脂肪乳劑用于親脂類藥物毒性救治的研究進(jìn)展

彭玉璇，封小美，于布為

(上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院麻醉科，上海 200025)

近年來(lái)，許多動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和臨床病例報(bào)告都顯示靜脈輸注脂肪乳劑能減輕多種親脂類藥物的毒性，提示脂肪乳劑具有毒性救治作用。脂類復(fù)蘇的理論與實(shí)驗(yàn)可追溯至幾十年前。1962年，Russell等［1］描述了這樣一個(gè)現(xiàn)象:在使用硫噴妥鈉誘導(dǎo)麻醉的雄性大鼠，其麻醉維持時(shí)間可因靜脈注射含棉籽油或玉米油的乳劑而縮短。1974年，Krieglstein等［2］最早將脂類的萃取作用用于毒理學(xué)的治療干預(yù)。近年來(lái)，不斷有關(guān)于使用脂肪乳劑成功救治長(zhǎng)效局部麻醉藥物中毒所致心搏停止的個(gè)案報(bào)道，但迄今為止，其救治作用的確切機(jī)制仍未明了。為此，本文擬就近年來(lái)在脂肪乳劑救治親脂類藥物毒性方面的實(shí)驗(yàn)研究和臨床病例報(bào)告做一綜述。

1 脂肪乳劑的組成成分

自1961年瑞典Wretlind教授利用大豆油和蛋黃卵磷脂首次成功研制成了可供靜脈使用的長(zhǎng)鏈脂肪乳劑 (intralipid)以來(lái)，脂肪乳劑已被廣泛應(yīng)用于腸外營(yíng)養(yǎng)以提供必要的能量和必需脂肪酸，并有效預(yù)防和減少了各種與單獨(dú)使用葡萄糖有關(guān)的并發(fā)癥。

脂肪乳劑(1ipid emulsion，LE)是根據(jù)乳糜微粒的組成、結(jié)構(gòu)與特點(diǎn)而設(shè)計(jì)，主要是由甘油三酯(triglyceride，TG)和磷脂組成的乳劑顆粒溶液［3］。

2 相關(guān)親脂類藥物的研究

2.1 局部麻醉藥 1997年，Weinberg等［4］報(bào)道了一例肉毒堿缺乏的病人(診斷為異戊酸酸血癥)在皮下注射了22 mg的布比卡因后發(fā)生惡性室性心律失常，推斷是此種遺傳性的代謝異常導(dǎo)致了脂肪酸在線粒體的蓄積，從而提高了布比卡因的毒性作用。進(jìn)一步的實(shí)驗(yàn)也證實(shí)了布比卡因可抑制心肌線粒體膜肉毒堿脂肪酰轉(zhuǎn)移酶(carnitine acylcarnitine translocase，CACT)，該酶是肉毒堿轉(zhuǎn)運(yùn)攝取脂肪酸進(jìn)入線粒體的關(guān)鍵酶［5］?；诖耍琖einberg等［6］猜測(cè)給予脂肪乳劑可能因其對(duì)線粒體代謝的抑制作用，導(dǎo)致細(xì)胞質(zhì)脂肪酸的蓄積，從而具有潛在的心臟毒性。然而，實(shí)驗(yàn)卻發(fā)現(xiàn)了相反的結(jié)果:與對(duì)照組相比較，使用不同濃度脂肪乳劑預(yù)處理的大鼠，布比卡因的致死劑量有明顯提高，且隨著脂肪乳劑濃度的增高而增高。另外，在相應(yīng)的復(fù)蘇實(shí)驗(yàn)中，脂肪乳劑使布比卡因的 LD50增加了48%，從12.5 mg·kg－1提高至18.5 mg·kg－1。Weinberg等［7］在非嚙齒類的大動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中同樣證實(shí)了脂肪乳劑救治布比卡因?qū)е碌男呐K毒性的有效性:脂肪乳劑能改善血流動(dòng)力學(xué)，提高心肌的pH值和氧分壓，進(jìn)而提高存活率。在隨后的離體心臟灌注實(shí)驗(yàn)中，Weinberg等［8］再次證實(shí)脂肪乳劑能更快地降低心肌組織中布比卡因的濃度。結(jié)果與“脂肪池”假說(shuō)相符，即輸注脂肪乳劑可提供一種脂質(zhì)吸附介質(zhì)，使脂溶性的布比卡因被隔離在其中，相應(yīng)地降低了布比卡因在血漿中的游離藥物濃度。根據(jù)藥物濃度平衡的理論，組織中的布比卡因濃度也相應(yīng)減少，布比卡因和心肌細(xì)胞結(jié)合減少，從而逆轉(zhuǎn)布比卡因的心臟毒性。

除了動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果，脂肪乳劑在臨床上的應(yīng)用也有報(bào)道。2006年，Rosenblatt等［9］首次報(bào)告了脂肪乳劑(20%Intralipid)用于搶救布比卡因中毒所致的心跳驟停。同年，Litz等［10］發(fā)表的另一篇病例報(bào)告，為脂肪乳劑成功復(fù)蘇羅哌卡因?qū)е碌男牟E停。兩例病人最后均完全恢復(fù)無(wú)殘留并發(fā)癥。

