膿毒癥中免疫負(fù)調(diào)控途徑的研究進(jìn)展*

欒櫻譯， 姚詠明

(1解放軍總醫(yī)院第一附屬醫(yī)院全軍燒傷研究所，北京 100048；2南方醫(yī)科大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院，廣東 廣州 510515)

膿毒癥中免疫負(fù)調(diào)控途徑的研究進(jìn)展*

欒櫻譯1, 2， 姚詠明1△

(1解放軍總醫(yī)院第一附屬醫(yī)院全軍燒傷研究所，北京 100048；2南方醫(yī)科大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院，廣東 廣州 510515)

傳統(tǒng)觀念認(rèn)為膿毒癥(sepsis)是一種失控的、持久性全身炎癥反應(yīng)。目前，人們漸漸認(rèn)識(shí)到，在膿毒癥的發(fā)病過程中機(jī)體并非處于一成不變的免疫激活狀態(tài)，負(fù)向調(diào)控機(jī)制在膿毒癥的發(fā)生與發(fā)展中也發(fā)揮著重要作用。在膿毒癥的初始階段，以大量的促炎介質(zhì)釋放為主要特征，但隨著病程的進(jìn)展，機(jī)體可能經(jīng)歷了一個(gè)免疫負(fù)調(diào)控階段，表現(xiàn)為淋巴細(xì)胞增殖能力下降，并呈現(xiàn)以輔助性T細(xì)胞(helper T-cell, Th)2為主的免疫反應(yīng)和大量淋巴細(xì)胞凋亡等，從而使機(jī)體對(duì)病原體的易感性增加。本文擬就膿毒癥中免疫負(fù)調(diào)控途徑的研究新進(jìn)展進(jìn)行綜述，進(jìn)一步闡明引起膿毒癥免疫功能障礙的發(fā)病機(jī)制，旨在為嚴(yán)重膿毒癥的合理干預(yù)提供新思路。

1 不同細(xì)胞對(duì)膿毒癥中機(jī)體免疫反應(yīng)的負(fù)向調(diào)節(jié)作用

有資料顯示，嚴(yán)重創(chuàng)傷后隨著炎癥反應(yīng)的加重，機(jī)體自身存在著針對(duì)炎癥刺激的有效負(fù)反饋調(diào)控機(jī)制，此時(shí)機(jī)體所表現(xiàn)出來的并非主要是炎癥介質(zhì)對(duì)機(jī)體的損害，宿主免疫功能低下，特別是機(jī)體抗感染免疫防御能力嚴(yán)重受抑，成為病情進(jìn)一步惡化的主要原因[1]。在機(jī)體的負(fù)向調(diào)控機(jī)制中，不同免疫細(xì)胞亞群發(fā)揮著重要調(diào)節(jié)作用。

1.1調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(regulatory T-cells, Treg) Treg作為一類具有免疫調(diào)節(jié)功能的成熟T細(xì)胞亞群，不僅在免疫自穩(wěn)、移植耐受、腫瘤免疫、過敏反應(yīng)等方面具有重要意義[2]，其在感染免疫方面可通過對(duì)細(xì)胞免疫抑制發(fā)揮核心調(diào)節(jié)作用。Treg的種類較多，一般依據(jù)其發(fā)育、特異性及作用機(jī)制多分為天然Treg和獲得性Treg。天然Treg主要由胸腺發(fā)育成熟后進(jìn)入外周淋巴組織，目前了解較多的是CD4+CD25+Treg；獲得性Treg是成熟T細(xì)胞(CD4+CD25-T細(xì)胞)在外周淋巴組織中接觸特異性抗原或免疫抑制因子如白細(xì)胞介素10(interleukin-10,IL-10)、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β(transforming growth factor-β, TGF-β)的作用下活化而誘導(dǎo)產(chǎn)生，Th3、Treg1屬于獲得性 Treg[3]。Treg的免疫調(diào)節(jié)機(jī)制主要表現(xiàn)為免疫抑制性與免疫無能性。

