FolFox4與Xelox一線治療晚期大腸癌分析

張 軍，周文偉，宋曉文，王獻(xiàn)平，賈國(guó)平，吳紅偉

(大同市第二人民醫(yī)院腫瘤醫(yī)院,山西大同 037000)

晚期大腸癌的化療療效較差，曾有50余種藥物被試用，多數(shù)療效均不理想，公認(rèn)為有效的藥物主要為氟尿嘧啶及其衍生物。從20世紀(jì)90年代后期隨著奧沙利鉑、伊立替康等新藥問(wèn)世，晚期大腸癌的近期有效率及生存期均有了明顯提高[1]。為觀察FolFox4與Xelox方案的優(yōu)劣，于200806-201006月，我們將兩方案進(jìn)行隨機(jī)對(duì)照研究，取得了初步結(jié)果。

1 資料與方法

1.1 一般資料

64例大腸癌中，男性55例，女性9例；年齡26～69歲，平均59歲。入選患者均為首次化療，排除明顯肝、腎、心、肺等重要臟器的功能障礙，生活質(zhì)量評(píng)分（EcoG評(píng)分）均小于3，預(yù)計(jì)生存期大于3月。所有病例均有可測(cè)量的病灶或X線及CT掃描等影像學(xué)測(cè)量依據(jù)，病例均經(jīng)結(jié)腸鏡取活檢，病理學(xué)檢查明確診斷。病理分期：Ⅲ期21例，Ⅳ期43例。病理分型：腺癌41例，低分化腺癌17例，黏液腺癌6例。將病例隨機(jī)分為2組，F(xiàn)olFox4組與XElox組各32例，兩組患者性別、年齡、臨床分期、分6型等基本情況均衡。見(jiàn)表1。

1.2 治療方法

FolFox4 方案：L-OHP 85 mg/m2，靜滴 2 h,d 1;CF 200 mg/m2，靜滴 2 h,d 1，d 2;5-FU 400 mg/m2靜滴d 1，d 2;5-FU 600 mg/m2，持續(xù)靜滴22 h,d 1，d 2;2周重復(fù)一次，28 d為一周期。XElox方案：L-OHP 130 mg/m2,靜滴 2 h,d 1;Xeloda 1 800 mg/(m2·d)，分 2次口服，第1～14 d，21 d為1周期?；熯^(guò)程中酌情給予神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)劑G-CSF等支持治療,并給予預(yù)防性止吐劑、胃黏膜保護(hù)劑。所有患者接受至少2周期化療后進(jìn)行療效評(píng)價(jià)，并隨訪觀察生存期。

表1 兩組患者一般病理特征比較

1.3 療效及毒性評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

依據(jù)WHO1981年制定的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，將療效分為4個(gè)范圍，即完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、穩(wěn)定（NC）和進(jìn)展（PD），以CR+PR作為有效率（RR）。按WHO抗腫瘤藥急性及亞急性、毒性反應(yīng)分度標(biāo)準(zhǔn)，將毒性反應(yīng)分為0～Ⅳ度。

1.4 數(shù)據(jù)處理

采用х2檢驗(yàn)對(duì)有效率進(jìn)行比較，以P=0.05為檢驗(yàn)水準(zhǔn)。

2 結(jié)果

2.1 療效

64例患者共化療164周期。FolFox4組CR 2例（6.3%），PR 16例（50%），CN 6例（18.8%），PD 8例（25.0%），RR 18例（56.3%），中位緩解期7.5月，中位生存期11月（1～30月）；Xelox組CR 1例（3.1%），PR 14例（43.8%），NC 7例（21.9%），PD 10例；RR 15例（46.9%），中位緩解期、中位生存期分別為7.0月、9.5月（1～24月）。兩組在客觀療效及中位緩解期、中位生存期方面均未發(fā)現(xiàn)顯著性差異，即均有P＞0.05。

2.2 毒性反應(yīng)

