晚期糖基化終產(chǎn)物在糖尿病誘發(fā)動(dòng)脈粥樣硬化中的作用

066000 海軍92676部隊(duì) 李愛萍田波

200433 第二軍醫(yī)大學(xué)附屬長(zhǎng)征醫(yī)院 張灝2

100048 中國(guó)人民解放軍海軍總醫(yī)院麻醉科 陳宇4

糖尿病的發(fā)病率正日益提高。高血糖作為糖尿病的重要指征，通過(guò)非酶促的糖基化反應(yīng)促進(jìn)晚期糖基化終產(chǎn)物(AGEs)的生成。而AGEs在血液和組織中沉積，通過(guò)直接修飾蛋白質(zhì)使基質(zhì)功能和脂質(zhì)代謝紊亂，通過(guò)受體介導(dǎo)的信號(hào)傳導(dǎo)機(jī)制與參與動(dòng)脈粥樣硬化的細(xì)胞作用，促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化病變。動(dòng)脈粥樣硬化則是糖尿病常見的并發(fā)癥和最重要死因[1-2]。長(zhǎng)期暴露于高血糖環(huán)境被認(rèn)為是糖尿病患者動(dòng)脈粥樣硬化的主要因素[3]。關(guān)于這一問題主要有3種解釋：非酶促反應(yīng)的糖基化即AGEs的形成，氧化應(yīng)激和蛋白激酶C活化引起生長(zhǎng)因子的表達(dá)。3種因素密切相關(guān)[2-4]。ALT-711和氨基胍等藥物通過(guò)抑制AGEs的形成和阻斷作用通道來(lái)減緩病變的發(fā)生。本文主要對(duì)糖尿病如何通過(guò)AGEs誘發(fā)動(dòng)脈粥樣硬化以及可能治療途徑作一綜述。

1 AGEs的形成與結(jié)構(gòu)

傳統(tǒng)認(rèn)為AGEs主要是通過(guò)非酶促的美拉德(Maillard)反應(yīng)來(lái)形成的[5]。Maillard反應(yīng)是氨基化合物(如胺、氨基酸、蛋白質(zhì)等)和羰基化合物(如還原糖、脂質(zhì)以及由此而來(lái)的醛、酮、多酚、抗壞血酸、類固醇等)之間發(fā)生的非酶反應(yīng)，也稱為羰氨反應(yīng)(Amino-carbonyl reaction)。Hodge在1953年提出Maillard反應(yīng)有3條可能的反應(yīng)途徑：①初級(jí)反應(yīng)階段。還原糖的羰基與氨基之間進(jìn)行加成，加成物迅速失去1分子水轉(zhuǎn)變?yōu)橄７驂A(Schiff base)。②經(jīng)環(huán)化形成相應(yīng)的N-取代醛基胺，經(jīng)Amadori重排轉(zhuǎn)成有反應(yīng)活性的Amadori產(chǎn)物。其中最熟知的是糖基化血紅蛋白(HbA1c)和果糖胺(fructose)。③果糖胺等又經(jīng)過(guò)一系列復(fù)雜的分解和化學(xué)重排反應(yīng)最終形成了AGEs——類黑精色素或叫做褐色含氮色素。果糖胺也可降解為葡萄糖或者是更為活躍的己糖，從而直接修飾蛋白質(zhì)。褐色色素不是由單一構(gòu)成單位重復(fù)構(gòu)成，而是由不同構(gòu)成單位構(gòu)成的非常復(fù)雜的結(jié)構(gòu)。1984年，Pongor首次將這類物質(zhì)命名為AGEs。AGEs的形成是不可逆轉(zhuǎn)的。AGEs多為一些棕黃色熒光化合物，具有高的交聯(lián)性和低的溶解度，并且都能夠產(chǎn)生活性氧產(chǎn)物(ROS)。后來(lái)又有新的理論提出，還原糖可以通過(guò)自身氧化形成活性羰基物如乙二醛和甲基乙二醛，它們與蛋白質(zhì)反應(yīng)生成糖基氧化產(chǎn)物[6]。又有人提出過(guò)氧化亞硝酸鹽可以通過(guò)氧化斷裂Amadori產(chǎn)物和產(chǎn)生雙羰化合物來(lái)產(chǎn)生AGEs[7]。許多脂氧化產(chǎn)物也可發(fā)生類似Maillard反應(yīng)，產(chǎn)生晚期脂氧化終產(chǎn)物(ALEs)[8]。

