中藥制劑中新技術(shù)的研究與應(yīng)用

吉娜，李麗

（甘肅省中醫(yī)學(xué)校，甘肅蘭州730050）

中藥制劑中新技術(shù)的研究與應(yīng)用

吉娜，李麗

（甘肅省中醫(yī)學(xué)校，甘肅蘭州730050）

中藥制劑；新技術(shù)；研究與應(yīng)用

藥品制劑正向著高效、長(zhǎng)效、速效和劑量小、毒性小、副作用小的方向發(fā)展，理想的中藥制劑應(yīng)具有穩(wěn)定明確的成分指標(biāo)以及可重復(fù)的藥理和臨床效用數(shù)據(jù)。而中藥制劑離這個(gè)目標(biāo)還有一定距離。但是，新技術(shù)已在中藥制劑中有了一定的應(yīng)用，尤其是一些中藥的活性單體成分?，F(xiàn)將固體分散體、包合技術(shù)、脂質(zhì)體、毫微型膠囊、微球與磁性微球、微囊、靶向制劑等新技術(shù)在中藥制劑中的應(yīng)用綜述如下。

1 固體分散體

尹崇道[1]以腸溶材料丙烯酸樹(shù)脂Ⅱ號(hào)為載體制成的蒿甲醚固體分散體緩釋制劑，既可增加溶解度，提高藥物的生物利用度，又達(dá)到了緩釋的目的。郭建平等[2]研制的葛根黃酮E C -P E G4000載藥系統(tǒng)可在1 h內(nèi)突釋?zhuān)?0.51±3.63）%，之后按零級(jí)釋放，在10 h左右釋放完全（95.07±3.13）%，釋藥效果理想。

2 包合技術(shù)

潘琦等[3]用β-環(huán)糊精包結(jié)銀翹解毒顆粒，有效地保存了揮發(fā)油的有效成分，提高其穩(wěn)定性。通宣理肺膠囊用β-環(huán)糊精包合紫蘇油后，再與其它藥制粒填充膠囊，揮發(fā)油固體粉末化，克服了其易散失及氣味不良等缺點(diǎn)[4]。王曉平等[5~6]用蟾酥β-環(huán)糊精包合物代替蟾酥入藥，使藥物對(duì)人體口腔粘膜的刺激性明顯降低。

用β-環(huán)糊精和水溶液法可降低肉桂油[7]的揮發(fā)性，增加溶解度；提高砂仁油[8]的穩(wěn)定性；減少白術(shù)揮發(fā)油在[9]逸散和制劑過(guò)程中的損失；減少干姜揮發(fā)油[10]的損失、提高其穩(wěn)定性、便于服用；減少桂枝揮發(fā)油[11]的逸散、提高穩(wěn)定性；提高丁香油[12]的穩(wěn)定性、可用性；提高石菖蒲揮發(fā)油[13]的穩(wěn)定性；對(duì)莪術(shù)油[14]可矯臭、矯味、防止揮發(fā)、提高其穩(wěn)定性。用β-環(huán)糊精研磨法可降低肉桂油[7]揮發(fā)性，增加溶解度；對(duì)檸檬醛[15]可掩味、降低揮發(fā)性、增強(qiáng)穩(wěn)定性；減少小茴香揮發(fā)油[16]逸散、提高其穩(wěn)定性、減少不良?xì)馕?；提高五味子油[17]穩(wěn)定性、可用性；細(xì)辛辛夷揮發(fā)油[18]用羥丙基-β-環(huán)糊精研磨法可增強(qiáng)藥物的透皮吸收及穩(wěn)定性。用β-環(huán)糊精超聲波法可提高川芎、牡丹皮揮發(fā)油[19]的穩(wěn)定性、減少刺激性；減少羌活揮發(fā)油[20]揮散和氧化變質(zhì)；提高香附揮發(fā)油[21]藥物生物利用度。屠生英[22]等人先將月見(jiàn)草油精制后，再加尿素、甲醇以1∶3.7∶6.4的比例混合，利用尿素分子的包合作用制得高純度的γ-亞麻酸含量達(dá)90.51%，油利用率46.00%。陳路林[23]等人采用攪拌法和超聲波法制備了NL O K變性淀粉和β-環(huán)糊精與連翹、細(xì)辛和砂仁3種揮發(fā)油包合物。結(jié)果表明，NL O K變性淀粉比β-環(huán)糊精包合效率提高2～2.5倍，總收率提高2.00%～3.00%，且NL O K變性淀粉易溶于冷水形成乳狀液，油性藥物加入其中經(jīng)攪拌、勻質(zhì)，迅速被包埋形成微囊，經(jīng)噴霧干燥可直接得到油性藥物的固體粉末。