① Treg介導(dǎo)的免疫功能抑制效應(yīng)及T細(xì)胞分化失衡 在免疫應(yīng)答正?；驔]有炎癥損傷的情況下，Th亞群中Th1與Th2處于平衡狀態(tài)。Treg介導(dǎo)的免疫抑制效應(yīng)是經(jīng)T細(xì)胞受體信號(hào)刺激活化后引起Th1/Th2的漂移。諸多資料顯示，CD4+T細(xì)胞在不同細(xì)胞因子及共刺激分子的作用下分化為不同的效應(yīng)性T細(xì)胞，一類是產(chǎn)生促炎細(xì)胞因子[TNF-α和干擾素-γ(interferon-γ, IFN-γ)]的Th1，另一類是分泌抗炎介質(zhì)(IL-4、IL-10)的Th2[4]。MacConmara等[5]觀察到患者傷后7 d與正常健康組相比，Treg的抑制能力明顯增強(qiáng)，這可能是由于Treg影響了Th1細(xì)胞因子的生成、抗炎介質(zhì)IL-10產(chǎn)生增多促進(jìn)CD4+T細(xì)胞向Th2分化所致。

現(xiàn)已明確，在膿毒癥的發(fā)展過程中出現(xiàn)了傾向于Th2型的免疫反應(yīng)，因此Th2分泌的IL-4、IL-10等增多而Th1型促炎因子產(chǎn)生減少，進(jìn)一步導(dǎo)致機(jī)體的免疫功能紊亂[6]。機(jī)體通過Th1/Th2來實(shí)現(xiàn)免疫應(yīng)答的平衡及轉(zhuǎn)化，但對(duì)Treg介導(dǎo)Th1/Th2功能極化的決定因素目前仍不清楚，可能受病原體的種類、炎癥發(fā)展的不同階段及感染部位細(xì)胞因子微環(huán)境等多種因素影響[7]。

② Treg介導(dǎo)免疫無反應(yīng)性及免疫細(xì)胞凋亡 在膿毒癥病理過程中，Treg活性持續(xù)增高，加劇了免疫無反應(yīng)狀態(tài)，主要表現(xiàn)為對(duì)抗原刺激無反應(yīng)性增殖也不分泌細(xì)胞因子IL-2，即使在高濃度外源性IL-2存在的條件下，CD4+CD25+Treg可以活化和增殖，但增殖程度較CD4+CD25-T細(xì)胞減弱很多。除了表現(xiàn)為免疫耐受，Treg還能通過FasL/Fas途徑誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，其具體過程大致為FasL與Fas結(jié)合后使胞漿中Fas相關(guān)的死亡結(jié)構(gòu)域蛋白與Fas受體的死亡結(jié)構(gòu)域作用，激活半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶(cysteinyl aspartate-specific protease, caspase)-8引起凋亡。此外，F(xiàn)as與其受體結(jié)合后引起線粒體細(xì)胞色素C釋放，激活caspase-8途徑促進(jìn)凋亡，F(xiàn)as介導(dǎo)的凋亡在清除外周激活CD4+T細(xì)胞中發(fā)揮關(guān)鍵作用，并介導(dǎo)細(xì)胞毒性T細(xì)胞及NK細(xì)胞殺傷病毒感染細(xì)胞和癌細(xì)胞[2]。