AGEs的形成與血糖濃度及暴露于血糖的時(shí)間成正相關(guān)[9]。另外局部的適合于氧化應(yīng)激的環(huán)境也大大促進(jìn)其形成，并且AGEs的形成受過(guò)渡元素金屬離子的催化[10]。在各種還原糖中，葡萄糖的糖基化速度是最慢的[11]。因此，Maillard反應(yīng)在體內(nèi)進(jìn)行的比較慢。但在糖尿病患者中高血糖和加強(qiáng)了的氧化應(yīng)激都加速了AGEs的形成。這意味半衰期短的分子如載脂蛋白都可以成為靶點(diǎn)。另外吸煙、食物也可以導(dǎo)致外源性的AGEs的形成[12-13]。但它們?cè)谔悄虿〔l(fā)癥中起什么作用還尚無(wú)明確的結(jié)論。

AGEs包括眾多復(fù)雜的化合物，主要有羧甲基賴氨酸(CML)、羧乙基賴氨酸(CEL)、咪唑酮(Imidazolone)、乙二醛賴氨酸二聚體 (GOLD)、甲基乙二醛賴氨酸二聚體(MOLD)、Pyrraline、Pentosidine等等[14]。其中，CML在體內(nèi)最明顯，被研究也最多[15]。

AGEs修飾的組織和細(xì)胞的清除主要是由組織巨噬細(xì)胞通過(guò)特定受體進(jìn)行的。AGEs被降解為小分子量的可溶性的低分子糖基化終產(chǎn)物(LMW-AGEs)，然后經(jīng)腎排出。現(xiàn)在認(rèn)為肝臟是血循環(huán)中AGEs的主要代謝位點(diǎn)[16-17]。肝枯否(kupffer)細(xì)胞主要內(nèi)吞大的顆粒和凝聚物，而竇狀隙內(nèi)皮細(xì)胞則通過(guò)籠形蛋白進(jìn)行特異性內(nèi)吞。主要有5種受體：甘露糖受體、清道夫受體、透明質(zhì)烷/清道夫受體、膠原α鏈?zhǔn)荏w、丙種球蛋白F成分受體，其中清道夫受體被認(rèn)為起了主要作用。但有人提出異議，認(rèn)為AGEs的慢生成率、快攝取速度以及充分快速的血流很可能使體內(nèi)的AGEs無(wú)法達(dá)到閾值[18]。另外一個(gè)問題是AGEs的攝取很可能還依靠其他物質(zhì)的參與[16]。體外實(shí)驗(yàn)證實(shí)胰島素可以通過(guò)IRS和PI3激酶途徑來(lái)促進(jìn)AGEs的清除，原因可能為加速了清道夫受體介導(dǎo)的內(nèi)吞、囊泡運(yùn)輸、溶酶體水解和外排[19]。值得一提的是LMW-AGEs還可以作為底物與其他蛋白質(zhì)反應(yīng)生成新的AGEs。因此，腎功能不全的患者其體內(nèi)AGEs也顯著升高。

2 AGEs與糖尿病并發(fā)動(dòng)脈粥樣硬化的關(guān)系

AGEs在正常人中也會(huì)形成，但在糖尿病人的組織和血液中明顯增強(qiáng)[20-21]。在家兔身上模擬糖尿病患者AGEs血液濃度證實(shí)AGEs可以誘導(dǎo)動(dòng)脈粥樣硬化的形成[4]。另有證據(jù)顯示AGEs修飾LMW-AGEs也是重要的損傷介質(zhì)，盡管因果關(guān)系尚未完全證實(shí)[22]。

AGEs的種類多樣性使得它的作用也很多。目前認(rèn)為AGEs可以通過(guò)非受體依賴的直接作用和間接受體介導(dǎo)的信號(hào)傳導(dǎo)來(lái)加速動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生發(fā)展。

2.1 非受體介導(dǎo)機(jī)制 糖基化蛋白質(zhì)改變了分子構(gòu)象，影響了酶的活性、受體識(shí)別及正常降解。這些病變發(fā)生在與動(dòng)脈粥樣硬化相關(guān)的分子，使它們結(jié)構(gòu)和功能改變，加速病變。