3 微囊化技術(shù)

張志榮等[24]用吸附-包裹法制備了羥基喜樹(shù)堿聚氰基丙烯酸酯毫微粒，具有明顯的肝靶向和緩釋作用。楊時(shí)成等[25]采用熱融分散技術(shù)制備了喜樹(shù)堿固體脂質(zhì)納米粒，與喜樹(shù)堿溶液比較，靜脈注射后藥物在血液中的滯留時(shí)間顯著延長(zhǎng)，小鼠腦、心、肝、脾、血漿、腎和肺中的分布顯著增加。高鐘鎬等[26]研究制備出三尖杉酯堿毫微囊注射劑，使腫瘤抑制率明顯提高。潘衛(wèi)三等[27]以乙酸乙酯為油相，制備了去甲斑蝥素毫微囊，包封率較高。吳海珊等[28]以交聯(lián)殼聚糖為載體，制備了絞股藍(lán)總皂苷緩釋微球，在人和人工胃液中均具有顯著的緩釋作用。邵禮錚[29]采用療效較好的中藥復(fù)方“散結(jié)化瘀沖劑”浸膏和5-氟嘧啶相結(jié)合組成的復(fù)合抗癌藥，制成M I M-T D S的磁性微球，收率可達(dá)83.00%。

朋鄧嶸[30]等人以莪術(shù)油的明膠初乳為分散相，液體石蠟為連續(xù)相，加入乳化劑，采用單凝聚法制備符合肝動(dòng)脈栓塞要求的莪術(shù)油明膠微球。蘇李[31]等人運(yùn)用此法以明膠為囊材制備了蓖麻油固體粉末蓖麻油微囊。武鳳蘭[32]等人通過(guò)噴霧干燥制得鴉膽子油干燥乳劑，經(jīng)光學(xué)顯微鏡檢查，再生乳劑的粒度分布均勻，約90.00%的粒子粒徑小于2.5μm，類(lèi)似雙油核或多油核粒子。

楊慶隆等[33]采用噴霧干燥法制備了藿香油、荊芥油和薄荷油等揮發(fā)油微囊，其油保留率均在85.00%～90.00%之間，且囊的化學(xué)穩(wěn)定性良好。彭智聰?shù)萚34]制備了黃連素微囊，在0.1m ol/L鹽酸介質(zhì)中具有明顯的緩釋作用，在1 h內(nèi)片劑溶出率為98.20%，而微囊制劑的溶出率為64.01%。譚桂山等[35]以明膠、羧甲基纖維素鈉為囊材，制得漢防己堿微囊，可降低漢防己堿的毒性，提高其抗癌作用。

4 毫微型膠囊

高鐘鎬等[36]采用氰丙烯酸丁酯、右旋糖酐和葡萄糖制備了三尖杉酯堿毫微囊注射劑，三尖杉酯及其毫微囊注射劑的L D50分別為（3.83±0.81）和（4.80±1.10）mg/kg，對(duì)S180腫瘤抑制率分別為54.17%和62.12%。張志榮等[37]用吸附-包裹法制備了聚乙烯吡啶烷酮包被的羥基喜樹(shù)堿聚氰基丙烯酸正丁酯毫微粒，具有明顯的肝靶向和緩釋作用。楊時(shí)成等[25]采用熱融分散技術(shù)制備了喜樹(shù)堿固體脂質(zhì)納米粒，以喜樹(shù)堿溶液為對(duì)照組，P olo x amer188包衣的喜樹(shù)堿固體脂質(zhì)納米粒靜脈注射后藥物在血液中的滯留時(shí)間顯著延長(zhǎng)，小鼠腦、心、肝、脾、血漿、腎和肺中的分布顯著增加。潘衛(wèi)三等[27]以乙酸乙酯為油相，制備了去甲斑蟊素毫微型膠囊，包封率較高（63.00%）。吳海珊等[28]以交聯(lián)殼聚糖為載體，制備了絞股藍(lán)總皂苷緩釋微球，在水和人工胃液中均具有顯著的緩釋作用。曾凡彬等[38]用乳化法制備了鹽酸川芎嗪明膠微球，體外釋藥t0.5比原藥延長(zhǎng)約5倍，小鼠靜脈注射微球后20min，在肺部的相對(duì)分布百分率明顯高于其他組織與血液，與溶液對(duì)照組相比，提高了近6倍。黃園等[39]以常溫乳化-化學(xué)交聯(lián)法制備了草烏肝靶向白蛋白微球，室溫條件下貯存3個(gè)月質(zhì)量穩(wěn)定。邵禮錚[29]采用療效較好的中藥復(fù)方“散結(jié)化瘀沖劑”浸膏和5-氟嘧啶相結(jié)合組成的復(fù)合抗癌藥，制成MM-T D S的磁性微球，收率達(dá)83.00%，粒徑5～20μm。

