(xì)胞損害為關(guān)鍵環(huán)節(jié)的愈合諸因素失調(diào)遂成為此類(lèi)創(chuàng)傷難愈的主要原因［15］。

7 高原、海域環(huán)境發(fā)生的創(chuàng)面

在高原(海拔3000m以上)低氧的情況下，成纖維細(xì)胞的膠原合成和分泌受抑，因膠原蛋白合成過(guò)程中脯氨酸羥化作用需要氧的參與，低氧使脯氨酸不能羥化，三股螺旋肽鍵構(gòu)型不能形成，前膠原蛋白分子不能形成。高原低氧還致紅細(xì)胞增多、血液濃縮、血液黏滯度增高，血小板易于黏集，發(fā)生血栓，創(chuàng)傷組織血液灌流量不足。此外，在高原高寒地區(qū)發(fā)生凍傷更加重創(chuàng)面難愈。

海戰(zhàn)或海難中受傷后又落水，創(chuàng)傷經(jīng)海水浸泡，全身反應(yīng)和局部創(chuàng)傷傷情加重，創(chuàng)傷愈合延緩。海水成分是高鹽、高滲、高堿，經(jīng)海水浸泡后全身代謝嚴(yán)重紊亂，加重創(chuàng)傷過(guò)度炎癥反應(yīng)，傷部組織壞死水腫加重，血液循環(huán)進(jìn)行性障礙，使創(chuàng)面愈合困難。海水中的致病微生物也使傷口創(chuàng)面易發(fā)生感染，且可向深部發(fā)展［16］。

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