中藥抗心律失常作用研究進展

胡 金 ，徐惠波

1.吉林農(nóng)業(yè)大學，吉林 長春 130118；2.吉林省中醫(yī)藥科學院，吉林 長春 130012

心律失常是指心臟的自律性異?；蚣觽鲗д系K導致的心動過速、過緩，心律不齊或異位心律的一類病癥，其發(fā)病率和病死率均較高，大約占自然死亡人數(shù)的11%[1]。據(jù)統(tǒng)計，我國每年約有60萬人死于心源性猝死[2]，其中90%是由惡性心律失常引起，因此對于心律失常的治療已成為廣大醫(yī)藥工作者一直以來關注的焦點。臨床上對心律失常的西藥治療具有作用迅速、療效確切等特點，但其副作用較大，都具有致心律失常作用。近年來中藥抗心律失常的作用得到了更多的關注，如穩(wěn)心顆粒的出現(xiàn)使得人們對中藥抗心律失常有了一個全新的認識，本文就近年來中藥抗心律失常的研究作一綜述。現(xiàn)報道如下：

1 中藥抗心律失常作用

1.1 單味中藥抗心律失常

中藥抗心律失常目前在臨床上已得到了普遍的認可，據(jù)報道有131味中藥都具有一定程度的抗心律失常作用，其中包括人參、三七、西洋參、苦參、山楂等。

人參（Panax ginseng C.A.Mey.）為五加科植物，主要活性成分為人參皂苷。目前從人參中共分離得到30余種人參皂苷[3]，其中，原人參二醇型皂苷（panaxadiol saponins，PDS）和原人參三醇型皂苷 （panaxatriol saponins isolated from Panax notoginseng，PTS）占大部分[4]。 研究發(fā)現(xiàn)，人參皂苷 Re（ginsenoside Re）、人參皂苷Rb（ginsenoside Rb）、人參皂苷Rh（ginsenoside Rh）、人參皂苷 Rg（ginsenoside Rg）、人參皂苷 Ro（ginsenoside Ro）均具有抗心律失常作用，其中Re作用最強，具有胺碘酮樣作用。有研究表明，當苷元不同，連接糖的數(shù)目相同時，其抗心律失常的活性順序為：原人參三醇型>齊墩果酸型>原人參二醇型[5]。Re屬三醇型皂苷，對異丙腎上腺素致家兔室性心律失常具有保護作用，對大鼠缺血再灌注致心律失常具有對抗作用，能夠使心律失常出現(xiàn)的時間推遲，持續(xù)時間縮短，并降低心律失常的發(fā)生率，這些結果表明，Re具有明顯的抗心律失常作用[6]。

三七[Panax notoginseng（Burk.）F.H.Chen]亦為五加科植物，對其抗心律失常的作用研究多集中于三七中的人參總皂苷（panax notoginseng saponins，PNS）及其主要成分 PDS 和 PTS。黃震宇等[7]發(fā)現(xiàn)PNS對多種藥物誘發(fā)的心律失常有保護作用，其作用機制可能為延長豚鼠心房肌細胞的動作電位時程（APD）和有效不應期（ERP）[8]；非競爭性對抗異丙腎上腺素，并且發(fā)現(xiàn)該作用不為阿托品抑制，提示其抗心律失常機制不是通過競爭性阻斷腎上腺素β2受體或興奮M2膽堿受體所致，而是與心肌的直接抑制有關[9]。還有報道認為，PDS能明顯對抗烏頭堿和氯化鋇誘發(fā)大鼠的室性心律失常及乙酰膽堿混合液誘發(fā)的小鼠房顫；在家兔和大鼠的心電圖實驗中發(fā)現(xiàn)，PDS有負性頻率和負性傳導作用[10]。李學軍等[11]研究發(fā)現(xiàn)，PTS對烏頭堿、氯化鋇、腎上腺素及冠脈結扎誘發(fā)的心律失常具有明顯的對抗作用，作用迅速且較強；在烏頭堿誘發(fā)的心律失常模型中，PTS能使大部分動物恢復為竇性心律，且呈現(xiàn)劑量依賴性，人參總皂苷的抗心律失常作用可能來自于 PDS和 PTS。