此后亦有更多的實(shí)驗(yàn)室研究和臨床病例報(bào)道證實(shí)脂肪乳劑對(duì)于局部麻醉藥毒性具有逆轉(zhuǎn)作用［11－12］。

2.2 維拉帕米 2006年，Tebbutt等［13］觀察到在注射了致死劑量的維拉帕米的大鼠，使用脂肪乳劑能延長(zhǎng)生存，半數(shù)致死量也接近對(duì)照組的2倍。Bania等［14］比較了在標(biāo)準(zhǔn)復(fù)蘇同時(shí)加用脂肪乳與否對(duì)復(fù)蘇結(jié)果有無(wú)影響，結(jié)果顯示:脂肪乳劑組動(dòng)物的平均血壓均比對(duì)照組高，且對(duì)照組120 min存活率為14%，而脂肪乳劑組為100%。

2009年，Young等［15］首次報(bào)道了脂肪乳劑用于維拉帕米中毒治療的病例報(bào)告。該病例患者血漿中維拉帕米的濃度也得以證實(shí)，在攝入20 h后，即輸注脂肪乳劑前，血漿中維拉帕米和去甲維拉帕米水平分別為0.99和1.11 μmol·L－1，36 h 后則為0.62 和0.91 μmol·L－1。

2.3 普萘洛爾 2006年3月，Cave等［16］發(fā)表了一個(gè)初步實(shí)驗(yàn)結(jié)果:使用脂肪乳劑預(yù)處理可使輸注普萘洛爾的褐鼠的平均生存時(shí)間延長(zhǎng)，且在輸注普萘洛爾12 min后與開(kāi)始輸注時(shí)比較，脂肪乳劑組動(dòng)物心率減慢和QRS波增寬程度都明顯比對(duì)照組輕。2008年，該團(tuán)隊(duì)再次證實(shí)了脂肪乳劑對(duì)普萘洛爾所致的低血壓有改善作用［17］。說(shuō)明脂肪乳劑預(yù)處理或治療對(duì)普萘洛爾過(guò)量的毒性均有一定的逆轉(zhuǎn)作用。

2.4 氯米帕明 2002年，Yoav等［18］就發(fā)現(xiàn)，當(dāng)使用脂肪乳劑作為載體時(shí)，靜脈注射過(guò)量氯米帕明的大鼠死亡率比使用生理鹽水作為載體的明顯降低，提示脂肪乳劑可用于氯米帕明中毒的治療。Harvey等［19］也發(fā)現(xiàn):在氯米帕明誘發(fā)低血壓的兔模型中，脂肪乳劑的治療作用優(yōu)于碳酸氫鈉，并且脂肪乳劑在此模型中具有預(yù)防氯米帕明導(dǎo)致心血管虛脫的作用。

2.5 丁胺苯丙酮和拉莫三嗪 2008年，Archie等［20］報(bào)道了一例17歲女性因口服過(guò)量的丁胺苯丙酮和拉莫三嗪而致癲癇發(fā)作和心血管虛脫，在經(jīng)過(guò)70 min的標(biāo)準(zhǔn)心肺復(fù)蘇、使用了11次電除顫、18mg的腎上腺素注射無(wú)效后，靜脈輸注100 ml的20%Intralipid 1 min之后就觸摸到持續(xù)的脈搏。病人的血清學(xué)檢測(cè)提示在輸注脂肪乳劑77 min后，血清中的丁胺苯丙酮濃度最高，隨后，與血清甘油三酯的濃度平行下降。但血清中拉莫三嗪的濃度卻未觀測(cè)到此種聯(lián)系，可能是因?yàn)槎“繁奖袕?qiáng)親脂性，其油水分配系數(shù)(log P為3.47)與布比卡因(log P為3.64)相近，而拉莫三嗪親脂性低(log P為 – 0.19)［21］。

2.6 喹硫平和舍曲林 2009年，F(xiàn)inn等［22］報(bào)道了脂肪乳劑用于喹硫平和舍曲林中毒的治療?；颊邽?1歲男性，入院時(shí)的格拉斯哥昏迷評(píng)分(GCS)為3，呈深昏迷狀態(tài)?？紤]到喹硫平和舍曲林均為親脂類藥物，醫(yī)生決定采用脂類復(fù)蘇，入院0.5 h后即靜脈給以100 ml的20%Intralipid，隨后0.5 h持續(xù)輸注400 ml，在輸注脂肪乳劑同時(shí)病人的GCS即恢復(fù)至9，輸注脂肪乳劑15 min內(nèi)病人即恢復(fù)自主的氣道反射并睜眼，十幾小時(shí)后GCS恢復(fù)至15。