1.2調(diào)節(jié)性樹突狀細(xì)胞 樹突狀細(xì)胞(dendritic cells, DCs)被認(rèn)為是免疫系統(tǒng)的啟動(dòng)者，在外周組織中捕獲并處理抗原，通過血液分布于全身。當(dāng)病原微生物及組織損害等激活機(jī)體非特異性免疫系統(tǒng)時(shí)，DCs在呈遞異體抗原及自體抗原活化效應(yīng)性T細(xì)胞的同時(shí)，也誘導(dǎo)了Treg的增殖，未成熟DCs刺激初始T細(xì)胞活化增殖的能力較差，誘導(dǎo)生成更多的Treg。有實(shí)驗(yàn)觀察到患者DCs表面主要組織相容性復(fù)合體(major histocompatibility complex, MHC)-Ⅱ及共刺激分子(CD80、CD86)的表達(dá)水平顯著降低，隨時(shí)間推移DCs趨向于不成熟且比例增高[8]，提示DCs誘導(dǎo)產(chǎn)生效應(yīng)性T細(xì)胞還是Treg取決于其成熟狀態(tài)，即成熟與未成熟DCs的比例。未成熟的DCs與成熟DCs的區(qū)別是低表達(dá)CD11c而高表達(dá)CD45RB，作為DCs的一個(gè)亞群，低表達(dá)共刺激分子CD80、CD86和MHC-Ⅱ類分子，表現(xiàn)為類漿細(xì)胞樣形態(tài)和不成熟樣表型，被激活后分泌高水平的IL-10[9]。IL-10可進(jìn)一步影響下游細(xì)胞的分化與功能實(shí)現(xiàn)，誘導(dǎo)Treg的生成，Treg分泌的IL-10則反過來促進(jìn)DCs的分化，同時(shí)抑制Th1型細(xì)胞因子的生成[10]?？梢?，在此過程中調(diào)節(jié)性DCs釋放的細(xì)胞因子影響著Treg的免疫活性，進(jìn)而調(diào)節(jié)機(jī)體的免疫功能。

1.3γδT細(xì)胞和NK-T細(xì)胞 γδT細(xì)胞和NK-T細(xì)胞主要分布于黏膜淋巴樣組織，它們?cè)谘骸⑵?、外周淋巴結(jié)中也有少量分布。這兩種細(xì)胞的功能較為復(fù)雜，可能同時(shí)產(chǎn)生Th1和Th2型細(xì)胞因子，燒傷及膿毒癥小鼠研究發(fā)現(xiàn)，γδT細(xì)胞可能對(duì)維持天然及細(xì)胞免疫反應(yīng)有重要意義。有資料顯示，嚴(yán)重?zé)齻驝D8+CD11b+γδT細(xì)胞在脾組織中明顯增加，并抑制淋巴細(xì)胞增殖，CD8+CD11b+γδT細(xì)胞與大多數(shù)γδT細(xì)胞截然不同，主要分泌Th2型細(xì)胞因子，回輸該細(xì)胞至正常小鼠體內(nèi)可明顯增加小鼠對(duì)膿毒癥的易感性；NK-T細(xì)胞對(duì)于眼等局部炎癥反應(yīng)具有維護(hù)功能，但可在一定條件下誘發(fā)免疫抑制[1]。這些結(jié)果顯示，嚴(yán)重?zé)齻?、?chuàng)傷后膿毒癥γδT細(xì)胞和NK-T細(xì)胞對(duì)機(jī)體的免疫功能可能起到負(fù)向調(diào)控作用。

2 膿毒癥時(shí)參與免疫負(fù)向調(diào)節(jié)的重要分子

2.1腫瘤壞死因子-α誘導(dǎo)蛋白-8樣分子2(tumor necrosis factor-α induced protein 8 like-2, TIPE2)在免疫負(fù)調(diào)控中的作用

① TIPE2的結(jié)構(gòu)特征 TIPE2系一種腫瘤壞死因子-α誘導(dǎo)蛋白-8家族成員之一，主要選擇性表達(dá)于淋巴源性和髓源性細(xì)胞[11]。在結(jié)構(gòu)上，TIPE2包含6個(gè)逆向平行的α單環(huán)，其中螺旋α5包含一個(gè)由脯氨酸153形成的扭結(jié)，可分為α5a和α5b兩個(gè)較短的單環(huán)，并作為螺旋狀束支的基礎(chǔ)。此外，TIPE2結(jié)構(gòu)有一個(gè)典型的特征，即位于中心的大疏水腔，可與輔助因子結(jié)合，在維持免疫自穩(wěn)方面可能發(fā)揮重要作用；當(dāng)接受免疫刺激時(shí)，其它輔助因子可以競(jìng)爭(zhēng)性占據(jù)空腔，引起免疫活化因子的釋放并伴隨免疫反應(yīng)的激活[12]。