兩組毒副反應(yīng)均比較輕。其中FolFox4組Ⅲ度以上惡心嘔吐、腹瀉和白細(xì)胞下降分別為6.3%，6.3%，6.3%；XElox4組分別為6.3%，3.1%，3.1%。Xelox4組中有6例出現(xiàn)手足脫皮，肢端或伴口周感覺(jué)遲鈍、感覺(jué)異常，皮膚色素沉著等，為Ⅲ～Ⅳ度手足綜合征癥狀，遇冷刺激后癥狀加重，保暖后緩解。兩組均未發(fā)現(xiàn)肝、腎及心臟功能損害表現(xiàn)，無(wú)因化療之副作用而延遲或停止化療病例。見(jiàn)表2。

表2 FolFox4與XElox方案的毒副反應(yīng)比較

3 討論

大腸癌在臨床上較為常見(jiàn)，其中80%～90%為分化型腺癌，增殖較慢，化療效果不理想，尤其是對(duì)晚期和復(fù)發(fā)性大腸癌的治療效果更差。5-Fu治療晚期大腸癌有效率為20%左右[2]，是目前對(duì)大腸癌最常用、療效相對(duì)較高的藥物。近年隨著新一代細(xì)胞毒性藥物的研發(fā)，使得晚期大腸癌的化療療效和可耐受性取得了明顯成績(jī)?？ㄅ嗨麨I（5-DFCR，希羅達(dá)）是一種氟尿嘧啶前體藥物，在體內(nèi)為三步激活：口服后被腸黏膜吸收，在肝臟內(nèi)的羧酸酶（CE）和胞嘧啶核苷脫氨酶（CyD）的作用下，轉(zhuǎn)變?yōu)?-DFUR；少量直接進(jìn)入腫瘤細(xì)胞的DFCR，在腫瘤細(xì)胞內(nèi)的Cy作用下亦可轉(zhuǎn)變?yōu)?-FDUR；最后，5-FDUR在腫瘤組織內(nèi)被胸苷磷酸化酶（TP）轉(zhuǎn)化為5-Fu而產(chǎn)生抗代謝活性。特別地是，在正常組織中，TP含量極低，所以5-FDUR對(duì)正常組織損害輕微，這使得卡培他濱成為具有靶向作用的藥物而毒副反應(yīng)較弱[3-4]。因此，希羅達(dá)可作為5-Fu靜脈輸液的替代藥物，并在聯(lián)合化療中提供最佳作用[5]。

順鉑（cisplatin，DDP）與5-Fu具有協(xié)同作用。奧沙利鉑(L-OHP)是近年開(kāi)發(fā)的第3代鉑類藥物，與DDP作用位點(diǎn)一致，其鉑原子可與DNA鏈形成交聯(lián)，阻斷DNA的復(fù)制、轉(zhuǎn)錄，其作用較DDP和卡鉑(Carboplatin)更強(qiáng)，具有更強(qiáng)的細(xì)胞毒作用，且與DDP之間無(wú)交叉耐藥性[6-7]。L-OHP的血液毒性和消化道反應(yīng)亦較輕，無(wú)心、腎、耳毒性。最常見(jiàn)的副作用是外周神經(jīng)感覺(jué)異常，但癥狀輕微且多于數(shù)天后消失[8]。研究表明遲發(fā)型感覺(jué)神經(jīng)障礙與累積劑量有關(guān)，當(dāng)總量達(dá)780～850 mg/m2時(shí)，10%～15%的患者出現(xiàn)持續(xù)性癥狀，一般在停藥后13周左右逐漸恢復(fù)。以下措施可以減輕其周圍神經(jīng)毒性：靜滴時(shí)間保持至6 h；在用藥期間要注意保暖，避免冷刺激；加用激素及B族維生素類藥物。

我們應(yīng)用FolFox4方案與XElox方案作為一線治療晚期大腸癌，F(xiàn)olFox4方案32例總有效率56.25%，中位緩解期7.5月，中位生存期11月。XElox方案總有效期率46.9%，中位緩解期7.0月，中位生存期9.5月。兩組客觀療效、中位緩解期及中位生存期比較無(wú)顯著性差異。且兩組毒性反應(yīng)均較輕，因此作為一線治療晚期大腸癌兩方案均可作為首選治療方案。

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