2.1.1 AGEs對(duì)細(xì)胞外基質(zhì)的影響 體內(nèi)外研究證實(shí)AGEs可以與細(xì)胞外基質(zhì)半衰期長(zhǎng)的蛋白質(zhì)如Ⅳ型膠原、層粘連蛋白、纖維結(jié)合蛋白之間形成不可逆的交聯(lián)[23]。這種病理的交聯(lián)使基質(zhì)的硬度大大增加，從而影響了功能，并且抵抗正常的蛋白水解酶的水解，影響了基質(zhì)的更新[24]。AGEs修飾的膠原對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化具有相當(dāng)大的促進(jìn)作用。病變的膠原抑制了正常網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)的形成。血液中可溶性的低密度脂蛋白(LDL)以及免疫球蛋白(IgG)也可以結(jié)合到膠原上。病變的層粘連蛋白則降低了聚合體的自動(dòng)裝配和與Ⅳ型膠原以及硫酸類肝素蛋白多糖的聚合交聯(lián)。硫酸類肝素的缺乏則通過(guò)產(chǎn)生過(guò)量的生長(zhǎng)調(diào)控因子促進(jìn)了其他基質(zhì)的增生[9]。膠原連鎖的AGEs還可以清除NO，造成了血管舒張的障礙[25]，從而引起被認(rèn)為與動(dòng)脈粥樣硬化密切相關(guān)的內(nèi)皮功能障礙[26-27]。同時(shí)，AGEs可誘導(dǎo)強(qiáng)烈收縮作用的內(nèi)皮素(或蛙皮素)表達(dá)[28]。

2.1.2 AGEs對(duì)脂代謝的影響 糖基化可以發(fā)生在載脂蛋白B和LDL的磷脂部分，使得LDL的清除速率下降，并且對(duì)氧化應(yīng)激修飾更加敏感[29]。AGEs的形成與氧化應(yīng)激是一種相互促進(jìn)的關(guān)系[30]。

臨床研究表明與正常人相比較，糖尿病患者AGEs修飾的LDL水平明顯提高。血液LDL可以與血管壁糖基化的膠原蛋白結(jié)合交聯(lián)形成不可逆的網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)。這種結(jié)構(gòu)可以阻止已侵入血管壁內(nèi)的LDL顆粒的正常外流，促進(jìn)膽固醇在內(nèi)膜的沉積。這種網(wǎng)狀A(yù)GEs造成的脂蛋白的沉積反應(yīng)與血漿中LDL濃度無(wú)關(guān)[30]。糖基化的載脂蛋白B主要發(fā)生在位于與LDL受體相識(shí)別的位點(diǎn)帶正電荷的賴氨酸殘基上，從而使體內(nèi)受體介導(dǎo)的LDL的清除速率大大降低[31]。

在人成纖維細(xì)胞，糖基化的LDL通過(guò)特異受體的清除下降了，而單核細(xì)胞起源的巨噬細(xì)胞則通過(guò)一種低親和性非特異性的清道夫受體增加了內(nèi)吞[3]，刺激了作為早期動(dòng)脈粥樣硬化標(biāo)志的泡沫細(xì)胞的形成[32]。

2.1.3 對(duì)補(bǔ)體調(diào)節(jié)蛋白的影響 補(bǔ)體調(diào)節(jié)蛋白CD59的糖基化造成了活性降低，使補(bǔ)體活化和膜攻擊復(fù)合體(MAC)生成增加。血管沉積的MAC通過(guò)結(jié)合內(nèi)皮細(xì)胞釋放血小板衍生的生長(zhǎng)因子、成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子、細(xì)胞因子等促進(jìn)成纖維細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞的增生。