② TIPE2的免疫調(diào)節(jié)效應(yīng) 在急性損傷或膿毒癥過程中，一些免疫負(fù)調(diào)控分子發(fā)揮著重要作用。TIPE2被認(rèn)為是維持免疫穩(wěn)態(tài)所必需的，并在炎癥組織中呈現(xiàn)高表達(dá)狀態(tài)。有研究發(fā)現(xiàn)，脂多糖(lipopolysaccharide, LPS)刺激巨噬細(xì)胞TIPE2可下調(diào)多條信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，盡管TIPE2不能直接作用于細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶通路，但其能抑制c-jun氨基末端激酶和p38絲裂原活化蛋白激酶的活化，從而減弱轉(zhuǎn)錄因子激活蛋白(activator protein, AP)-1的活性；TIPE2耗竭則可增強(qiáng)核因子(nuclear factor, NF)-κB序列的核轉(zhuǎn)錄和IκB的磷酸化。Sun等[13]發(fā)現(xiàn)TIPE2與前凋亡caspase-8存在聯(lián)系，且可能通過前凋亡酶調(diào)節(jié)NF-κB通路。有證據(jù)表明，TIPE2能抑制AP-1和NF-κB的活化，且TIPE2基因缺陷細(xì)胞呈現(xiàn)出對(duì)Toll樣受體(Toll-like receptor, TLR)和T細(xì)胞受體信號(hào)活化的高反應(yīng)性[11-13]。此外，小劑量LPS誘導(dǎo)膿毒癥小鼠模型，與正常野生型組相比，TIPE2基因敲除組出現(xiàn)明顯膿毒性休克反應(yīng)，血清檢測(cè)發(fā)現(xiàn)，TIPE2基因表達(dá)下調(diào)引起持續(xù)性淋巴細(xì)胞活化，可能導(dǎo)致Fas表達(dá)增強(qiáng)并促進(jìn)淋巴細(xì)胞凋亡，TIPE2基因缺陷則引起細(xì)胞因子IL-4、IL-6、IL-12和IFN-γ的生成增多[13]。另據(jù)報(bào)道，TIPE2還具有調(diào)節(jié)細(xì)胞死亡的功能，沉默TIPE2基因表達(dá)可抑制Fas介導(dǎo)的凋亡及抗原受體誘導(dǎo)細(xì)胞死亡，盡管TIPE2結(jié)合caspase-8，但在死亡誘導(dǎo)信號(hào)復(fù)合物的Fas連接上未發(fā)現(xiàn)TIPE2、且未阻滯Fas相關(guān)的死亡結(jié)構(gòu)域蛋白與caspase-8的募集[14]。因此，TIPE2作為一種新發(fā)現(xiàn)的蛋白，在免疫穩(wěn)態(tài)中發(fā)揮了重要作用，主要表現(xiàn)為對(duì)天然免疫反應(yīng)的負(fù)向調(diào)節(jié)效應(yīng)。

