中藥注射劑不良反應(yīng)分析及防治對策

沈 艷，沈 陽，王申東

上海市兒童醫(yī)院（上海交通大學(xué)附屬兒童醫(yī)院），上海 200040

中藥注射劑（TCMI）是指藥材經(jīng)提取純化后制成的可供注入人體內(nèi)的溶液、乳狀液以及供臨床應(yīng)用前配成溶液的粉末或濃溶液的無菌制劑[1]。目前在心血管、抗腫瘤、抗感染等領(lǐng)域被廣泛應(yīng)用，療效確切，但隨著其發(fā)展和應(yīng)用，有關(guān)中藥注射劑不良反應(yīng)（ADR）的報道不斷增加，其不良反應(yīng)常損害到多個系統(tǒng)多個器官，臨床主要表現(xiàn)為皮膚過敏、發(fā)熱、頭痛頭暈、惡心嘔吐，嚴(yán)重的還會引起血小板及白細(xì)胞減少、心律失常、急性腎衰甚至危機(jī)生命。如何以理性的態(tài)度來看待中藥注射劑及其安全性，為中藥注射劑尋找符合時代精神、切合科學(xué)發(fā)展規(guī)律的道路是目前中藥研究者的迫切任務(wù)。本文通過分析中藥注射劑常見ADR的表現(xiàn)及產(chǎn)生原因，從藥物合理使用、制備工藝、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)與化學(xué)藥物的聯(lián)合應(yīng)用和中藥注射劑的上市后再評價問題等方面提出相應(yīng)的建議，為提高TCMI質(zhì)量及安全合理用藥提供參考，減少中藥注射劑臨床應(yīng)用中ADR的發(fā)生。

1 不良反應(yīng)發(fā)生的原因

1.1 藥物方面

1.1.1 中藥材的來源 中藥材因產(chǎn)地不同，其土壤、氣候、環(huán)境亦不同，同時由于采摘時間不同以及藥用部位、炮制加工等方面的差異，會使藥材有效成分的含量不同，其毒性也不同，均會影響制劑的功效，導(dǎo)致ADR的發(fā)生。另外，不同基源的同一藥材之間，差別很大，如豆科植物野葛藤和甘葛藤的根，兩種藥材所含葛根素差異達(dá)8倍[2]。

1.1.2 中藥抗原成分 中藥注射劑中藥物等成分比較復(fù)雜，分子較大，很多動植物蛋白、鞣質(zhì)、多肽等都可能作為抗原引起過敏反應(yīng)。如牛黃、水牛角等所含蛋白質(zhì)極有可能成為抗原或半抗原而引發(fā)過敏反應(yīng)，又如金銀花中所含有效成分綠原酸具有半抗原性質(zhì)，容易引起過敏反應(yīng)[3]。

1.1.3 制備工藝 中藥注射劑的原料化學(xué)成分復(fù)雜，目前生產(chǎn)廠家采用的制備方法往往不能有效地去除一些大分子成分如鞣質(zhì)、蛋白質(zhì)、樹脂、淀粉等，這些成分是使用過程中引發(fā)ADR的重要因素。

1.1.4 附加劑的影響 在制備過程中為了增加有效成分的溶解度和穩(wěn)定性，需要加入附加劑，如增溶劑、滲透壓調(diào)節(jié)劑、抗氧劑、止痛劑等。有實驗證明，附加劑吐溫-80可能是引起過敏反應(yīng)的因素之一[4]。

1.2 臨床使用方面

1.2.1 辨證施治 目前中藥注射劑大部分為西醫(yī)所用，缺乏中醫(yī)理論的指導(dǎo),使用中往往不是辨證施治而是“辨病施治”，“發(fā)熱用清開靈，感染用雙黃連，心血管病用香丹”已經(jīng)是中醫(yī)和西醫(yī)圈內(nèi)不成文的法則。辨證施治是中醫(yī)治病的精華所在，應(yīng)注重區(qū)分“證”的性質(zhì)，分辨清“證”的寒、熱、虛、實，再施以相應(yīng)的溫?zé)?、寒涼、補(bǔ)益、消瀉藥性的藥物，即對癥用藥。以腦梗死為例，清開靈注射液和刺五加注射液都有治療作用，但前者適用于火熱型，而后者適用于虛寒型，如果給腦梗死患者隨便使用，則會適得其反，不但起不到治療作用，還會增加ADR。因此，應(yīng)避免在臨床中盲目使用中藥注射劑，對癥治療才能保證用藥有效[5-7]。

1.2.2 不規(guī)范操作 臨床用藥操作不規(guī)范，藥物稀釋和溶解不充分，會使微粒增加，另外，中藥注射劑的滴速、濃度和劑量都是造成輸液反應(yīng)的原因。

