梔子苷及其衍生物藥理活性的研究進(jìn)展

趙亞南,張衛(wèi)明,錢 驊,趙伯濤＊

(1.南京野生植物綜合利用研究院,江蘇南京 210042;2.南京師范大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院,江蘇南京 210046)

梔子為茜草科植物 (Garden ia jasm inoides Ellis)的干燥成熟果實,其性寒、味苦,歸心、肝、肺、胃、三焦經(jīng),具有瀉火除煩,清熱利尿,涼血解毒之功。用于熱病心煩,黃疸尿赤,血淋澀痛,血熱吐衄,目赤腫痛,火毒瘡瘍,外治扭挫傷痛[1]。梔子苷是梔子的干燥成熟果實中含有的一種環(huán)烯醚萜苷類化合物,京尼平是梔子苷的苷元,它們是梔子的主要藥效成分,具有多種藥理活性,近年來對其藥理及其作用機(jī)制的一些研究較為深入。本文就梔子苷及其衍生物對降血糖、抗炎、抗腫瘤、神經(jīng)退行性疾病的藥理活性及其作用機(jī)制的研究進(jìn)行了綜述。

1 降血糖的作用

糖尿病在臨床上表現(xiàn)出高血糖的特點,而威脅糖尿病病人生命最嚴(yán)重的病理為心血管病變,約70%以上病人死于心血管性病變的各種并發(fā)癥。因此,對血糖濃度的調(diào)節(jié)和阻止其對心血管的傷害是治療糖尿病的關(guān)鍵所在。

過去的一些研究表明梔子苷有降血糖的作用,但對其的生理調(diào)節(jié)機(jī)制的了解并不多。肝臟糖原磷酸化酶 (GP)和葡萄糖 6磷酸酶 (G6Pase)是維持血糖平衡的重要因素,同時也是抗糖尿病藥物研究的切入點。WU Shao-yu、WANG Guang-fa[2]等以高脂肪飼料和鏈脲霉素喂養(yǎng)造模的小鼠為研究對象,將小鼠分為兩組,一組喂養(yǎng)梔子苷 2周,另一組作為對照,分別測其血糖含量、胰島素濃度及總的膽固醇和甘油酸三酯。以探究梔子苷在對糖尿病小鼠的降血糖的過程中,GP和 G6Pase是否起到了介導(dǎo)的作用。結(jié)果顯示,梔子苷 (200和 400 m g/kg)可以以劑量依賴的方式顯著的使糖尿病小鼠的血糖含量、胰島素濃度及總膽固醇和甘油酸三酯下降。GP和G6Pase在m RNA和免疫反應(yīng)蛋白水平上降低表達(dá),GP和 G6Pase的酶活力也得到了降低。因此,它可能是通過多水平抑制 GP和 G6Pase的活性來實現(xiàn)降血糖的效應(yīng)。謝文利、李宏捷[3]等以尾靜脈注射鏈脈佐菌素誘發(fā)大鼠糖尿病,給藥拜唐蘋組為陽性對照,結(jié)果顯示,三個不同的梔子苷劑量組 (20μg/mL、50μg/mL、100μg/m L)均可以使大鼠血糖顯著降低,并顯著提高大鼠蔗糖耐量。顏靜恩、李晚忱[4]等發(fā)現(xiàn)桅子苷可激活增加 PPARγ(受過氧化物酶增殖體激活受體γ)受體活性,便增強了下游基因?qū)σ葝u素的響應(yīng)程度,減輕胰島細(xì)胞補償性分泌胰島素的負(fù)荷,減緩胰島細(xì)胞的凋亡,從而阻止 II型糖尿病向Ⅰ型多器官衰竭糖尿病的發(fā)展。

在早期糖尿病患者體內(nèi),高血糖使他們的血管內(nèi)皮會表達(dá)出細(xì)胞粘附分子 (CAM s),例如血管細(xì)胞粘附分子 -1(VCAM-1)和內(nèi)皮細(xì)胞選擇素蛋白(E-selectin)的表達(dá)升高,然后大量的白細(xì)胞會粘附在血管內(nèi)皮上,使血管的內(nèi)皮功能受到抑制。NF-κB(轉(zhuǎn)錄因子蛋白家族)是調(diào)節(jié) CAM s基因表達(dá)的轉(zhuǎn)錄因子,它在細(xì)胞漿中會被IκB(NF-κB抑制因子)所抑制。