2.2熱休克蛋白的生物學(xué)功能及其免疫負(fù)調(diào)控作用

熱休克蛋白(heat shock protein, HSP)是一組普遍存在于真核細(xì)胞中的蛋白質(zhì)，根據(jù)其作用及調(diào)控方式，可以分為誘導(dǎo)型HSP和構(gòu)成型HSP[15]。在正常生理及代謝條件下主要表現(xiàn)為構(gòu)成型HSP表達(dá)增多，當(dāng)多種應(yīng)激因素如高熱、營(yíng)養(yǎng)不良、缺氧及大量炎癥介質(zhì)存在時(shí)，則引起細(xì)胞內(nèi)代謝異常等一系列改變，此時(shí)細(xì)胞合成誘導(dǎo)型HSP[16]。研究表明，HSP受體識(shí)別范圍廣，能與多種配體結(jié)合，在膿毒癥免疫負(fù)調(diào)控中發(fā)揮重要作用。一方面，協(xié)同誘導(dǎo)HSP的復(fù)合物也是一種NF-κB的抑制物，蛋白酶體抑制因子阻滯了IκBα的降解進(jìn)而抑制NF-κB活化及核轉(zhuǎn)錄。此時(shí)，蛋白酶體抑制因子促使非正確折疊蛋白胞質(zhì)內(nèi)容物生成增多，因而誘導(dǎo)熱休克反應(yīng)；另一方面，熱休克反應(yīng)中NF-κB通路的阻滯不僅需要穩(wěn)定IκBα活性還增加其表達(dá)[17]。在炎癥存在的情況下，HSP特異性Treg通過抑制性細(xì)胞因子識(shí)別應(yīng)激細(xì)胞內(nèi)誘導(dǎo)型HSP的表達(dá)。因此，HSP參與了免疫反應(yīng)的負(fù)向調(diào)控過程，并在應(yīng)激狀態(tài)下對(duì)機(jī)體發(fā)揮保護(hù)作用。

2.3鋅指蛋白A20與免疫負(fù)反饋調(diào)節(jié) 鋅指蛋白A20，亦稱為TNF-α誘導(dǎo)蛋白3(tumor necrosis factor-α induced protein-3, TNFAIP3)。鋅指蛋白A20對(duì)核因子NF-κB及其基因表達(dá)起負(fù)向調(diào)節(jié)作用，參與了NF-κB激活的負(fù)反饋調(diào)節(jié)[15]。鋅指蛋白A20過表達(dá)能阻斷由TNF-α、IL-1、LPS、佛波醇酯和過氧化氫所致NF-κB激活，還能抑制TNF-α介導(dǎo)的NF-κB依賴性蛋白如E選擇素、血管細(xì)胞黏附分子-1等的產(chǎn)生[16]。在TNF-α作用或TNF受體-1過度應(yīng)答時(shí)，鋅指蛋白A20通過阻斷κB抑制蛋白激酶(inhibitor κB kinase, IKK)-γ 將上游信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)給IKK-α和IKK-β亞基，進(jìn)而抑制NF-κB的活化[17]。在LPS刺激下，與正常野生型小鼠相比，鋅指蛋白A20缺陷小鼠產(chǎn)生大量TNF-α、IL-6和一氧化氮，且體內(nèi)實(shí)驗(yàn)顯示鋅指蛋白A20通過下調(diào)LPS誘發(fā)的天然免疫反應(yīng)，可以防止小鼠內(nèi)毒素性休克的發(fā)生[18]。

3 細(xì)胞信號(hào)通路分子在膿毒癥免疫負(fù)調(diào)控中的意義

3.1細(xì)胞因子信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)抑制因子 創(chuàng)傷、休克及膿毒癥時(shí)機(jī)體存在著免疫功能的負(fù)向調(diào)控途徑，其效應(yīng)與信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的調(diào)控密不可分，包括信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄激活因子(signal transducer and activator of transcription, STAT)、細(xì)胞因子信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)抑制因子(suppressor of cytokine signaling, SOCS)活性變化，最終導(dǎo)致某些基因表達(dá)的下調(diào)。Janus激酶(Janus kinase, JAK)/STAT途徑受多種機(jī)制的調(diào)節(jié)，但在這些機(jī)制中SOCS被認(rèn)為是JAK/STAT的特異性內(nèi)源性抑制物并參與了其信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的負(fù)反饋調(diào)節(jié)過程，從而有效地維持機(jī)體的免疫自穩(wěn)狀態(tài)。

