止凝血研究在膿毒癥中的進(jìn)展

任 靜 門劍龍

在膿毒癥所致的多器官功能障礙的病理發(fā)展過(guò)程中，外周微循環(huán)的干擾，白細(xì)胞和活化補(bǔ)體對(duì)組織和細(xì)胞的損害，使患者內(nèi)皮細(xì)胞、血小板和凝血系統(tǒng)功能紊亂，從而導(dǎo)致彌漫性血管內(nèi)凝血（DIC）的發(fā)生。研究表明，止凝血系統(tǒng)的功能紊亂與患者預(yù)后密切相關(guān)，盡管有關(guān)膿毒癥的相關(guān)抗凝血治療研究獲得進(jìn)展，但除了活化蛋白C替代療法外，近期幾乎所有的關(guān)于膿毒癥抗凝、抗炎的臨床試驗(yàn)均未成功[1]。膿毒癥仍伴隨很高的病死率。對(duì)于膿毒癥的研究目前已經(jīng)逐步拓展到對(duì)于DIC的早期診斷、預(yù)后評(píng)估以及血管內(nèi)皮損傷等領(lǐng)域，現(xiàn)就相關(guān)膿毒癥止凝血研究現(xiàn)狀綜述如下。

1 膿毒癥DIC與創(chuàng)傷DIC

目前，國(guó)際上許多機(jī)構(gòu)，包括日本厚生勞動(dòng)省、國(guó)際血栓與止血協(xié)會(huì)（ISTH）和日本急診醫(yī)學(xué)協(xié)會(huì)（JAAM）都提出了關(guān)于DIC的診斷標(biāo)準(zhǔn)。這些標(biāo)準(zhǔn)中均采用凝血酶原時(shí)間、血小板計(jì)數(shù)、纖維蛋白原、纖維蛋白（原）降解產(chǎn)物或D-二聚體等指標(biāo)用于止血異常監(jiān)測(cè)。其中JAAM的DIC診斷標(biāo)準(zhǔn)的敏感性在幾套標(biāo)準(zhǔn)中是最高的，但特異性尚不清楚[1]。嚴(yán)重膿毒癥的病死率約為35%～45%，其中合并DIC的患者的病死率高于未合并DIC的患者，表明膿毒癥患者的DIC發(fā)生頻率很高且預(yù)后不良[2]。所以早期診斷和治療DIC，對(duì)最終預(yù)防膿毒癥DIC所致死亡是必要的。創(chuàng)傷患者（特別是頭部外傷）存在凝血紊亂，可導(dǎo)致DIC的頻繁發(fā)生，其程度與膿毒癥類似，但膿毒癥患者的28 d病死率顯著高于創(chuàng)傷患者[3]。另一項(xiàng)關(guān)于頭部外傷患者的前瞻性研究顯示，合并DIC患者比未合并DIC患者的預(yù)后更差，與創(chuàng)傷患者比較，膿毒癥患者表現(xiàn)為血小板更低，凝血酶原時(shí)間比率更高，以及更高的組織衰竭積分，而第3天創(chuàng)傷患者的DIC緩解的比例顯著高于膿毒癥患者[3]。超過(guò)50%的根據(jù)JAAM標(biāo)準(zhǔn)診斷的膿毒癥合并DIC患者在28 d內(nèi)死亡，而這些患者在最初的3 d是無(wú)法利用ISTH的DIC標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行鑒別的。提示ISTH關(guān)于DIC的診斷標(biāo)準(zhǔn)對(duì)診斷膿毒癥患者早期DIC敏感性不足[1]。

有研究者認(rèn)為合并DIC的創(chuàng)傷與合并DIC的膿毒癥具有相同的病理生理過(guò)程，但創(chuàng)傷的DIC發(fā)生機(jī)制可能不同于膿毒癥的DIC[4]。ISTH下屬的科學(xué)標(biāo)準(zhǔn)委員會(huì)的DIC分會(huì)對(duì)膿毒癥并發(fā)DIC進(jìn)行定義時(shí)，強(qiáng)調(diào)血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷和炎癥反應(yīng)[5]。而創(chuàng)傷后的DIC，則是腦組織、脂肪、羊水或其他強(qiáng)促凝物質(zhì)進(jìn)入血液循環(huán)，造成DIC急性發(fā)作；當(dāng)血管內(nèi)皮細(xì)胞進(jìn)一步炎癥損傷或功能障礙，清除活化凝血因子的能力減弱，使微血栓形成并造成二次損傷和DIC加重，從而引發(fā)了亞急性DIC[6]。兩者機(jī)制上的差異是明顯的。Kushimoto等[3]研究認(rèn)為，在創(chuàng)傷患者和膿毒癥患者間，凝血功能異常、器官功能紊亂和DIC預(yù)后存在顯著的差異。