WANG Guang-fa、WU Shao-yu[5]等采用熒光標(biāo)記單核細(xì)胞法檢測粘附細(xì)胞,結(jié)果表明,梔子苷(10-20μmo l/L)以劑量依賴的方式阻止高血糖(33 mmol/L)引起的白細(xì)胞粘附在血管內(nèi)皮上。RT-PCR(實時 PCR)和 EL ISA(酶聯(lián)免疫吸附劑測定)法檢測發(fā)現(xiàn),梔子苷 (5-40μmo l/L)也在基因和蛋白水平上阻止高血糖感應(yīng)的 VCAM-1和 E-selectin的表達(dá)。另外,梔子苷 (5-20μmol/L)處理細(xì)胞后,檢測到NF-κB和IκB抑制因子的數(shù)量的變化顯示,梔子苷的作用不僅可以降低活性氧的產(chǎn)生,還可以阻止IκB的在胞漿中的下降和NF-κB叢 HUVECs(人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞)胞漿中遷移到細(xì)胞核中,從而抑制了 CAM s基因的表達(dá)。Koo Hye-Jin、Song Yun Seon[6]等用雞胚絨毛尿囊膜法 (多用中藥血管生成活性和作用)檢測顯示,京尼平顯示出潛在的抗血管增生的活性。因此,梔子苷的這種阻止 HUVECs單核細(xì)胞的粘附和 CAM s基因表達(dá)和抗血管增生的特性表明它有可能作為一種治療糖尿病患者血管損傷的藥物。

2 抗炎性效應(yīng)

當(dāng)炎癥性疾病發(fā)生時誘導(dǎo)型一氧化氮合酶 (iNOS)使NO的合成增多,并導(dǎo)致細(xì)胞損傷。Koo Hye-Jin、Song Yun Seon[6]等研究發(fā)現(xiàn)京尼平以濃度依賴性呈現(xiàn)出對 Fe2+/抗壞血酸誘導(dǎo)的大鼠腦組織勻漿脂質(zhì)過氧化的抑制作用。它可以通過抑制誘導(dǎo)型一氧化氮合酶 ( iNOS)的表達(dá)來抑制脂多糖和干擾素 -g引起的NO的生成。另外,京尼平顯著的抗炎效應(yīng)還表現(xiàn)在對由巴豆油引起的小鼠耳朵浮腫的抑制。Koo Hye-Jin、L im Kyung-Hw a[7]等的研究則證明京尼平和梔子苷都有抗炎性,但角叉菜膠誘導(dǎo)的鼠足水腫實驗和分泌物中 NO含量實驗結(jié)果則顯示,京尼平是主要的消炎成分。吳虹、陳尹[8]等的研究提示梔子總苷對類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎 (RA)的治療作用與其抑制炎癥病變部位炎性細(xì)胞因子活性和降低炎癥介質(zhì)含量有關(guān),其中梔子總苷使 NO和 NOS(一氧化氮合成酶)水平下降是其抗 RA的重要作用機(jī)制。