業(yè)已明確，SOCSs家族至少存在8個(gè)成員，即SOCS1-7和細(xì)胞因子誘導(dǎo)的Src-同源結(jié)構(gòu)2(SH2)包含蛋白(CIS)，其中SOCS1、SOCS2、SOCS3和CIS在機(jī)體免疫調(diào)控中的作用尤為突出，它們可分別通過與磷酸化JAK或受體的胞漿區(qū)直接結(jié)合抑制STAT的酪氨酸磷酸化，從而中斷細(xì)胞因子的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)過程。據(jù)報(bào)道，SOCS1和SOCS3-SH2可與JAK中Y1007活化部位結(jié)合，從而抑制其活性[19]；而SOCS2和CIS與受體結(jié)合磷酸化進(jìn)一步抑制細(xì)胞因子受體的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)[20]。SOCSs基因啟動(dòng)子上通常有1個(gè)甚至數(shù)個(gè)STAT結(jié)合位點(diǎn)，因此SOCS參與了調(diào)節(jié)JAK/STAT通路的病理生理過程。

3.2TLRs介導(dǎo)的細(xì)胞內(nèi)信號(hào)通路在膿毒癥免疫負(fù)調(diào)節(jié)中的作用 在感染過程中， TLRs作為識(shí)別病原體共有成分的模式識(shí)別受體在膿毒癥的發(fā)生與發(fā)展中可能居于核心地位[21]。近年來研究提示，TLR介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路亦參與了免疫負(fù)調(diào)節(jié)過程，并可通過多水平調(diào)節(jié)介導(dǎo)其免疫負(fù)調(diào)控功能。

一般情況下，信號(hào)轉(zhuǎn)錄因子降解或失去穩(wěn)定性時(shí)，將減少或終止信號(hào)通路的活化。泛素分子通過部分負(fù)調(diào)控子調(diào)節(jié)TLR介導(dǎo)的信號(hào)通路，例如Triad3(Triad domain-containing protein 3)過表達(dá)可明顯促進(jìn)TLR4及TLR9的降解但并不影響TLR2的表達(dá)，同樣TLR4與TLR9的誘導(dǎo)信號(hào)減弱而TLR2信號(hào)正常[22]。新近研究發(fā)現(xiàn)，TLRs在不同的病原結(jié)合分子間分化，進(jìn)而激活信號(hào)級(jí)聯(lián)導(dǎo)致免疫反應(yīng)，RP105(radioprotective 105)是TLR4的特異性同系物，其與輔助分子髓樣分化蛋白(myeloid differential protein, MD)1和TLR4/MD2存在關(guān)聯(lián)性，這種關(guān)聯(lián)性可以抑制LPS-TLR4/MD2復(fù)合物的形成，從而阻滯TLR信號(hào)通路[23]。TLR介導(dǎo)的負(fù)向調(diào)節(jié)通路，是通過競(jìng)爭(zhēng)與各種接頭蛋白、轉(zhuǎn)錄因子的結(jié)合實(shí)現(xiàn)的，髓樣分化因子(myeloid differential factor, MyD)88存在于除TLR3外的所有TLRs中，主要包括氨基末端結(jié)構(gòu)域、中間結(jié)構(gòu)域和TIR結(jié)構(gòu)域，低表達(dá)中間結(jié)構(gòu)域的MyD88被視為TLR信號(hào)通路抑制子的負(fù)調(diào)節(jié)結(jié)構(gòu)域，MyD88過表達(dá)明顯抑制LPS所致NF-κB活化[24]。因此，免疫細(xì)胞功能失調(diào)與TLRs介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的調(diào)控密不可分，TLRs的表達(dá)和功能在機(jī)體免疫負(fù)調(diào)控中作用顯著，其功能調(diào)節(jié)可能是把“雙刃劍”，在天然免疫系統(tǒng)對(duì)感染的控制上具有重要意義。