2 血小板在膿毒癥所致的內(nèi)皮細(xì)胞損傷過(guò)程中的作用

血小板除具有止血功能外，還是病原微生物侵入時(shí)調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)的重要介質(zhì)。膿毒癥時(shí)循環(huán)中的血小板能夠與脂多糖結(jié)合，經(jīng)由Toll樣受體（Toll-like receptors，TLRs）介導(dǎo)，結(jié)合中性粒細(xì)胞，并誘導(dǎo)白細(xì)胞外殺菌途徑（neutrophil extracellular traps，NETs）的形成。TLRs主要參與機(jī)體感染防御，但在全身感染時(shí)也參與損傷性的微血管功能紊亂和器官衰竭。隨后產(chǎn)生腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）以及活性氧（reactive oxygen species，ROS）的合成，最終導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞損傷和血管炎[7]。在膿毒癥時(shí)，細(xì)菌性產(chǎn)物可顯著改變血小板在網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)噬菌過(guò)程中的作用，并且還影響血小板的快速清除和早期的炎癥過(guò)程[8]，但直至目前為止，尚沒(méi)有足夠的研究證明，細(xì)菌性產(chǎn)物可以引起血小板自身對(duì)血管內(nèi)皮細(xì)胞的直接影響。

Kuckleburg等[9]通過(guò)觀察負(fù)載細(xì)菌的血小板與內(nèi)皮細(xì)胞間的相互作用發(fā)現(xiàn)通過(guò)生成ROS可激活半胱天冬酶（Cas?pase）8和Caspase9以誘導(dǎo)凋亡，而FasL/Fas間的交互作用似乎是獨(dú)立的，研究認(rèn)為抑制血小板與內(nèi)皮細(xì)胞相互間的作用可減輕內(nèi)皮細(xì)胞的損傷并改善膿毒癥患者的病情。這種關(guān)于血小板經(jīng)由ROS生成誘導(dǎo)凋亡的新機(jī)制同樣不能體現(xiàn)出與TNF-α之間的關(guān)聯(lián)。Semple等[10]認(rèn)為血小板CD40L-內(nèi)皮細(xì)胞CD40間的交互作用對(duì)介導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞死亡可能是重要的（可能是通過(guò)FasL/Fas旁路的交互作用實(shí)現(xiàn)的）。正常情況下，CD40-CD40L在內(nèi)皮細(xì)胞、T細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞上表達(dá)，由于血小板-內(nèi)皮細(xì)胞黏附過(guò)程是通過(guò)CD40-CD40L誘導(dǎo)促炎性介質(zhì)和組織因子的釋放以及黏附因子表達(dá)實(shí)現(xiàn)的，因此CD40-CD40L在血管損傷時(shí)大量表達(dá)于內(nèi)皮細(xì)胞[11]。越來(lái)越多的證據(jù)支持膿毒癥時(shí)血小板在細(xì)菌介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)中產(chǎn)生關(guān)鍵作用，且血小板自身能夠直接誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞死亡[12]。這種新的血小板依賴機(jī)制顯示，血小板通過(guò)誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞的凋亡和暴露內(nèi)皮下細(xì)胞外基質(zhì)，直接導(dǎo)致了血管炎癥和血栓形成。關(guān)于膿毒癥時(shí)血小板-細(xì)菌-內(nèi)皮細(xì)胞之間相互作用的研究可提高對(duì)血小板如何介導(dǎo)血管并發(fā)癥的認(rèn)識(shí)。

