比較噻唑烷二酮類和糖皮質(zhì)激素對(duì)腎臟足細(xì)胞的直接作用

噻唑烷二酮類藥物，例如吡格列酮（Pio）和羅格列酮（Rosi）是過氧化物酶體增生物激活受體γ（PPARγ）的激動(dòng)劑。它們已被美國(guó)食品與藥物管理局（FDA）批準(zhǔn)并廣泛用于治療Ⅱ型糖尿病。研究發(fā)現(xiàn)此類藥物還能夠減少動(dòng)物模型甚至人類的糖尿病腎病和非糖尿病性腎小球硬化癥中的蛋白尿、白蛋白尿以及足細(xì)胞損傷。在過去的50年中，人們治療腎病綜合征（NS）的方法是口服糖皮質(zhì)激素類（GCs）藥物，然而這類藥物具有嚴(yán)重的副作用且對(duì)20%的患者無效，因此亟需開發(fā)一種有效的替代療法。

假設(shè)噻唑烷二酮類藥物對(duì)腎臟保護(hù)作用的機(jī)制類似于GCs，或者至少部分是由于其直接作用于足細(xì)胞而產(chǎn)生的。本實(shí)驗(yàn)研究比較Pio和Rosi對(duì)嘌呤霉素（PAN）誘導(dǎo)的足細(xì)胞損傷的保護(hù)作用與地塞米松（Dex）已知的保護(hù)作用，并進(jìn)一步分析它們改變足細(xì)胞絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）通路活動(dòng)和調(diào)節(jié)GC信號(hào)通路的能力，從而驗(yàn)證上述假說。

研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，從細(xì)胞存活率和肌動(dòng)蛋白細(xì)胞骨架的完整性來看，Pio、Rosi和Dex對(duì)嘌呤霉素誘導(dǎo)的足細(xì)胞損傷具有明顯的保護(hù)作用。進(jìn)一步比較這幾種藥物對(duì)足細(xì)胞起主要保護(hù)作用的關(guān)鍵信號(hào)通路的調(diào)節(jié)能力，發(fā)現(xiàn)Rosi能夠使一些蛋白激酶失活，包括細(xì)胞MAPKs、細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶1/2（ERK1/2）、p38 MAPK和應(yīng)激活化蛋白激酶/c-Jun氨基端激酶（SAPK/JNK）。Dex只能使它們?cè)谝欢ǔ潭壬鲜Щ?，而Pio不能使之失活。與地塞米松相似，兩種噻唑烷二酮類藥物都增強(qiáng)了糖皮質(zhì)激素受體（GR）的磷酸化程度，并且這種反應(yīng)是PPARγ依賴性的。此外，這兩種藥物以PPARγ和GR依賴的方式模擬或增強(qiáng)了地塞米松對(duì)糖皮質(zhì)激素應(yīng)答基因的作用。并且能夠模擬Dex對(duì)鈣神經(jīng)素活性的作用。

研究結(jié)果說明噻唑烷二酮類藥物與GCs類似，能夠調(diào)節(jié)糖皮質(zhì)激素通路并對(duì)足細(xì)胞有直接保護(hù)作用。提示噻唑烷二酮類藥物有潛在臨床應(yīng)用價(jià)值，能夠?yàn)镹S或其他使用糖皮質(zhì)激素治療的疾病提供主要的或者輔助性治療。同時(shí)這項(xiàng)發(fā)現(xiàn)可能對(duì)理解噻唑烷二酮類藥物在糖尿病腎病中的腎臟保護(hù)機(jī)制提供了一個(gè)新的研究視角。