2.2 受體介導(dǎo)的作用機(jī)制 AGEs的很多功能都是借助于特定的受體和結(jié)合蛋白而實(shí)現(xiàn)的[27]。第一個(gè)得到克隆的是RAGE(the receptor for AGEs)。RAGE屬于免疫球蛋白超家族，質(zhì)量為45千道爾頓[22]。RAGE分布于包括單核巨噬細(xì)胞、T淋巴細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞、腎小球系膜細(xì)胞、神經(jīng)元、腫瘤細(xì)胞等在內(nèi)的多種細(xì)胞表面。人類的RAGE基因位于6p21.3，含11個(gè)外顯子，屬單拷貝基因。該基因啟動(dòng)子區(qū)域內(nèi)存在3個(gè)核因子NF-κB樣結(jié)合位點(diǎn)和兩個(gè)特異蛋白1結(jié)合位點(diǎn)。其中的兩個(gè)NF-κB樣結(jié)合位點(diǎn)能直接影響RAGE基因的表達(dá)，二者同時(shí)發(fā)生突變將顯著減少RAGE基因的表達(dá)；而特異蛋白1結(jié)合位點(diǎn)不直接影響RAGE基因的表達(dá)。RAGE存在多種剪接變異體，其中esRAGE主要分布在人腦星形膠質(zhì)細(xì)胞和外周血單核細(xì)胞的胞膜上，而N端可變免疫球蛋白樣結(jié)構(gòu)域缺失的RAGE及可溶性C端跨膜結(jié)構(gòu)域缺失的RAGE這兩種剪接變異體可與全長(zhǎng)RAGE一起表達(dá)于血管內(nèi)皮細(xì)胞和周細(xì)胞的細(xì)胞膜上[33]。它們的作用尚不得知，可能的機(jī)制為可溶性的RAGE與全長(zhǎng)RAGE的平衡可能在AGEs介導(dǎo)的功能障礙起作用[34]。除了RAGE，許多別的受體也相繼被確認(rèn)：AGE-R1(p60)、AGE-R2(蛋白激酶C底物)、AGE-R3(半乳凝素-3)、溶菌酶、巨噬細(xì)胞清道夫受體、凝集素樣氧化低密度脂蛋白受體-1(LOX-1)、CD36[22]。每一個(gè)AGEs受體都是非特異性的，可以與很多分子結(jié)合并被激活。這些分子也不一定是AGEs。如RAGE就可以與Amphoterin、S100蛋白和淀粉肽等結(jié)合。這種配體受體的復(fù)雜性值得進(jìn)一步研究。

在糖尿病血管中，RAGE的表達(dá)與其配體的濃度成正相關(guān)[35]，并且RAGE與配體作用后還會(huì)使受體表達(dá)增加，形成獨(dú)特的正反饋現(xiàn)象[28]。RAGE與配體作用的最重要的結(jié)果就是細(xì)胞激活，從而導(dǎo)致氧化應(yīng)激的增強(qiáng)和一系列的信號(hào)傳導(dǎo)作用。

內(nèi)皮細(xì)胞表面受體同時(shí)介導(dǎo)了AGEs的攝取，胞轉(zhuǎn)吞作用和信號(hào)傳導(dǎo)作用。AGEs與內(nèi)皮細(xì)胞表面受體結(jié)合，使細(xì)胞內(nèi)的ROS產(chǎn)生增多，可能原因是活化了尼克酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶(NADPH oxidase)。ROS又使得與氧化應(yīng)激和炎癥損傷密切相關(guān)的NF-κB和血管細(xì)胞黏附分子-1(VCAM-1)表達(dá)增加[36]。作為轉(zhuǎn)錄因子又活化了眾多炎癥和動(dòng)脈粥樣硬化相關(guān)基因的表達(dá)，主要有腫瘤壞死因子(TNF-α and TNF-β)，白(細(xì)胞)介素-1，6，8(IL-1，IL-6 and IL-8)，干擾素-γ(IFN-γ)，E-選擇蛋白，細(xì)胞間黏附分子-1(ICAM-1)。由于RAGE細(xì)胞溶質(zhì)尾段包含了已知磷酸化作用位點(diǎn)，激酶域以及其他RAGE活化必須的位點(diǎn)，所以細(xì)胞活化還需其他分子的參與[28]。另外，RAGE與配體作用還使得內(nèi)皮細(xì)胞的屏障功能損害，通透性增加，利于脂質(zhì)以及大分子穿過(guò)內(nèi)皮單層[37]。體外實(shí)驗(yàn)證實(shí)二者相互作用還使得血栓調(diào)節(jié)蛋白合成減少及組織因子生成增多，使抗凝血作用受損。AGEs還可能通過(guò)5-羥色胺引起血小板聚集，影響血栓及動(dòng)脈粥樣硬化[38]。