3 雙相（BPW）活化部分凝血活酶時(shí)間（APTT）測(cè)定對(duì)膿毒癥的診斷

Downey等[13]于1997年在對(duì)DIC患者進(jìn)行APTT檢測(cè)時(shí)，發(fā)現(xiàn)在血漿凝固過(guò)程中存在異常的透射波形，在血漿凝固前先出現(xiàn)假性凝固曲線，即BPW，該試驗(yàn)稱為“雙相APTT”。隨后的研究證明BPW與血管內(nèi)凝血無(wú)關(guān)，其發(fā)生原因是鈣離子依賴的C反應(yīng)蛋白（C-reactive protein，CRP）和極低密度脂蛋白（very low density lipoprotein，vLDL）復(fù)合物形成所致的透光度改變[14]。CRP可能以某種方式參與脂蛋白代謝，而感染時(shí)產(chǎn)生某些因素（如內(nèi)毒素）可誘導(dǎo)肝臟vLDL分泌增加，內(nèi)毒素對(duì)vLDL的結(jié)構(gòu)有直接的影響，可改善心臟的能量利用。目前，已有大量研究表明，BPW可作為一種全身炎癥反應(yīng)綜合征的指示性指標(biāo)，可用于膿毒癥和早期DIC的診斷。Cho?pin等[15]研究顯示，BPW診斷嚴(yán)重膿毒癥的敏感性為90%，對(duì)膿毒性休克的陰性預(yù)期值為92%，其鑒別上述2種疾病的準(zhǔn)確性優(yōu)于CRP和降鈣素原（procalcitonin，PCT）；與死于其他疾病的患者相比，BPW在最初1～3 d中更多地出現(xiàn)于死于膿毒癥的患者，BPW在對(duì)與膿毒癥相關(guān)的3 d病死率的預(yù)后評(píng)價(jià)中表現(xiàn)出極佳的特異性（91%）和陰性預(yù)期值（98%）。近期的一項(xiàng)研究顯示，雙相APTT對(duì)重癥監(jiān)護(hù)病房（ICU）的膿毒癥患者的診斷敏感性為81%，特異性為76%，聯(lián)合雙相APTT和PCT檢測(cè)不能增加診斷敏感性，但可增加診斷特異性達(dá)94%，在ICU的全身炎癥反應(yīng)綜合征患者組中，雙相APTT可識(shí)別出病死率增加的一組，出現(xiàn)BPW的患者組的病死率高于未出現(xiàn)BPW的患者組，雙相APTT的應(yīng)用不僅局限于ICU患者，非ICU患者的BPW與陽(yáng)性血培養(yǎng)結(jié)果相關(guān)[16]。Hussain等[17]研究顯示，雙相APTT能夠在特定高風(fēng)險(xiǎn)的患者中識(shí)別膿毒癥患者。Matsumoto等[18]發(fā)現(xiàn)盡管雙相APTT診斷DIC的特異性為95.4%，但敏感性僅為59.2%。因此，BPW可能僅僅作為各類感染的標(biāo)志，而B(niǎo)PW與DIC高風(fēng)險(xiǎn)的一致性可能僅見(jiàn)于嚴(yán)重的膿毒癥患者中[16]。BPW現(xiàn)象的潛在機(jī)制與凝血活化導(dǎo)致的DIC有關(guān)，特別是vLDL微粒中包含著負(fù)電荷的磷脂，這是與凝血因子形成復(fù)合物的基礎(chǔ)。這些磷脂使vLDL微粒具有促凝作用，同時(shí)也可在血小板活化過(guò)程中轉(zhuǎn)移至血小板[19]。盡管生理水平的vLDL促凝效果已經(jīng)被發(fā)現(xiàn)，但vLDL微粒在高濃度時(shí)是否與促凝有關(guān)尚待研究。雙相APTT已經(jīng)顯示出其對(duì)DIC患者不良預(yù)后的預(yù)警價(jià)值。

4 燒傷與膿毒癥

盡管燒傷后存活率已經(jīng)上升，但病死率依然很高。凝血紊亂已經(jīng)被證明是增加燒傷后發(fā)病率和病死率的危險(xiǎn)因素，但其確切的病理機(jī)制尚未完全闡明。在凝血病理過(guò)程的早期階段，纖維蛋白（原）水平顯著增高，提示患者存在高凝狀態(tài)，由于燒傷后早期階段的消耗，抗凝血系統(tǒng)的相關(guān)蛋白（抗凝血酶、蛋白C等）明顯下降，而補(bǔ)充液體治療導(dǎo)致的稀釋也可能是降低的原因，此外由于抗凝血酶（antithrombin，AT）的減少，導(dǎo)致凝血因子的活性增加[20]。在燒傷后的早期階段，AT活性的降低可由多種機(jī)制誘導(dǎo)并會(huì)造成多種不良的結(jié)果，其中膿毒癥的作用是顯著的。在燒傷時(shí)診斷膿毒癥是較為困難的。Barati等[21]研究顯示，膿毒癥患者的PCT顯著增高，CRP、白細(xì)胞計(jì)數(shù)（WBC）、中性粒細(xì)胞和紅細(xì)胞沉降率（erythrocyte sedimentation rate，ESR）則未發(fā)生顯著改變。死亡患者的血漿PCT顯著高于存活的患者，PCT水平對(duì)于診斷燒傷后合并的嚴(yán)重感染以及評(píng)估不良預(yù)后是有效的，其他參數(shù)應(yīng)用價(jià)值則較低[22]。