在炎癥發(fā)生時,白細(xì)胞介素 6和白細(xì)胞介素 8的產(chǎn)生是細(xì)胞內(nèi)引起炎癥的主要因素;促分裂素原活化蛋白激酶 (MAPK)鏈?zhǔn)钦婧松镄盘杺鬟f網(wǎng)絡(luò)中的重要途徑之一,在基因表達(dá)調(diào)控和細(xì)胞質(zhì)功能活動中發(fā)揮關(guān)鍵作用,可促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖;NF-κB被認(rèn)為參與內(nèi)皮細(xì)胞中白細(xì)胞介素 6和 8的啟動子的調(diào)節(jié)。L iu Hong-Tao、He Jun-L in[9]等研究發(fā)現(xiàn)梔子苷可以阻止由脂多糖 (LPS)誘導(dǎo)的人臍帶靜脈內(nèi)皮細(xì)胞 (HUVECs)產(chǎn)生白細(xì)胞介素 6和8。它可以在轉(zhuǎn)錄和翻譯水平上有效的抑制人臍帶靜脈內(nèi)皮細(xì)胞中白細(xì)胞介素 6和 8的表達(dá)。信號傳導(dǎo)研究表明梔子苷抑制核因子 NF-κB的活性,使IκB-α(NF-κB抑制因子)數(shù)量下降,從而使白細(xì)胞介素 6和 8的啟動子被抑制。另外,梔子苷還可以通過攔截 p38(絲裂素活化蛋白激酶)和 ERK1/2(三大蛋白激酶之一)信號通路來阻止脂多糖感應(yīng)人臍帶內(nèi)皮細(xì)胞中白細(xì)胞介素 6和白細(xì)胞介素 8的產(chǎn)生。方尚玲、劉源才[10]等的研究發(fā)現(xiàn)梔子苷大劑量 (50 m g/kg)組可顯著降低毛細(xì)血管的通透性,對急性炎癥滲出有明顯的抑制作用。楊奎、閔志強[11]等研究表明,梔子總環(huán)烯醚萜苷中、高劑量 (15,30 m g/kg)組均能明顯的降低血腫周圍腦組織 TNF-a(腫瘤壞死因子 -a)和 IL-1β(白介素 1β)的含量,抑制 I CAM-1的表達(dá),發(fā)揮對炎癥反應(yīng)上游信號啟動的抑制作用,對腦出血后炎癥反應(yīng)造成的繼發(fā)性腦損傷具有保護(hù)作用。朱曉磊等的研究表明,梔子苷可以在多時段、多環(huán)節(jié)干預(yù)炎癥反應(yīng)過程[12]。

小神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞是中樞神經(jīng)系統(tǒng)對免疫和炎癥反應(yīng)的主要感受器。在病理學(xué)條件下,這些細(xì)胞的活化有助于中樞神經(jīng)系統(tǒng)恢復(fù)動態(tài)平衡。Nam Kyong Nyon、Choi Yo-Sup[13]等研究發(fā)現(xiàn) ,京尼平抑制人工培養(yǎng)的鼠腦小神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞中脂多糖誘導(dǎo)的NO的釋放。

3 抗腫瘤作用

在腫瘤的發(fā)生過程中,癌細(xì)胞是由正常細(xì)胞變異而來的一種細(xì)胞,是產(chǎn)生癌癥的病源,癌細(xì)胞與正常細(xì)胞不同,有無限生長、轉(zhuǎn)化和轉(zhuǎn)移三大特點,也因此難以消滅。因此如何使其凋亡或抑制其轉(zhuǎn)移是治療癌癥的關(guān)鍵。

CAO Houli、FENG Q ian[14]等人研究發(fā)現(xiàn) ,京尼平以劑量依賴性的方式通過細(xì)胞凋亡通路感應(yīng)希拉細(xì)胞的死亡。京尼平可以顯著的誘發(fā)希拉細(xì)胞的細(xì)胞毒性,并且阻止它的增殖。通過對 DNA碎片的分析和對 G1期細(xì)胞的血細(xì)胞法計數(shù),結(jié)果顯示,京尼平可以使希拉細(xì)胞停滯在 G1期。Western-b lot分析也表明,在京尼平以劑量給藥的方式 24h后,磷酸化的 c-Jun氨基端激酶 (JNK)、Jun磷酸蛋白、p53蛋白、bax蛋白顯著升高。JNK的活化可能導(dǎo)致 p53蛋白水平的升高,p53蛋白水平的升高又導(dǎo)致 bax蛋白的積累,bax蛋白最終感應(yīng)細(xì)胞的凋亡。所以京尼平有望研究成為一種新型的抗癌藥。