AGEs與單核細(xì)胞表面受體結(jié)合，使得單核細(xì)胞活化為巨噬細(xì)胞，血小板來(lái)源的生長(zhǎng)因子(PDGF)、胰島素樣生長(zhǎng)激素-1以及促炎癥反應(yīng)細(xì)胞因子IL-1β和TNF-α增加。可溶性的AGEs則使單核細(xì)胞趨化性增強(qiáng)，使其穿過(guò)完整內(nèi)皮。不溶性的AGEs則使其遷移能力下降，這有助于單核細(xì)胞固定于AGEs沉積的部位，如血管內(nèi)膜。RAGE的過(guò)度表達(dá)還使基質(zhì)的金屬蛋白酶增多，增加了斑塊的不穩(wěn)定性[28]。

在平滑肌細(xì)胞，RAGE與配體作用使其增生和纖維結(jié)合蛋白生成增多[39]。AGEs與蛋白激酶C在主要依靠胰島素來(lái)維持糖濃度的細(xì)胞內(nèi)，高血糖被認(rèn)為通過(guò)活化蛋白激酶C系統(tǒng)來(lái)促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化。糖基化過(guò)程的中間產(chǎn)物磷酸二羥丙酮、甘油醛使得作為蛋白激酶C活化的主要的內(nèi)源性細(xì)胞輔助因子的二酰基甘油生成增多。蛋白激酶C活化使得生長(zhǎng)因子過(guò)度表達(dá)，基質(zhì)及平滑基細(xì)胞大量增生[3]，并且促進(jìn)氧化應(yīng)激和過(guò)氧化物生成[27]。

3 以AGEs為靶點(diǎn)的藥物研究

當(dāng)前的藥物研究主要集中在阻止AGEs形成、交聯(lián)以及AGEs-RAGE的相互作用[22]。肼化物氨基胍是第一個(gè)發(fā)現(xiàn)的抑制劑[40]。它主要通過(guò)誘捕中間產(chǎn)物而減少AGEs合成。但它可能具有引起腎損傷、維生素B6缺乏病以及神經(jīng)毒性等很多副作用[8，28]。具體應(yīng)用還需進(jìn)一步的臨床實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證。其他藥物如吡哆胺(Pyridoxamine)等也在臨床實(shí)驗(yàn)中。能夠清除沉積在基質(zhì)中的AGEs的匹馬吉定(Pimagedine)和交聯(lián)破壞劑ALT-711可能具有良好的前景[41]。抑制AGE-RAGE的相互作用可能也會(huì)有良好的效果，但RAGE及其配體的多樣性，以及眾多的后續(xù)反應(yīng)機(jī)制不甚清楚，使得這方面的進(jìn)展很少。

綜上所述，AGEs生成、結(jié)構(gòu)的復(fù)雜性，作用途徑和作用的多樣性使得其導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化的機(jī)制尚未完全清楚，特異性的藥物研究也因此而受到抑制。另外，在非糖尿病動(dòng)脈粥樣硬化患者中，AGEs濃度也有明顯升高，提示AGEs與動(dòng)脈粥樣硬化的因果關(guān)系是否成立尚有疑問。將來(lái)，可能會(huì)進(jìn)一步闡明AGEs、糖尿病、動(dòng)脈粥樣硬化三者之間的關(guān)系，AGEs與其受體之間的相互作用，從而有利于研制靶向性的特異藥物。

[1]Amos AF，McCarty DJ，Zimmet P.The rising global burden of diabetes and its complications：estimates and projections to the year 2010[J].Diabet Med，1997，14(Suppl 5)：S1-S85.

[2]King GL，Wakasaki H.Theoretical mechanisms by which hyperglycemia and insulin resistance could cause cardiovascular diseases in diabetes[J].Diabetes Care，1999，22(Suppl 3)：C31-C37.

[3]Doron Aronson，Elliot J Rayfield.How hyperglycemia promotes atherosclerosis：molecularmechanisms[J].CardiovascularDia betology，2002(1)：1-10.

[4]VlassaraH，F(xiàn)uh H，Donnelly T，etal.Advanced glycation endproductspromoteadhesion molecule(VCAM-1，ICAM-1)expression and atheroma formation in normal rabbits[J].Mol Med，1995，1(4)：447-456.