5 脂質(zhì)體

鄧英杰等[40]使用大豆磷脂制備的黃芪多糖脂質(zhì)體，口服和注射給藥的免疫增強(qiáng)效果均明顯強(qiáng)于普通制劑。方瑾等[41]采用新型偶聯(lián)劑S A T A（琥珀酰亞胺S-乙酰硫代乙酸酯），將抗人體大腸癌細(xì)胞表面相關(guān)抗原LE A的單克隆抗體N D-1經(jīng)純化后按Duncan方法，用S A T A修飾得到活化的A b-T A T，A b-T A T再與載有紫杉醇的脂質(zhì)體偶聯(lián)制成免疫脂質(zhì)體，對(duì)人大腸癌細(xì)胞CC L-187的體外細(xì)胞毒作用優(yōu)于普通脂質(zhì)體和游離藥物。閆家麒等[42]研制了紫杉醇酯質(zhì)體凍干型制劑，與以C rem o ph o r EL為載體的紫杉醇酯質(zhì)體相比，抗腫瘤活性更高且毒性更低。趙建斌[43]等采用逆相蒸發(fā)法制備補(bǔ)骨脂素脂質(zhì)體，在體外對(duì)S180細(xì)胞的殺傷率較補(bǔ)骨脂素提高30倍，而半數(shù)有效劑量?jī)H為補(bǔ)骨脂素的1/45。鹽酸川芎嗪可用于肺動(dòng)脈高壓癥的防治，但應(yīng)用時(shí)易產(chǎn)生療效過(guò)快并伴有心臟毒副作用，制成脂質(zhì)體[44]可提高和延長(zhǎng)川芎嗪的療效，緩和毒性，同時(shí)可以避免產(chǎn)生川芎嗪的耐藥性。小檗堿口服不易吸收，而制成脂質(zhì)體后可增加吸收，并明顯增強(qiáng)降血糖作用。蝎毒的多肽類(lèi)成分[45]具有較強(qiáng)的抗癲癇活性，但口服不易吸收，且易被胃腸酶破壞，實(shí)驗(yàn)表明，將其制成脂質(zhì)體后，其對(duì)氨基脲所致的癲癇有一定療效?？乖缭兴幬锾旎ǚ鄣鞍譡46]采用改良乳化法制成脂質(zhì)體后能減輕天花粉的毒性和過(guò)敏反應(yīng)，有望開(kāi)發(fā)成為抗早孕藥物的新劑型。而小鼠四氯化碳肝損傷保護(hù)實(shí)驗(yàn)表明，蟲(chóng)草多糖脂質(zhì)體能顯著降低A LT，治療慢性乙型肝炎，脂質(zhì)體也較蟲(chóng)草多糖療效顯著。張海帆[47]將斑蝥素采用超微載體技術(shù)制成脂質(zhì)體用于晚期肝癌治療。而茅勤等[48]應(yīng)用正交函數(shù)-分光光度法測(cè)定了蟾酥脂質(zhì)體的含量，方法快速準(zhǔn)確。

吳志榮等[49]采用熔融法制備了雙參脂質(zhì)體口服液，這是國(guó)內(nèi)外首次關(guān)于中藥復(fù)方脂質(zhì)體的報(bào)道。孫月琴等[50]采用乳化法制備了多層的青蒿酯脂質(zhì)體;楊志軍等制備黃芩前體脂質(zhì)體[51]。楊賽麗等[52]研究了用脂質(zhì)體包裹粉防己堿對(duì)大鼠肺泡巨噬細(xì)胞毒性作用的影響，表明脂質(zhì)體包裹可減輕粉防己堿的細(xì)胞毒性。顧學(xué)裘等[53]以人參多糖為原料研制了可供口服的人參多糖多相脂質(zhì)體，并探討其對(duì)機(jī)體免疫功能的影響。