基質(zhì)金屬蛋白酶 (MM Ps)幾乎能降解細(xì)胞外基質(zhì)中的各種蛋白成分,破壞腫瘤細(xì)胞侵襲的組織學(xué)屏障,在腫瘤侵襲轉(zhuǎn)移中起關(guān)鍵性作用,從而在腫瘤浸潤轉(zhuǎn)移中的作用日益受到重視,被認(rèn)為是該過程中主要的蛋白水解酶。戊乙酰去羥梔子苷[(Ac)5GP]是梔子苷乙?；漠a(chǎn)物,Huang Hui-Pei、Shih Yuan-Wei[15]等報告了 (Ac)5GP對大鼠母神經(jīng)細(xì)胞系 (C6膠質(zhì)細(xì)胞瘤系)的侵襲效應(yīng)的影響。首先,(Ac)5GP表現(xiàn)出對細(xì)胞粘附和運動能力的抑制。第二,(Ac)5GP作用后,基質(zhì)金屬蛋白酶 -2(MM P-2)的活性下降。進(jìn)一步分析顯示,MM P-2在mMNA水平上和膜Ⅰ型基質(zhì)金屬蛋白酶顯著降低,而金屬蛋白酶組織抑制因子 (T IM P-2)由于(Ac)5GP的作用升高了。另外,過去的一些研究證明,PI3K(磷酸肌醇 3激酶蛋白),NF-κB在 MM Ps的活化中扮演重要角色。(Ac)5GP對 P13K的表達(dá),胞外信號調(diào)節(jié)激酶 1和 2,轉(zhuǎn)錄因子核因子 kb(NF-B),轉(zhuǎn)錄因子 c-Jun都起抑制作用。這些發(fā)現(xiàn)證明(Ac)5GP在將來極有可能成為抑制癌癥細(xì)胞轉(zhuǎn)移的抑制劑。

4 對神經(jīng)退行性疾病的作用

阿爾茨海默癥和帕金森氏病是典型的神經(jīng)退行性疾病,多項背景研究表明,氧化應(yīng)激和線粒體的參與是該種疾病的主要觸發(fā)因素。

caspase3/7是細(xì)胞凋亡的關(guān)鍵因子,鈣離子載體A 23187可以顯著激活凋亡效應(yīng)因子 caspase 3/7。Matsumi Yam azaki、Kenzo Chiba[16]等發(fā)現(xiàn) ,京尼平或許可以有效預(yù)防涉及內(nèi)質(zhì)網(wǎng)壓力的阿爾茨海默癥和帕金森氏病。京尼平作用于被鈣離子載體A 23187處理過的小鼠腦神經(jīng)瘤細(xì)胞,一小時后,由于 caspase 3/7被抑制而使細(xì)胞毒性被阻斷。此外,鈣離子載體A 23187誘導(dǎo)的免疫球蛋白結(jié)合蛋白和葡萄糖調(diào)節(jié)蛋白 78(它是內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激標(biāo)志物蛋白)的表達(dá),但這種表達(dá)又被京尼平所抑制。這表明,京尼平使小鼠腦神經(jīng)瘤細(xì)胞免受由A 23187誘導(dǎo)細(xì)胞毒性是通過堵塞凋亡效應(yīng)因子 caspase 3/7和對內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的應(yīng)激作用。

由神經(jīng)退行性疾病的發(fā)病機(jī)理可知,抗氧化劑誘導(dǎo)的內(nèi)源性抗氧化蛋白似乎是使該疾病延緩發(fā)展的合理策略。LIU Jian-hui、YIN Fei[17]探討了梔子苷對 PC12(來源大鼠腎上腺髓質(zhì)嗜鉻細(xì)胞瘤)細(xì)胞的神經(jīng)保護(hù)作用中,PI3(三磷酸酰肌醇蛋白激酶)激酶信號通路所扮演的角色。他們發(fā)現(xiàn)梔子苷誘導(dǎo)抗凋亡蛋白 Bc l-2的表達(dá),這種蛋白抑制由過氧化氫誘導(dǎo)的 PC12細(xì)胞的凋亡。這種效應(yīng)能抑制LY294002(PI3K的選擇性抑制劑)對 PI3K細(xì)胞信號傳導(dǎo)通路的阻斷。丁嵩濤、劉洪濤[18]等的研究表明,梔子苷可以増加細(xì)胞內(nèi)抗氧化系統(tǒng)的活性,調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi) NOS活性,促進(jìn) NO生成恢復(fù)正常水平,明顯減少細(xì)胞內(nèi)活性氧簇的形成。

長期病理性的小神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞通過各種炎癥和毒害神經(jīng)的因素的釋放危害神經(jīng)元的存活。因此對小神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞的負(fù)調(diào)節(jié)被看做是治療神經(jīng)退行性變疾病的一種潛在方法,比如在治療老年癡呆癥和帕金森病方面。Nam Kyong Nyon、Choi Yo-Sup[13]等研究表明京尼平通過減少從小神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞的各種的毒害神經(jīng)的分子的產(chǎn)生來提供神經(jīng)保護(hù)作用。京尼平的作用下,小神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞還可以減少 NO的釋放。