[5]Maillard L.Action des acides amines sur les sucres；formation desmelanoidinesparvoie methodique[J].C R Acad Sci，1912(154)：66-68.

[6]Lyons TJ，Jenkins AJ.Glycation，oxidation and lipoxidation in the development of the complications of diabetes：a carbonyl stress hypothesis[J].Diabetes Rev，1997，5(4)：365-391.

[7]Nagai R，Unno Y，Hayashi MC，et al.Peroxynitrite induces formation of N(epsilon)-(carboxymethyl)lysine by the cleav age of Amadori product and generation of glucosone and glyoxal from glucose：novel pathways for protein modification by peroxynitrite[J].Diabetes，2002，51(9)：2833-2839.

[8]Januszewski AS，Alderson NL，Metz TO，et al.Role of lipids in chemical modification of proteins and development of complications in diabetes[J].Biochem Soc Trans，2003，31(Pt 6)：1413-1416.

[9]BrownleeM，CeramiA，VlassaraH.Advanced glycosylation end products in tissue and the biochemical basis of diabetic complications[J].N Engl J Med，1988，318(20)：1315-1321.

[10]Chappey O，DosquetC，WautierMP.Advanced glycation end products，oxidant stress and vascular lesions[J].Eur J Clin Invest，1997，27(2)：97-108.

[11]Bierhaus A，Hofmann MA，Ziegler R，et al.AGEs and their interaction with AGE-recepters in vascular disease and diabetes mellitus.I.The AGE concept[J].Cadiovasc Res，1998，37(3)：586-600.

[12]Nicholl ID，Stitt AW，Moore JE，et al.Increased levels of advanced glycation endproducts in the lenses and blood vessels of cigarette smokers[J].Mol Med，1998，4(9)：594-601.

[13]O'Brien J，Morrissey PA.Nutritional and toxicological aspect ofthe Maillard browning reaction in foods[J].CritRev Food Sci Nutr，1989，28(3)：211-248.

[14]Vlassara H，Bucala R，StrikerL.Pathogenic effect ofadvanced glycosylation：biochemical，biologic，and clinical implications for diabetes and aging[J].Lab Invest，1994，70(2)：138-151.

[15]Reddy S，BichlerJ，Wells-KnechtKJ，etal.N epsilon-(carboxymethyl)lysine is a dominant advanced glycation end product(AGE)antigen in tissue proteins[J].Biochemistry，1995，34(34)：10872-10878.

[16]Seikoh Horiuchi.The liver is the main site for metabolism of circulating advanced glycation end products[J].Journal of Hepatology，2002，36(1)：123-125.

[17]Smedsrod B，Melkko J，Araki N，et al.Advanced glycation end productsare eliminated by scavenger-receptor-mediated endocytosis in hepatic sinusoidal Kupffer and endothelial cells[J].Biochem J，1997，322(Pt 2)：567-573.

[18]Dmitri Svistounov，B rd Smedsr d.Hepatic clearance of advanced glycation end products(AGEs)—myth or truth?[J].Journal of Hepatology，2004，41(6)：1038-1040.

[19]Sano H，HigashiT，Matsumoto K，etal.Insulin enhances macrophage scavengerreceptor-mediated endocytic uptake of advanced glycated end products[J].J Biol Chem，1998，273(15)：8630-8637.

[20]Kilhovd B，Berg TJ，Torjesen PA，et al.Formation of advanced glycation end products(AGEs)may participate in the development of coronary heart disease in patients with type 2 diabetes[J].Diabetologia，1998，41(Suppl 1)：A302.

[21]Berg TJ，Dahl-Jorgensen K，Torjensen PA，et al.Increased serum levels of advanced glycation end products(AGEs)in children and adolescents with IDDM[J].DiabetesCare，1997，20(6)：1006-1008.

[22]Merlin C.Thomas，Josephine M.Forbes，Mark E.Cooper.Advanced glycation end products and diabetic nephropathy[J].American Journal of Therapeutics，2005，12(6)：562-572.

[23]Wautier JL，Guillausseau PJ.Advanced glycation end products，theirreceptors and diabetic angiopathy[J].Diabetes Metabolism，2001，27(5 Pt 1)：535-542.