1.2.3 藥物配伍 中藥注射劑與化學(xué)藥物注射劑配伍以及中藥注射劑的稀釋溶媒選擇不當(dāng)常引起pH值的改變，當(dāng)pH值變化超過有效成分的穩(wěn)定范圍便會使微粒數(shù)增加，呈現(xiàn)渾濁、沉淀、變色或產(chǎn)生氣泡等現(xiàn)象。藥典規(guī)定：標(biāo)示裝量為100 ml或100 ml以上的靜脈用注射液除另有規(guī)定外，每1 ml中含10 μm以上的微粒不得超過25粒，含25 μm以上的不得超過3粒[8]。臨床運用中常與輸液配伍，出現(xiàn)配伍后不同粒徑的微粒有倍增現(xiàn)象，輸液中的3～10 μm的微小微?？蓪?dǎo)致肺動脈壓急性升高、肺血栓、肉芽腫的形成等其他肺組織的急、慢性損傷，造成供氧不足，引起靜脈炎、局部組織血栓和壞死，造成過敏反應(yīng)、熱原樣反應(yīng)及腫瘤樣反應(yīng)，具有很大的危害性[9-11]。

1.3 機(jī)體方面[12]

1.3.1 遺傳因素 遺傳是個體差異的主要決定因素。遺傳基因的差別，造成對藥物反應(yīng)不同。缺乏個體給藥方案，忽視患者特異體質(zhì)、遺傳缺陷、過敏體質(zhì)等也易產(chǎn)生嚴(yán)重不良反應(yīng)。

1.3.2 年齡性別因素 中藥注射劑的ADR具有多發(fā)性和不可預(yù)知性的特點。對于本身就是過敏性體質(zhì)的人群和老人、兒童等特殊群體，具有機(jī)體耐受力差、過敏反應(yīng)性高的特點，再加上中藥注射劑成分復(fù)雜，雜質(zhì)含量高，因而容易導(dǎo)致ADR。成年人之間也存在個體差異，女性由于生理、代謝等原因，對藥品較敏感且耐受性差，比男性更易發(fā)生ADR。

2 防治對策

2.1 加強(qiáng)質(zhì)量控制

2.1.1 從源頭入手 從中藥材原輔料種植、采收、加工、炮制和貯存條件進(jìn)行規(guī)范化管理，嚴(yán)格遵守GAP、GMP等規(guī)范的規(guī)定，從源頭保證產(chǎn)品的安全性、有效性、均一性[13]。

2.1.2 藥物儲存 由于成分較為復(fù)雜，光線、溫度、濕度等因素對中藥注射劑穩(wěn)定性都有影響，在運輸儲存過程中應(yīng)嚴(yán)格按照儲存條件，提供合格的倉儲設(shè)施，滿足藥品對這些方面的要求，以保證其安全性和有效性。

2.1.3 改進(jìn)制備方法 目前，中藥注射劑常采用的方法有水提醇沉法、醇提水沉法、水蒸氣蒸餾法等，這些方法相對比較簡單粗放，往往有效成分提取純度不夠，制劑的化學(xué)成分不明確而造成ADR的隱患，應(yīng)大力提高制劑的工藝水平，如采用超聲提取法、離子交換法、超臨界流體萃取法以及冷凍干燥、噴霧干燥等新方法新技術(shù)，對有效成分進(jìn)行提取精制，以確保TCMI質(zhì)量的安全性和穩(wěn)定性[14]。

2.1.4 提高質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) 中藥注射劑的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)一般包括鑒別、檢查、含量測定等項目，每個項目都是保證產(chǎn)品質(zhì)量的關(guān)鍵，有必要確立有效的鑒別方法和加強(qiáng)含量測定的工作。近年來，指紋圖譜作為有效提高質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的一種方法已被廣泛應(yīng)用，通過主要特征峰的面積或比例的制定，來有效控制產(chǎn)品的質(zhì)量。國家于2000年發(fā)布了《中藥注射劑指紋圖譜研究技術(shù)要求》，要求中藥注射劑制訂中藥材、有效部位或中間體、注射劑的指紋圖譜。有報道[15]用HPLC－UV-PLD方法建立的效力指紋圖譜應(yīng)用于中藥制劑丹參注射液的質(zhì)量控制，它能顯示單個化學(xué)峰的抗氧化活性，也能顯示各個樣品的抗氧化活性?？勺鳛榈⒆⑸湟憾ㄐ院头诸惖倪m合工具，也能適用于其他中草藥提取物的質(zhì)量控制，可以說是一種經(jīng)濟(jì)有效的方法。盡管指紋圖譜有其局限性，但其對于中藥注射劑的質(zhì)量控制仍不失為一種有效的手段，已成為我國中藥研究和產(chǎn)業(yè)界的熱點。另外，也有必要在技術(shù)上積極尋求其他有效可靠的質(zhì)量控制方法。只有全面提高TCMI的質(zhì)量，才能更好地保障藥物在臨床應(yīng)用中的安全性、合理性及有效性。