Guo Li-xia、Liu Jian-hui[19]等以氯化鈷誘導(dǎo)PC12(來源大鼠腎上腺髓質(zhì)嗜鉻細(xì)胞瘤)細(xì)胞的死亡作為一個簡便的體外缺氧引起的神經(jīng)細(xì)胞毒性模型,來探討梔子苷對該模型氯化鈷誘導(dǎo)的大鼠嗜鉻細(xì)胞瘤 PC12細(xì)胞的細(xì)胞毒性和線粒體功能的影響,并分析了梔子苷對細(xì)胞凋亡相關(guān)蛋白表達(dá)的影響。結(jié)果表明,梔子苷使 PC12細(xì)胞免受氯化鈷引起的由線粒體介導(dǎo)的細(xì)胞凋亡。梔子苷預(yù)處理的PC12細(xì)胞的活力和形態(tài)得到了明顯提高后,使Bax,P53和 caspase-9等與細(xì)胞凋亡相關(guān)的蛋白質(zhì)和因子的表達(dá)降低,Bcl-2(B細(xì)胞淋巴瘤/白血病 -2基因)的表達(dá)升高,這些都抵抗了氯化鈷的作用。

由一氧化氮和超氧化物形成的過氧化亞硝酸鹽在各種病理過程,特別是神經(jīng)系統(tǒng)疾病中的一種高活性的物質(zhì)。Yin Fei、Liu Jianhui[20]等研究發(fā)現(xiàn),梔子苷可能作為一種治療與活性氧密切相關(guān)的神經(jīng)退行性疾病。當(dāng)用梔子苷處理過氧化硝酸鹽誘導(dǎo)PC12細(xì)胞,梔子苷能通過增加 Bc l-2的表達(dá)來阻止過氧化亞硝酸鹽對 PC12細(xì)胞的傷害。另外,MAPK信號通路也參與到梔子苷對 PC12細(xì)胞的神經(jīng)保護(hù)作用。MAPK信號通路是真核生物信號傳遞網(wǎng)絡(luò)中的重要途徑之一,通過依次磷酸化將上游信號傳遞至下游應(yīng)答分子,參與細(xì)胞的生長,分化與凋亡。在這個研究中發(fā)現(xiàn)在氧化壓力下,梔子苷可以增強MAPK的磷酸化。

5 小 結(jié)

在中國,糖尿病、腫瘤已經(jīng)成為臨床高發(fā)疾病,如糖尿病發(fā)病率已經(jīng)占成人人口的 9.7%,老年癡呆癥的發(fā)病率也在逐年上升,這些疾病已經(jīng)成為影響人們正常工作生活的重要因素,同時也是困擾政府和衛(wèi)生醫(yī)療部門的社會問題。梔子作為傳統(tǒng)中藥,在臨床上應(yīng)用廣泛,具有多種藥理活性,梔子苷為主要的活性成分,含量高,易獲得。最新的藥理研究表明梔子苷及其衍生物對降血糖、抗炎、抗腫瘤、神經(jīng)退行性疾病都顯示出較好的作用,這些研究為利用梔子苷開發(fā)針對糖尿病、癌癥、老年癡呆癥等臨床應(yīng)用的天然藥物揭示了樂觀的前景。另外,梔子作為衛(wèi)生部批準(zhǔn)的藥食兩用的植物材料,利用其開發(fā)可日常應(yīng)用的新型食品、保健食品來預(yù)防相關(guān)疾病更值得期待。

[1] 國家藥典委員會.中華人民共和國藥典:一部[S].北京:化學(xué)工業(yè)出版社,2005:173.

[2] WU Shao-yu,WANG Guang-fa,LIU Zhong-qiu.Effect of geniposide,a hypoglycemic glucoside,on hepatic regulating enzymes in diabeticm ice induced by a high-fat diet and strep tozotocin[J].Acta Pharmacol Sin,2009,30(12):202-208.

[3] 謝文利,李宏捷,晉玉章.京尼平苷的降血糖作用研究[J].武警醫(yī)學(xué)院學(xué)報,2008,17(7):580-581.