4結(jié)語

機(jī)體在免疫應(yīng)答正?；驔]有外界急性損害的情況下，正向與負(fù)向調(diào)控處于平衡狀態(tài)并維持各項(xiàng)生命活動(dòng)的正常運(yùn)行。但創(chuàng)傷、休克及膿毒癥時(shí)機(jī)體不僅出現(xiàn)過度的炎癥反應(yīng)，而且存在著嚴(yán)重細(xì)胞免疫紊亂，此時(shí)與免疫負(fù)調(diào)控效應(yīng)密切相關(guān)。機(jī)體免疫功能障礙的原因是多方面的，不論是抑制性免疫細(xì)胞、細(xì)胞因子或是信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的變化均為負(fù)調(diào)控發(fā)揮作用的重要途徑，因此深入了解負(fù)向調(diào)控在膿毒癥中的確切作用及其機(jī)制，在不同的環(huán)節(jié)采取針對(duì)性方法進(jìn)行精確干預(yù)將有助于恢復(fù)機(jī)體正常的免疫應(yīng)答反應(yīng)、進(jìn)一步防止嚴(yán)重感染并發(fā)癥的發(fā)生與發(fā)展，最終為膿毒癥的預(yù)防與治療提供新的線索和途徑。

[1] 姚詠明, 柴家科, 林洪遠(yuǎn). 現(xiàn)代膿毒癥論與實(shí)踐[M]. 第1版. 北京：科學(xué)出版社, 2005.402-420.

[2] Mellor AL, Baban B, Chandler PR, et al. Cutting edge: CpG oligonucleotides induce splenic CD19+dendritic cells to acquire poment indoleamine 2,3-dioxygenase-dependent T cell regulatory functions via IFN Type 1 signaling[J]. J Immunol, 2005, 175(9): 5601-5605.

[3] Ochs HD, Oukka M, Torgerson TR. Th17 cells and regulatory T cells in primary immunodeficiency diseases[J]. J Allergy Clin Immunol, 2009, 123(5): 977-983.

[4] Mosmann TR, Coffman RL. TH1 and TH2 cells: different patterns of lymphokine secretion lead to different functional properties[J]. Annu Rev Immunol, 1989, 7: 145-173.

[5] MacConmara MP, Maung AA, Fujimi S, et al. Increased CD4+CD25+T regulatory cell activity in trauma patients depresses protective Th1 immunity[J]. Ann Surg, 2006, 244(4): 514-523.

[6] Huang LF, Yao YM, Dong N, et al. Association between regulatory T cell activity and sepsis and outcome of severely burned patients: a prospective, observational study[J]. Crit Care, 2010, 14(1): R3-R13.

[7] 姚詠明. 關(guān)注調(diào)節(jié)性T細(xì)胞在膿毒癥中的免疫學(xué)意義[J]. 中華急診醫(yī)學(xué)雜志, 2009, 18(2): 117-119.

[8] 白祥軍, 唐朝暉, 鄒聲泉, 等. 創(chuàng)傷早期患者外周血樹突狀細(xì)胞的變化及臨床意義[J]. 中華實(shí)驗(yàn)外科雜志, 2003, 20(11): 978-980.

[9] Moore KW, de Waal Malefyt R, Coffman RL, et a1. Interleukin-10 and the interleukin-10 receptor[J]. Annu Rev Immnol, 2001, 19: 683-765.

[10]Wakkach A, Fournier N, Brun V, et al. Regulatory dendritic cells that induce tolerance and T regulatory 1 cells differentiationinvivo[J]. Immunity, 2003, 18(5): 605-617.

[11]Li D, Song L, Fan Y, et al. Down-regulation of TIPE2 mRNA expression in peripheral blood mononuclear cells from patients with systemic lupus erythematosus[J]. Clin Immunol, 2009, 133(3): 422-427.

[12]Zhang X, Wang J, Fan C, et al. Crystal structure of TIPE2 provides insights into immune homeostasis[J]. Nat Struct Mol Biol, 2009, 16(1): 89-90.

[13]Sun HH, Gong SY, Carmody RJ, et al. TIPE2, a negative regulator of innate and adaptive immunity that maintain immune homeostasis[J]. Cell, 2008, 133(3): 415-426.