[24]R Singh，A Barden，T Mori，etal.Advanced glycation end-products：a review[J].Diabetologia，2001，44(2)：129-146.

[25]Bucala R，Tracey KJ，CeramiA.Advanced glycosylation products quench nitric oxide and mediate defective endothelium-dependent vasodilatation in experimental diabetes[J].J Clin Invest，1991，87(2)：432-438.

[26]Tan KC，Chow WS，Ai VH，et al.Advanced glycation end products and endothelial dysfunction in type 2 diabetes[J].Diabetes Care，2002，25(6)：1055-1059.

[27]Riccardo Candido，Michela Zanetti.Current perspective.Diabetic vascular disease：from endothelial dysfunction to atherosclerosis[J].Ital Heart J，2005，6(9)：703-720.

[28]Giuseppina Basta，Ann Marie Schmidt，Raffaele De Caterina.Advanced glycation end products and vascular inflammation：implications foraccelerated atherosclerosis in diabetes[J].Cardiovascular Research，2004，63(4)：582-592.

[29]Bucala R，Mitchell R，Arnold K，et al.Identification of the major site of apolipoprotein B modification by advanced glycosylation end products blocking uptake by the low density lipoprotein receptor[J].J BiolChem，1995，270(18)：10828-10832.

[30]Jakus V，Rietbrock N.Advanced glycation end-products and the progress ofdiabetic vascularcomplications[J].Physiol Res，2004，53(2)：131-142.

[31]R Bucala，Z Makita，G Vega，etal.Modification oflow density lipoprotein by advanced glycation end products contributes to the dyslipidemia of diabetes and renal insufficiency[J].Proc Natl Acad Sci，1994，91(20)：9441-9445.

[32]Klein RL，Laimins M，Lopes-Virella MF.Isolation，characterization，and metabolism of the glycated and nonglycated subfractions of low-density lipoproteins isolated from type 1 diabetic patients and nondiabetic subjects[J].Diabetes，1995，44(9)：1093-1098.

[33]孟政杰，陸茵.RAGE基因表達(dá)與糖尿病血管病變[J].國(guó)外醫(yī)學(xué)·內(nèi)分泌學(xué)分冊(cè)，2005，25(2)：112-113.

[34]Schlueter C，Hauke S，F(xiàn)lohr AM，et al.Tissue-specific expression patterns ofthe RAGE receptor and its soluble forms—a result of regulated alternative splicing?[J].Biochim Biophys Acta，2003，1630(1)：1-6.

[35]Wendt T，Bucciarelli L，Qu W，et al.Receptor for advanced glycation endproducts(RAGE)andvascularinflammation：insights into the pathogenesis of macrovascular complications in diabetes[J].Curr Atheroscler Rep，2002，4(3)：228-237.

[36]WautierMP，Chappey O，Corda S，etal.Activation of NADPH oxidase by AGE links oxidantstress to altered gene expression via RAGE[J].Endocrinology and Metabolism，2001，280(5)：E685-E694.

[37]Wautier JL，Zoukourian C，Chappey O，et al.Receptor-mediated endothelialcelldysfunction in diabeticvasculopathy.Soluble receptor for advanced glycation end products blocks hyperpermeability in diabetic rats[J].J Clin Invest，1996，97(1)：238-243.

[38]Yoshikazu Hasegawa，Akira Suehiro，SatoshiHigasa，etal.Enhancing effectofadvanced glycation end products on serotonin-induced plateletaggregation in patientswith diabetes mellitus[J].Thrombosis Research，2002，107(6)：319-323.

[39]Vlassara H，Bucala R，Striker L.Pathogenic effects of advanced glycosylation：biochemical，biologic，and clinical implications for diabetes and aging[J].Lab Invest，1994，70(2)：138-151.

[40]Brownlee M，Vlassara H，Kooney T，etal.Aminoguanidine preventsdiabetes-induced arterialwallprotein cross-linking[J].Science，1986，232(4758)：1629-1632.

[41]J Josephine M.Forbes，Louis Teo Loon Yee，Vicki Thallas，etal.Advanced glycation end productinterventionsreduce diabetes-accelerated atherosclerosis[J].Diabetes，2004，53(7)：1813-1823.