近年來(lái)，關(guān)于固體脂質(zhì)納米粒的研究報(bào)道的數(shù)量顯著增多。陳大賓[54]等人以硬脂酸為載體，采用“乳化蒸發(fā)-低溫固化”法制備了紫杉醇長(zhǎng)循環(huán)固體脂質(zhì)納米粒，并考察了其體內(nèi)外性質(zhì)，取得了良好的效果。將固體脂質(zhì)納米粒經(jīng)過(guò)冷凍干燥得到的固體粉末可作分針劑注射或用于口服，此技術(shù)在油性中藥中的運(yùn)用有良好的前景。

6 乳劑

抗腫瘤藥物依托泊苷[55]制成復(fù)乳可避免因口服引起的胃腸道內(nèi)失活，成為靶向給藥系統(tǒng)。蝮蛇抗栓酶是一種新的抗凝藥，但臨床靜脈給藥會(huì)產(chǎn)生過(guò)敏反應(yīng)。以二步乳化法制備成W/O/W型復(fù)乳[56]，包封率達(dá)到81.30%，而且可以擴(kuò)大應(yīng)用范圍、減少過(guò)敏反應(yīng)和胃腸道失活，并增進(jìn)口服藥物的吸收。

7 靶向制劑

丁玉玲等[57]使用卵磷脂、腦磷脂和膽固醇制成人參皂總皂苷脂質(zhì)體，主要作用部位是肝臟，對(duì)癌細(xì)胞有直接殺傷作用或使癌細(xì)胞發(fā)生逆轉(zhuǎn)。包封率為51.40%，粒徑在0.7～1.2μm。張志榮等[37]將從喜樹(shù)中提取的抗腫瘤生物堿羥基喜樹(shù)堿利用毫微粒載藥系統(tǒng)，將其制成了聚乙烯吡烷酮包被的羥基喜樹(shù)堿聚氰基丙烯酸正丁酯毫微粒，有良好的肝靶向性和緩釋作用。平均粒徑81.20 nm，藥物吸附率為39.40%，載藥量為1.22%，經(jīng)動(dòng)物體內(nèi)分布實(shí)驗(yàn)證明大約70.00%的羥基喜樹(shù)堿濃集于肝臟。體內(nèi)代謝研究發(fā)現(xiàn)其血藥濃度可維持在同一水平達(dá)30h，而一般水針劑靜注4 h后血中難以檢測(cè)到羥基喜樹(shù)堿。黃芪多糖毫微粒[58]以及采用一種含氧乙基的半乳糖衍生物做強(qiáng)化材料制得斑蟊素脂質(zhì)體[59]，也具有肝靶向作用。