苦參（Sophora flavescens Ait.）系豆科槐屬植物，主要活性成分為生物堿類和黃酮類物質[12]，前者包括苦參堿（matrine，Mat）、 氧化苦參堿 （oxymatrine，OMT）、 金 雀 花 堿 （cytisine）、槐定堿（sophoridine）等，它們均有不同程度的抗實驗性心律失常作用，其中以苦參堿和氧化苦參堿的作用顯著。有研究表明，大鼠靜注苦參堿可顯著對抗烏頭堿、氯化鋇誘發(fā)的心律失常，且對烏頭堿誘發(fā)的心律失常作用尤佳[13]。在冠脈結扎誘發(fā)的心律失常中，預先給苦參堿能同時延長缺血區(qū)和正常區(qū)心肌ERP，減少室顫的發(fā)生；在結扎后給藥，對缺血區(qū)作用不明顯，但明顯延長了正常區(qū)ERP，加劇了ERP的不均一性，提示苦參堿延長ERP是其抗心律失常的作用機制；同時在人體腔內(nèi)電生理研究中也發(fā)現(xiàn)同樣的現(xiàn)象，因此在肯定了從動物實驗得到的結論的同時，也為苦參堿的作用機制研究提供了一定的依據(jù)[14]。OMT為一種喹諾里西啶類生物堿，能顯著對抗烏頭堿、哇巴因、氯化鈣、冠脈結扎誘發(fā)的實驗性心律失常[15-16]，目前以OMT為主要成分的心律寧已應用于臨床治療室性早搏和陣發(fā)性心動過速[17]，但其抗心律失常作用機制尚需深入研究。

山楂（Crataegus pinnatifida Bge.）屬薔薇科植物，含有多種活性成分，主要為黃酮和三萜兩大類[18]。黃酮類對心血管系統(tǒng)有明顯的藥理作用，能對抗氯化鋇、烏頭堿誘發(fā)的心律失常；靜注山楂提取物可對抗腦垂體后葉素誘發(fā)的家兔心律失常，其機制可能與擴張血管，改善冠脈供血，降低心肌耗氧量有關[19]。傳統(tǒng)醫(yī)學認為，心律失常常見于氣滯型和血瘀型，山楂在臨床上多用于治療氣滯血瘀、胸悶憋氣，基于其對早搏的治療效果，可開發(fā)其用于輔助治療氣滯血瘀型心律失常，其作用機制有待深入研究[18]。

酸棗仁為鼠李科植物酸棗 [Ziziphus jujuba var.spinosa（Bunge）Hu]的干燥成熟種子。酸棗仁的水溶液可推遲烏頭堿誘發(fā)小鼠心律失常出現(xiàn)的時間，對氯化鋇誘發(fā)的心律失常有顯著治療作用，治療組在20 s內(nèi)全部恢復為竇性心律[20]。酸棗仁皂苷A是其水溶液的主要成分，亦具有抗心律失常作用[21-22]，其對大鼠缺血再灌注心律失常具有保護作用，可抑制再灌注損傷后大鼠心肌組織Bcl-2降低和Bax表達的升高，這些發(fā)現(xiàn)可以為其抗心律失常機制的研究提供一定的依據(jù)。

值得一提的是，近年來發(fā)現(xiàn)一些藥食兩用的植物，如葡萄（Vitis vinifera）、花生（Arachis hypogaea）均富含一種多酚類化合物——白藜蘆醇（resveratrol，Res）[23]，Res是目前研究和報道較多的從植物中得到的有抗心律失常作用的化合物。研究表明，其對哇巴因、烏頭堿、冠狀動脈結扎誘發(fā)的心律失常具有抑制作用[24]。杜景霞等[25]通過全細胞膜片鉗技術發(fā)現(xiàn)Res可濃度依賴性的抑制豚鼠心室肌細胞鈉離子電流，作用快、可逆，推測為其抗心律失常機制。

1.2 復方中藥抗心律失常

復方中藥抗心律失常目前在臨床上也有很多應用，如穩(wěn)心顆粒、參松養(yǎng)心膠囊等。

穩(wěn)心顆粒是以黨參為君藥，黃精為臣藥，與三七、琥珀、甘松配伍制得的純中藥，能預防烏頭堿、氯化鋇、腎上腺素誘發(fā)的心律失常，致心律失常可能性很小。王晞等[26]采用全細胞膜片鉗技術，發(fā)現(xiàn)其對大鼠心室肌細胞瞬時外向鉀電流（Ito）具有顯著的抑制作用，對大鼠心室肌細胞L型鈣電流（L-type calcium current，ICa-L）具有濃度依賴性的抑制效應，可避免因動作電位時程延長而發(fā)生興奮性折返，進而減少心律失常的發(fā)生[27]，推測為其抗心律失常作用機制。