2.2 合理應(yīng)用

2.2.1 對癥用藥 中醫(yī)治病的精華在于準(zhǔn)確的辨證，故臨床應(yīng)用前，應(yīng)首先把患者的寒、熱、虛、實、表、里等辨清，辨為中醫(yī)的某個“證”，才能對“證”下藥，要嚴(yán)格掌握適應(yīng)證、劑量、禁忌證、療程，按照說明書根據(jù)患者的病情來合理使用中藥注射劑,否則寒證用寒藥，熱證用熱藥，病情可能反而加重，抑或出現(xiàn)ADR[16]。

2.2.2 遵循用藥原則 能口服盡量不肌內(nèi)注射，能肌內(nèi)注射盡量不靜脈滴注，能單用盡量不與其他藥物合用，嚴(yán)格按照藥物特性及用藥人群使用。同時，臨床上使用中藥注射液時，應(yīng)嚴(yán)格掌握藥物劑量，不可超過規(guī)定劑量。一般兒童按公斤體重計算注射量，老年患者宜采用成人用量的3/4為宜。

2.2.3 規(guī)范操作 中藥注射劑應(yīng)單獨使用，低濃度、慢速度滴注，嚴(yán)格按照說明書規(guī)定劑量使用。特別是粉針劑應(yīng)注意充分溶解后再加入輸液中，在配制藥物時，即使是加入同一瓶生理鹽水中，不同藥物應(yīng)使用不同的注射器。如有多瓶同時使用時，兩瓶之間應(yīng)用生理鹽水或葡萄糖注射液沖管10 min，以免兩種不同中藥在輸液管內(nèi)發(fā)生混濁和沉淀反應(yīng)。使用過程中尤其在30 min內(nèi)應(yīng)加強(qiáng)巡視，注意密切觀察，一旦發(fā)生過敏反應(yīng)或有不適癥狀應(yīng)立即停藥，及時對癥處理[17]。

2.2.4 合理配伍 在臨床應(yīng)用中，中藥注射劑如需與其他中西藥注射劑聯(lián)合用藥時，應(yīng)謹(jǐn)慎考慮藥物相互作用的問題，同時要依據(jù)藥物本身的酸堿性選擇適宜的溶媒稀釋，以免由于pH值的改變引起微粒數(shù)增加，導(dǎo)致主要成分含量降低影響療效，甚至產(chǎn)生有害物質(zhì)造成ADR的發(fā)生。

2.3 開展上市后再評價

藥物在臨床使用后進(jìn)行再評價是國際上的通行做法，有必要對現(xiàn)有中藥注射劑藥物組成是否合理進(jìn)行再評價，即采取企業(yè)自行再評價和國家依法再評價相結(jié)合的辦法，并針對問題作出相應(yīng)的處理，如修訂說明書、限定用量用法，甚至召回或吊銷文號等，對藥物組成不合理的中藥注射劑進(jìn)行清理整頓予以淘汰，退出臨床使用。應(yīng)當(dāng)從安全性較差的品種入手，力爭在短期內(nèi)獲得明確結(jié)論。尋求適合中藥注射劑特點的評價體系，建立符合其安全性評價、有效性評價、質(zhì)量可控性評價、藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評價和中藥與化學(xué)藥的聯(lián)合應(yīng)用再評價的技術(shù)要求和標(biāo)準(zhǔn)，才能從根本上解決中藥注射劑的發(fā)展問題[12，18-20]。

中藥注射劑與傳統(tǒng)意義上的中藥不同，在給藥途徑、ADR等方面有別于傳統(tǒng)的中藥。中藥注射劑是現(xiàn)代科學(xué)技術(shù)與傳統(tǒng)中醫(yī)藥理論相結(jié)合的產(chǎn)物，作為祖國傳統(tǒng)醫(yī)藥的奇芭，有著中藥其他劑型所無法比擬的優(yōu)勢[21]。它具有生物利用度高、起效快等優(yōu)點，在治療心腦血管疾病、腫瘤、細(xì)菌和病毒感染等方面有其獨特的治療優(yōu)勢，臨床上有廣泛的應(yīng)用。盡管在使用中出現(xiàn)了很多ADR，其本身也存在不少需要解決的問題，但開發(fā)中藥注射劑不僅能滿足臨床的需要，同時也是中藥產(chǎn)業(yè)發(fā)展和中藥現(xiàn)代化的方向之一，在中醫(yī)藥理論指導(dǎo)下，對中藥注射劑進(jìn)行進(jìn)一步的研究開發(fā)，在社會與技術(shù)的發(fā)展中解決中藥注射劑面臨的問題，為中藥的現(xiàn)代化、國際化構(gòu)建平臺，中藥注射劑的發(fā)展必將能走出一條適合現(xiàn)代化進(jìn)程的道路。

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