中醫(yī)藥對慢性心力衰竭神經內分泌和細胞因子的干預研究進展

王 妙

南京中醫(yī)藥大學（江蘇南京210029）

慢性心力衰竭（CHF）是各種心臟疾病導致心功能不全的一種綜合征，臨床上以肺循環(huán)和（或）體循環(huán)瘀血以及心排血量降低組織血液灌注不足表現(xiàn)為主。本病是以心臟功能異常、運動耐力下降及神經內分泌系統(tǒng)激活為特征的臨床綜合征，是大多數(shù)心血管疾病的最終歸宿，也是此類患者最主要的死亡原因之一。

近年來神經內分泌功能異常在心力衰竭發(fā)生發(fā)展中的地位日益受到重視。研究認為，心衰時全身性、局部性神經-體液因素主要包括交感-腎上腺素系統(tǒng)、腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（RAAS）、下丘腦-神經垂體系統(tǒng)激活。局部性因素如血管床內皮素釋放增多,心肌局部RAAS改變。這些系統(tǒng)的激活在心衰早期有升高動脈血壓的作用,以保證心、腦循環(huán)的正常灌注壓。此系統(tǒng)的激活在急性心衰早期以及低血容量性休克時有代償作用,但持續(xù)激活對慢性心衰卻有嚴重的不良作用［1］，多種內源性的神經內分泌和細胞因子激活［2］，包括血管緊張素Ⅱ（Ang-Ⅱ）、醛固酮（ALD）、內皮素（ET）、心鈉素（ANP）、B 型腦利鈉肽（BNP）等，其長期、慢性激活促進心肌重構，加重心肌損傷和心功能惡化，又進一步激活神經內分泌和細胞因子等，形成惡性循環(huán)［3］。神經內分泌的過度興奮是CHF發(fā)生的病理基礎,而不是CHF誘發(fā)的結果。因此,早期控制神經內分泌和細胞因子的激活,降低神經內分泌激素水平可以逆轉CHF的發(fā)展及惡化。本文結合近年中醫(yī)藥對慢性心力衰竭神經內分泌和細胞因子的干預研究報告，作綜述如下。

1 Ang-Ⅱ和ALD

心衰時交感神經活動代償性加強,交感-腎上腺素系統(tǒng)的激活在急性心衰時可起到一定程度的代償作用,但在慢性心衰時交感-腎上腺素系統(tǒng)持續(xù)作用則激活RAAS,引起外周阻力增高、心室后負荷增加、心率加快和心肌能量消耗增加［1］。RAAS在心力衰竭早期對心功能有積極的代償作用，但持久激活可使心臟負荷過重導致心功能惡化。作為RAAS中起關鍵作用的激素，Ang-Ⅱ可以促進血管平滑肌細胞（VSMC）增殖，導致組織肥厚,促進心肌間質纖維化，引起血管平滑肌收縮、心室前后負荷增高、細胞凋亡、血管及心室重構［4］。Ang-Ⅱ可刺激腎上腺皮質球狀帶合成和分泌ALD［5］。大量研究表明，心衰患者Ang-Ⅱ和ALD 濃度均增高［6-7］。 RAAS 各成分間有較高的相關性［8］。 Ang-Ⅱ、ALD濃度均明顯升高，以Ang-Ⅱ升高更穩(wěn)定，其增高振幅與CHF的嚴重程度相關，故Ang-Ⅱ、ALD水平能反映CHF失代償后的嚴重狀態(tài)［9］，二者均可導致水鈉潴留和循環(huán)血量增加，增加心臟負荷，促進心肌和平滑肌增生、重構。