參松養(yǎng)心養(yǎng)膠囊是由人參、麥冬、甘松等12味中藥組成的復方制劑，可以明顯抑制藥物誘發(fā)的心律失常。在其機制研究中發(fā)現(xiàn)，其對 ICa-L、鈉通道電流（INa）、Ito、慢激活延遲整流鉀電流（Iks）和內(nèi)向整流鉀電流（Ik1）心室肌離子通道均具有不同程度的阻滯作用，參松養(yǎng)心膠囊抗心律失常作用可能與調(diào)控多種離子通道有關[28]。

復方刺五加注射液是由刺五加葉總皂苷與西洋參葉二醇組皂苷為原料按1∶1配伍研制的復方注射液。其對氯化鋇、哇巴因、烏頭堿所致心律失常有明顯對抗作用，對心律失常的作用與維拉帕米相一致，提示復方刺五加注射液可能通過鈣通道阻滯作用發(fā)揮抗心律失常作用，而與鈉通道無明顯相關性[29]。

律復康膠囊是由紅參、麥冬、沙參、龍眼肉、龍齒等組成，能夠顯著提高電刺激致家兔心律失常模型的電壓水平，說明律復康膠囊對電刺激致家兔心律失常模型有一定對抗作用，其作用機制有待于進一步研究[30-31]。

2 中藥抗心律失常作用機制

目前，中藥抗心律失常的療效得到了醫(yī)生和患者的普遍認可，但其作用機制的研究仍在探索中。綜合近年來文獻報道，中藥抗心律失常的作用機制研究主要集中在以下幾個方面：①對自主神經(jīng)功能的影響。自主神經(jīng)主要指交感神經(jīng)和副交感神經(jīng)，心臟自主神經(jīng)功能失調(diào)可以引起各種心律失常。中藥抗心律失常機制可以為抑制交感神經(jīng)，使外周交感傳出放電減弱，引起血壓降低和心率減慢，從而起到抗心律失常作用。②對離子通道的影響。中藥抗心律失常對心肌細胞膜離子通道的研究是其作用機制研究的熱點，心肌細胞鈉、鉀、鈣等離子通道保持動態(tài)平衡是心臟正常工作的基礎。一些心律失常誘發(fā)因素因引起離子通道間平衡失調(diào)，導致心肌電信號傳導紊亂，誘發(fā)心律失常的發(fā)生[32]。③對細胞受體的影響。中藥對心肌細胞膜受體及酶類的影響主要集中于對β受體、兒茶酚胺和Na+-K+-ATP酶活性的研究，其中，興奮β受體可提高竇房結的自律性，對緩慢性心律失常有治療意義；促進兒茶酚胺釋放和抑制心肌細胞膜上Na+-K+-ATP酶活性均與強心作用有關。④其他。最新研究發(fā)現(xiàn)，心律失常的發(fā)生機制與小分子 RNA（miR-1，miR-133，miR-590）、縫隙連接蛋白、M3受體有關[33]，這些新作用機制的發(fā)現(xiàn)，都可為中藥抗心律失常的作用機制及新的抗心律失常中藥的研究提供依據(jù)。

綜上所述，中藥在抗心律失常方面療效確切，副作用小，具有一定的優(yōu)勢，但其研究和應用仍存在很多不足，致使心律失常在臨床上仍未得到有效控制：①中藥對于治療緩慢性心律失常研究和應用的報道偏少，會是未來研究的一個內(nèi)容。②在中藥的抗心律失常作用及機制的研究中，其心律失常動物模型多半是藥物造成的心律失常動物模型，而沒有從中醫(yī)理論的角度，對心律失常的癥候、機制、病因、病機來對心律失常進行研究，且以快速型心律失常模型為大部分，這樣對于評價中藥抗心律失常作用是有缺陷的。③中藥的作用靶點多，作用機制相對復雜，因此，許多抗心律失常中藥的作用機制研究存在很多盲點。隨著人類基因組計劃的完成，植物的基因組計劃的開展，從細胞、分子的角度來研究中藥的作用機制會是一個新的趨勢。④聯(lián)合用藥發(fā)展空間廣闊，臨床試驗表明，中西藥聯(lián)合用藥可以減少西藥的毒副反應，提高中藥治療的速度和療效，這也是未來抗心律失常藥物應用的一個趨勢。

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