動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，補(bǔ)充AT不僅有抗凝的功能，而且具有免疫調(diào)節(jié)的效果，可以削弱T細(xì)胞反應(yīng)和炎癥過(guò)程，此外補(bǔ)充AT對(duì)燒傷后肺部的指標(biāo)存在明顯有益的影響,該動(dòng)物模型中再現(xiàn)了AT補(bǔ)充治療，同時(shí)應(yīng)用肝素?zé)o法實(shí)現(xiàn)同樣的效果,此研究重復(fù)性地提示了燒傷后早期階段的低水平AT現(xiàn)象和應(yīng)用AT的臨床優(yōu)勢(shì)，抗凝治療對(duì)于減輕燒傷和煙吸入性損害是有效的[23]。Lavrentieva等[24]研究顯示，在燒傷后早期階段應(yīng)用AT補(bǔ)充治療可以降低發(fā)病率和病死率。DIC的高發(fā)病率和病死率是重癥燒傷患者常見(jiàn)的現(xiàn)象，其間的關(guān)聯(lián)是明顯的。但目前所有研究中存在的不足是沒(méi)有達(dá)到必須的觀察例數(shù)，從而影響了結(jié)論的說(shuō)服力。但在燒傷后的早期階段進(jìn)行AT治療，可能改變患者凝血系統(tǒng)的功能狀態(tài)，并且減輕了器官衰竭的程度以及降低病死率。

5 新生兒膿毒癥的實(shí)驗(yàn)室監(jiān)測(cè)

在發(fā)展中國(guó)家，每年會(huì)有大約160萬(wàn)新生兒死于感染，其中多數(shù)是膿毒癥和腦膜炎[25]。Walliullah等[26]發(fā)現(xiàn)微量紅細(xì)胞沉降率以及未成熟粒細(xì)胞與白細(xì)胞數(shù)量之間的比率(imma?ture and total neutrophil ratio，I/T)對(duì)早期診斷新生兒敗血癥有意義。另一些研究采用白細(xì)胞計(jì)數(shù)、CRP、白細(xì)胞介素-6（in?terleukin-6，IL-6）、TNF-α等指標(biāo)對(duì)新生兒膿毒癥晚期進(jìn)行獨(dú)立或聯(lián)合評(píng)價(jià)，結(jié)果顯示，膿毒癥組和疑似膿毒癥組患者的CRP和IL-6水平顯著增高，TNF-α水平僅在膿毒癥組中顯示出異常，IL-6、TNF-α與CRP的診斷符合率相近，均優(yōu)于白細(xì)胞計(jì)數(shù)，并與患者病情及預(yù)后相關(guān)，多參數(shù)的聯(lián)合評(píng)價(jià)并不能增加診斷的有效性[27]。由于在健康的生理?xiàng)l件下，IL-6低水平表達(dá)，當(dāng)機(jī)體發(fā)生感染、創(chuàng)傷或其他應(yīng)激狀態(tài)時(shí)，內(nèi)皮細(xì)胞、單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞會(huì)在病毒或細(xì)菌內(nèi)毒素的誘導(dǎo)下迅速顯著表達(dá)IL-6，同時(shí)大量釋放的還包括TNF-α等細(xì)胞因子。因此，IL-6和TNF-α水平變化能夠有助于對(duì)膿毒癥的診斷，并可監(jiān)測(cè)膿毒癥時(shí)內(nèi)皮細(xì)胞的損傷或功能異常。當(dāng)CRP和白細(xì)胞計(jì)數(shù)連續(xù)進(jìn)行監(jiān)測(cè)時(shí)，其聯(lián)合評(píng)價(jià)可增高診斷的準(zhǔn)確性。

隨著對(duì)膿毒癥患者止凝血各系統(tǒng)功能的深入研究，將有新的指標(biāo)被應(yīng)用與評(píng)估，更多的指標(biāo)間聯(lián)合評(píng)價(jià)方法將會(huì)出現(xiàn)，使臨床和實(shí)驗(yàn)室對(duì)于患者發(fā)生DIC的早期預(yù)警和對(duì)預(yù)后評(píng)價(jià)能力逐漸增強(qiáng)，兒童和新生兒的膿毒癥早期預(yù)警也開(kāi)始引起研究者更多的注意。此外，對(duì)于血管內(nèi)皮、血小板和凝血系統(tǒng)的基礎(chǔ)研究會(huì)進(jìn)一步成為重點(diǎn)，血管內(nèi)皮細(xì)胞的損傷可能會(huì)成為許多研究的核心內(nèi)容，其中血小板與內(nèi)皮損傷之間的機(jī)制最有可能出現(xiàn)突破性進(jìn)展。近期的研究表明，局部和全身性感染的免疫應(yīng)答依賴于細(xì)胞內(nèi)外的模式識(shí)別受體（pattern-recognition receptors，PRRs），在此過(guò)程中，內(nèi)皮細(xì)胞TLRs的角色已經(jīng)明確[28]，而血管內(nèi)皮細(xì)胞NOD樣受體（NOD-like receptors，NLRs）同樣參與了感染時(shí)的免疫防御應(yīng)答[29]。從長(zhǎng)遠(yuǎn)看，對(duì)于細(xì)胞內(nèi)外PRRs和下游信號(hào)分子作用機(jī)制的干預(yù)研究將可能促進(jìn)新的治療策略的出現(xiàn)，并為將來(lái)對(duì)DIC和多器官衰竭的防治提供理論依據(jù)。

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