李風(fēng)前等[60]將微囊化的漢防己甲素混懸于牛血清白蛋白水液中，噴霧干燥微囊化，制成白蛋白緩釋微囊，靜注后作用從水針劑的157 h延長(zhǎng)到223 h，具有明顯的肺靶向性。載藥量為37.90%，包封率96.64%，平均粒徑7.42μm。經(jīng)低氧性肺動(dòng)脈高壓的大鼠應(yīng)用漢防己甲素肺靶向微球，肺動(dòng)脈平均壓（MP A P）的降低較漢防己甲素水溶液組更為明顯（P<0.05），且MP A P在注射后60min時(shí)明顯低于注射前水平，大鼠體循環(huán)平均壓無(wú)顯著變化，因此漢防己甲素肺靶向微球?qū)Ψ窝h(huán)具有較好的選擇性，可明顯增強(qiáng)漢防己甲素降低MP A P的效應(yīng)，減少不良反應(yīng)的發(fā)生[61]。楊時(shí)成等[25]采用熱融分散技術(shù)制備了喜樹(shù)堿固體脂質(zhì)納米粒，可阻止喜樹(shù)堿的水解，延緩藥物釋放，并以可靜脈注射的P olo x amer188為表面活性劑使之吸附在制劑表面，增加其親水性，使其在血液循環(huán)中的滯留時(shí)間延長(zhǎng)，阻止單核吞噬系統(tǒng)的攝取，在非單核吞噬系統(tǒng)部位的靶向性增強(qiáng)，達(dá)到主動(dòng)靶向作用，從而提高藥物療效，降低藥物毒副作用，其載藥量為4.80%，包封率為99.50%。經(jīng)小鼠體內(nèi)藥代動(dòng)力學(xué)研究，證明P olo x amer188包衣的喜樹(shù)堿固體脂質(zhì)體靜脈注射后藥物在血液中的滯留時(shí)間與喜樹(shù)堿溶液相比顯著延長(zhǎng)，且在小鼠腦等器官中的分布顯著增加。邵禮錚等[29]將中藥“復(fù)方散結(jié)化瘀沖劑”制成了中藥浸膏復(fù)合5-氟嘧啶磁性微球，經(jīng)小鼠靶向定位實(shí)驗(yàn)證明藥物在胃中滯留時(shí)間大大延長(zhǎng)，因而藥物濃度遠(yuǎn)高于其它部位。微球呈黑色圓球形，粒徑5～20μm，微球含藥量21%～27%，含鐵磁粉36.00%～40.00%，其余為明膠。張景等[62]將脂溶性的紫杉醇制成紫杉醇的磁性脂質(zhì)體，可通過(guò)外磁場(chǎng)對(duì)腫瘤實(shí)施定位治療，在靶區(qū)產(chǎn)生持續(xù)高濃度藥物，降低不良反應(yīng)。包封率為97.25%，平均粒徑0.577μm，粒徑在1.0μm以下占總數(shù)的85.97%。經(jīng)小鼠體內(nèi)定位抑癌作用觀察，應(yīng)用磁質(zhì)體包埋紫杉醇，皮下或腹腔注射后外加磁場(chǎng)定位，對(duì)B A L B/C小鼠E M T 6乳腺癌有明顯的作用，且抑制率較游離的藥物和普通脂質(zhì)體為高。蝮蛇抗栓酶是從蛇毒中分離到的抗凝藥，靜脈給藥易產(chǎn)生過(guò)敏反應(yīng)，許偉國(guó)等[56]制成口服的復(fù)乳制劑后，可擴(kuò)大臨床應(yīng)用范圍，既可減少過(guò)敏反應(yīng)又可克服藥物在胃腸中的失活，并能增進(jìn)口服藥物的吸收，包封率為81.3%，相轉(zhuǎn)化溫度72℃，遠(yuǎn)高于室溫，且穩(wěn)定性好。經(jīng)藥理實(shí)驗(yàn)證明，吸取復(fù)乳1.0U·kg-1與同劑量水溶液相比，在給藥2 h內(nèi)凝血時(shí)間有顯著差異（P<0.01），且與靜注0.3U·kg-1的效應(yīng)相當(dāng)，說(shuō)明復(fù)乳能有效地包封蝮蛇抗栓酶，避免了其在胃腸道的失活。邱得凱等[63]將冬蟲(chóng)夏草多糖制成脂質(zhì)體，將藥物導(dǎo)向機(jī)體的免疫系統(tǒng)，發(fā)揮其免疫調(diào)節(jié)作用。經(jīng)臨床研究證明無(wú)論從細(xì)胞免疫功能的提高、抑制肝功能白蛋白、凝血酶原時(shí)間γ-G T活性或血清乙肝病毒的標(biāo)志物轉(zhuǎn)化率均比冬蟲(chóng)夏草多糖普通制劑治療組均有顯著性差異（P<0.05）。每500m l相當(dāng)于20g生藥。

8 存在的問(wèn)題及展望

中藥脂質(zhì)體、靶向制劑的研究目前大部分仍停留在實(shí)驗(yàn)階段，能投入臨床應(yīng)用的不多，多數(shù)是以天然單一有效成分為原料藥物。中藥單方與復(fù)方因成分復(fù)雜，質(zhì)量不穩(wěn)定，以及輔料技術(shù)不過(guò)關(guān)等原因，而用中藥有效部位研制的靶向制劑屈指可數(shù)，這與制定中藥有效部位的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)及制劑工藝難度有很大關(guān)系。

中藥脂質(zhì)體制劑已有了一定發(fā)展，但研究品種不是很多，而且大多是被動(dòng)靶向制劑，缺乏特殊性能的脂質(zhì)體，如溫度敏感型、P H敏感型、光敏感型、磁性敏感型、抗體介導(dǎo)以及受體介導(dǎo)等類(lèi)型的脂質(zhì)體研究在國(guó)內(nèi)少有報(bào)道。一些治療免疫系統(tǒng)腫瘤疾病而且量效關(guān)系明確的中藥單體成分制備脂質(zhì)體，具有很好的開(kāi)發(fā)應(yīng)用前景。

中藥新劑型和新技術(shù)的開(kāi)展是中藥現(xiàn)代化的核心內(nèi)容，也是中藥國(guó)際化的關(guān)鍵，因此要真正深入研究并開(kāi)發(fā)出臨床可用的靶向制劑只靠制劑學(xué)的知識(shí)和技術(shù)是不夠的，還需要有組織地開(kāi)展多學(xué)科合作，應(yīng)用新技術(shù)，開(kāi)發(fā)中藥新劑型，特別是靶向制劑，是中醫(yī)藥今后發(fā)展的一個(gè)重要課題。

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