[4] 顏靜恩,李晚忱,呂秋軍,等.桅子苷的降糖作用和對 PPARγ受體的激活[J].2007,25(4):415-418.

[5] WANG Guang-fa,WU Shao-yu,XU Wei.Geniposide inhibits high glucose-induced cell adhesion through theNF-κB signaling pathway in human umbilical vein endothelial cells[J].Acta Pharmaco logica Sinica,2010,31:953-962.

[6] Koo Hye-Jin,Song Yun Seon,Kim Hee-Jeong.Antiinflam matory effects of genip in,an active principle of gardenia[J].European Journal of Pharmacology,2004,495:201-208.

[7] Koo Hye-Jin,Lim Kyung-Hwa,Jung Hyun-Joo.Antiinflammatory evaluation of gardenia extract,geniposide and genip in[J].Journal of Ethnophar macology 2006,103:496-500.

[8] 吳 虹,陳 尹,魏 偉,等.梔子總苷對大鼠佐劑性關(guān)節(jié)炎治療作用及部分機(jī)制的研究[J].中國實驗方劑學(xué)雜志,2008,14(11):49-52.

[9] Liu Hong-Tao,He Jun-L in,Li Wen-Ming.Geniposide inhibits interleukin-6 and interleukin-8 production in lipopolysaccharide-induced human umbilical vein endothelial cells by blocking p38 and ERK1/2 signaling pathways[J].Inflammation Research.2010,59:451-461.

[10] 方尚玲,劉源才,張慶華,等.梔子苷鎮(zhèn)痛和抗炎作用的研究[J].時珍國醫(yī)國藥,2008,19(6):1374-1376.

[11] 楊 奎,閔志強,石婭萍,等.梔子總環(huán)烯醚萜苷對腦出血大鼠炎癥反應(yīng)與神經(jīng)元凋亡的影響 [J].Traditionanl Chinese Drug Reserch﹠Cliniacal Pharmaco logy,2009,20(1):8-10.

[12] 朱曉磊,張 娜,李澎濤,等.膽酸、桅子苷配伍對腦缺血時腦組織 TNF-α, IL-β和 ICAM-1含量的影響 [J].北京中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報,2004,27(6):26.

[13] Nam Kyong Nyon,Choi Yo-Sup,Jung Hoon-Ji.Genip in inhibits the in flam matory response of rat brain microglial cells[J].International Imm unophar macology 2010,10:493-499.

[14] CAO Houli,FENG Qian,XU Wei.Genip in Induced Apoptos is Associated with Activation of the c-Jun NH2-Term inal Kinase and p53 Protein in HeLAcells[J].Biol Pharm Bull,2010,33(8):1343-1348.

[15] Huang Hui-Pei,Shih Yuan-Wei,Wu Cheng-Hsun.Inhibitory effect of penta-acetyl geniposide on C6 gliomAcellsm etastasis by inhibiting matrix metalloproteinase-2 expression involved in both the PI3K and ERK signaling pathw ays[J].Chemico-Bio logical In teractions,2009,181:8-14.

[16] Matsumi Yam azaki,Kenzo Chiba,Chiak i Yoshikawa.Genip in Suppresses A 23187-Induced Cytotoxicity in Neu ro2Acells.Bio l[J].Pharm Bull,2009,32(6):1043-1046.

[17] LIU Jian-hui,YIN Fei,GUO Li-xia.Neurop rotection of geniposide against hydrogen peroxide induced PC12 cells in jury:involvement of PI3 kinase signalpath way[J].Acta Pharm aco l Sin,2009,30(2):159-165.

[18] 丁嵩濤,劉洪濤,李文明,等.梔子苷對氧化應(yīng)激損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞的保護(hù)作用[J].中國藥理學(xué)通報,2009,25(6):725-729.

[19] Guo Li-xia,Liu Jian-hui,Xia Zhi-ning.Geniposide inhibits CoC l2-induced PC12 cells death via the mitochondrial pathway[J].Chinese Medical Journal 2009,122(23):2886-2892.

[20] Yin Fei,L iu Jianhui,Xiao He.Geniposide Prevents PC12 Cells from Peroxynitrite via the Mitogen-Activated Protein Kinase Signaling Pathway[J].Journal of Health Science,2010,56(2):195-199.