[14]Freundt EC, Bidere N, Lenardo MJ, et al. A different TIPE of immune homeostasis[J]. Cell, 2008, 133(3): 401-402.

[15]Sun SC. Deubiquitylation and regulation of the immune response[J]. Nat Rev Immunol, 2008, 8(7): 501-511.

[16]解 婧, 王杰軍. 鋅指蛋白A20與惡性腫瘤相關(guān)性研究的進(jìn)展[J]. 臨床腫瘤學(xué)雜志, 2010, 15(1): 86-89.

[17]Rothwarf DM, Zandi E, Natoli G, et al. IKK-γ is an essential regulatory subunit of the IκB kinase complex[J]. Nature, 1998, 395(6699): 297-300.

[18]Boone DL, Turer EE, Lee EG, et al. The ubiquitin-modifying enzyme A20 is required for termination of Toll-like receptor responses[J]. Nat Immunol, 2004, 5 (10): 1052-1060.

[19]Yasukawa H, Misawa H, Sakamoto H, et al. The JAK-binding protein JAB inhibits Janus tyrosine kinase activity through binding in the activation loop[J]. EMBO J, 1999, 18(5): 1309-1320.

[20]Croker BA, Kiu H, Nicholson SE. SOCS regulation of the JAK/STAT signalling pathway[J]. Semin Cell Dev Biol, 2008, 19(4): 414-422.

[21]盧中秋,李萌芳,梁 歡,等,乙醇性肝病大鼠孤菌膿毒癥肝組織Toll樣受體及髓樣分化蛋白-2的表達(dá)變化[J].中國(guó)病理生理雜志,2009,25(1):133-136.

[22]Chuang TH, Ulevitch, RJ. Triad3A, an E3 ubiquitin-protein ligase regulating Toll-like receptors[J]. Nat Immunol, 2004, 5(5): 495-502.

[23]Divanovic S, Trompette A, Atabani SF, et al. Negative regulation of Toll-like receptor 4 signaling by the Toll-like receptor homolog RP105[J]. Nat Immunol, 2005, 6(6): 571-578.

[24]Wang J, Hu Y, Deng WW, et al. Negative regulation of Toll-like receptor signaling pathway[J]. Microbes Infect, 2009, 11(3): 321-327.

Updateonimmunologicalpathwayofnegativeregulationindevelopmentofsepsis

LUAN Ying-yi1, 2, YAO Yong-ming1

(1BurnsInstitute,FirstHospitalAffiliatedtoChinesePLAGeneralHospital,Beijing100048,China;2SouthernMedicalUniversity,Guangzhou510515,China.E-mail:c_ff@sina.com)

Sepsis is not only a primitively systemic inflammatory response to presumed or known infection, but also closely related to the immune status. In the initial stage of sepsis, a phase of immune activation could be evident, but a marked apoptosis-induced depletion of lymphocytes and a series of impairments in nonspecific immunological functions following severe trauma and burns appear to be responsible to the susceptibility of subsequent septic complications. Presently, negative regulation has been shown to play a pivotal role in the maintenance of peripheral homeostasis and regulation of immune responses. Understanding the basic immunological pathway of negative regulation should provide novel insights into the mechanisms of sepsis and immune homeostasis. This review provides a summary of the negative-regulatory pathways that are involved in the pathogenesis of sepsis.

免疫； 炎癥； 負(fù)調(diào)控； 膿毒癥

Immunity; Inflammation; Negative regulation; Sepsis

R363

A

1000-4718(2011)03-0616-05

2010-06-28

2010-10-19

國(guó)家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目(No.30901561);國(guó)家重點(diǎn)基礎(chǔ)研究發(fā)展計(jì)劃資助項(xiàng)目(No.2005CB522602)

△通訊作者 Tel:010-66867394；E-mail: c_ff@sina.com

10.3969/j.issn.1000-4718.2011.03.040