2.7 阿米替林 2010年，Paul等［23］首次報(bào)道了脂肪乳劑用于阿米替林毒性治療的臨床病例。一名27歲男性因口服4.25 g的阿米替林而致強(qiáng)直陣攣性發(fā)作和無(wú)脈性室性心動(dòng)過(guò)速，在進(jìn)行CPR后需要大劑量的腎上腺素和去甲腎上腺素以維持平均動(dòng)脈壓。在靜脈輸注500 ml脂肪乳劑后，腎上腺素和去甲腎上腺素需要量迅速下降直至停用。病人在d 2上午順利拔除氣管導(dǎo)管，d 3從ICU轉(zhuǎn)出，最終無(wú)任何并發(fā)癥，完全康復(fù)出院。

2.8 苯妥英鈉 早在1984年，Straathof等［24］就發(fā)現(xiàn):在體外實(shí)驗(yàn)中，苯妥英鈉結(jié)合于脂肪乳劑的部分是血漿中濃度的2倍以上，在體的大鼠模型也提示輸注脂肪乳劑可影響苯妥英鈉的半衰期。

2.9 氯丙嗪 1974年，Krieglstein等［2］最早將脂類的萃取作用用于毒理學(xué)的治療干預(yù)，發(fā)現(xiàn)脂肪乳劑可使兔血液中氯丙嗪的游離成分減少，并減輕其急性毒性作用。可能的機(jī)制是脂肪乳劑為親脂類藥物提供了一個(gè)儲(chǔ)存場(chǎng)所。另外，當(dāng)注射致死劑量的氯丙嗪時(shí)，用脂肪乳劑預(yù)處理過(guò)的動(dòng)物全部存活，而未處理或用對(duì)照物處理者則一律死亡。于是，Krieglstein等得出結(jié)論:血液中的脂肪乳劑能吸附親脂類藥物，降低后者在血漿中的溶解度，進(jìn)而減少其在作用靶點(diǎn)的實(shí)際作用。

3 脂肪乳劑用于親脂類藥物毒性救治的主要機(jī)制

脂肪乳劑用于親脂類藥物毒性救治的具體機(jī)制并不明了，但目前大多數(shù)研究結(jié)果均支持脂肪乳劑的脂質(zhì)吸附作用，即脂肪乳劑在血漿中形成“脂質(zhì)池”吸附親脂類藥物，使其從組織的細(xì)胞受體部位分離進(jìn)入脂質(zhì)池，并降低游離的藥物濃度，從而減輕藥物毒性。許多文獻(xiàn)報(bào)道認(rèn)為，脂肪乳劑輸注使得與心肌細(xì)胞結(jié)合的藥物迅速解離而返回循環(huán)池中，使心肌細(xì)胞的功能得以迅速恢復(fù)。在布比卡因致心搏停止的離體大鼠心臟模型中［8］，通過(guò)比較灌注液中加入1%的脂肪乳劑后心肌活檢標(biāo)本中放射免疫標(biāo)定的布比卡因含量差別，驗(yàn)證了這一假說(shuō)。加入脂肪乳劑后的活檢標(biāo)本中，布比卡因含量平均在37 s(32～43 s)內(nèi)降低到對(duì)照水平，而對(duì)照組則需要83 s(66～110 s)。比較研究終末時(shí)間點(diǎn)心肌活檢標(biāo)本中的布比卡因濃度，應(yīng)用脂肪乳劑組平均為(22.1±2.2)nmol·g－1，而對(duì)照組為(75.7 ±5.8)nmol·g－1。然而，Stehr等［25］對(duì)離體大鼠心臟的研究發(fā)現(xiàn)，血漿脂肪乳劑濃度在不足以產(chǎn)生脂肪池效應(yīng)的情況下，仍能逆轉(zhuǎn)左旋布比卡因所導(dǎo)致的心肌收縮抑制，單純以“脂質(zhì)池”機(jī)制解釋存在缺陷。

脂肪乳劑用于親脂類藥物毒性救治的主要機(jī)制除“脂質(zhì)池”假說(shuō)外，其他可能的機(jī)制包括脂肪乳劑抑制親脂類藥物的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)，促進(jìn)脂肪酸轉(zhuǎn)運(yùn)進(jìn)入線粒體，以及直接作用于心臟的電壓門(mén)控性鈣通道，提高胞質(zhì)內(nèi)鈣濃度以增強(qiáng)心臟功能等。

4 展望

關(guān)于脂肪乳劑用于親脂類藥物中毒的治療，由于倫理原因不可能進(jìn)行臨床前瞻性雙盲對(duì)照實(shí)驗(yàn)。雖然已有諸多臨床病例報(bào)告證實(shí)脂肪乳劑成功用于中毒的救治，提示脂肪乳劑有可能成為局部麻醉藥物等親脂類藥物中毒的特效解藥，但在臨床上作為指南推廣依然有一定的距離。脂肪乳劑逆轉(zhuǎn)親脂類藥物毒性的確切機(jī)制并不明確，脂類復(fù)蘇與標(biāo)準(zhǔn)心肺復(fù)蘇該如何結(jié)合亦是重要的問(wèn)題。未來(lái)的基礎(chǔ)研究還需更深入地闡明其確切機(jī)制，臨床也需要更豐富的資料來(lái)驗(yàn)證其有效性。

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