張莉莉等［10］觀察復方藶桑飲（葶藶子、萊菔子、澤瀉、桑白皮、杏仁、厚樸、豬苓、陳皮、當歸、木通）對心衰大鼠血流動力學指標及神經內分泌的影響，實驗結果表明復方藶桑飲能抑制RAAS的過度激活,降低血漿中的Ang-Ⅱ、ALD水平,作用強度依次為復方藶桑飲+貝那普利組＞復方藶桑飲大劑量組＞復方藶桑飲小劑量組,可見復方藶桑飲和貝那普利具有協(xié)同作用。孫蘭軍等［11］的臨床觀察及心衰貓模型實驗證明,強心沖劑（西洋參、桂枝、丹參等，功效為溫陽益氣、活血利水）具有利尿、擴血管、強心、改善微循環(huán)及心功能等功效,能使心衰患者的癥狀、體征及神經內分泌、心功能等各項指標得到一定改善,并對Ang-Ⅱ的改善起到一定的作用,從而達到改善心衰患者癥狀、提高生存質量和延長患者壽命的作用。宋雅芳等［12］觀察仙人救心片（紅人參、淫羊藿、川芎、葶藶子等，功效為益心溫腎、化瘀利水）對慢性心衰動物模型的影響，結果提示,心力衰竭模型組血漿和心肌Ang-Ⅱ含量及左室質量指數(shù)（LVMI）均顯著升高，仙人救心片和卡托普利均可降低心衰機體已升高的血漿和心肌Ang-Ⅱ水平,降低LVMI，提示其抗心衰作用可能與抑制心衰時神經內分泌的過度激活,逆轉左室肥厚有關,證實了仙人救心片對心衰機體神經內分泌的作用。張艷等［13］研究發(fā)現(xiàn)，益氣活血復方（黃芪40g，人參15g，紅花 15g，丹參 15g，三七 5g，益母草 20g組成）在降低心肌局部組織的蛋白激酶C（PKC）及Ang-Ⅱ水平方面明顯優(yōu)于西藥組，該復方能有效降低心肌局部組織的PKC及Ang-Ⅱ水平，從而抑制RAAS系統(tǒng)的啟動，對預防和治療心衰有重要作用；益氣活血復方能有效保護心臟和血管的超微結構，逆轉心肌和血管的重塑，對心肌超微結構有改善作用，且能減低西藥的毒副作用。

2 ANP和BNP

ANP和BNP均可由心臟分泌［14］。ANP、BNP具有舒張血管、抑制RAAS、抑制交感神經活動、減少水鈉潴留等作用,因而對改善心衰的病理變化有益。心力衰竭時，心室壁張力增加，血漿中ANP及BNP水平升高，其升高的程度與心衰的嚴重程度呈正相關。因此，血漿ANP及BNP水平可作為評定心衰的進程和預后的指標。

胡文志等［15］觀察參麥注射液對慢性心力衰竭患者的神經內分泌和細胞因子的影響，發(fā)現(xiàn)心衰患者在抗心衰標準治療的基礎上加用參麥注射液后，BNP、ANP水平改善優(yōu)于對照組，推測其能更好地改善心衰患者的預后。曹建恒［16］發(fā)現(xiàn)CHF患者在西醫(yī)常規(guī)治療基礎上加用芪藶強心膠囊，對降低血漿BNP水平療效更佳，其治療CHF與降低血漿BNP水平密切相關。

3 ET

ET是由日本Yanagisawa從豬主動脈內皮細胞培養(yǎng)分離出的一種新的強效血管收縮肽［17］,而ET-1是ET 3種同分異構肽中研究較多的一種,是迄今已知體內作用最強的血管收縮肽,具有正性肌力及刺激心肌、血管平滑肌增殖的作用,同時還能刺激腎素和醛固酮的分泌［18］。

心衰大鼠血漿ET水平顯著升高,卡托普利、心衰Ⅰ號小劑量、心衰Ⅰ號大劑量治療后,血漿ET水平均有下降,其中以心衰Ⅰ號大劑量最為明顯［19］。有研究表明，益氣溫陽、活血利水中藥（生黃芪 30g，太子參 15g，仙茅 10g，炮附子 10g，葶藶子 30g，益母草 30g，水紅花子 20g，茯苓 20g，澤瀉 30g，桂枝 6g，炒棗仁30g，枳殼10g）能調節(jié)ET、NO的動態(tài)失衡而改善血管內皮細胞功能,有利于血管舒縮功能的改善；同時可能改善心肌細胞增殖,減輕心室重構,從而對心衰的預后有利［20］。

4 TNF-α和IL-6

炎性細胞因子是CHF病理生理和發(fā)病機制中的重要因子,包括 TNF-α、IL-1β、IL-6等,其中 TNF-α 和 IL-6與 CHF密切相關［21］。在缺血、壓力超負荷等應激刺激下心肌TNF-α表達增加,心衰時外周TNF-α生成增加［1］。研究表明,TNF-α通過負性肌力作用誘導心室重塑，促發(fā)心肌細胞凋亡，介導CHF惡病質的發(fā)生，參與了CHF的發(fā)生和發(fā)展［22］。IL-6主要由血管內皮細胞和平滑肌細胞產生,有一定致炎作用,可增加內皮細胞血管活性肽,致蛋白質溶解,提高TNF-α的分解代謝作用。缺氧、交感神經系統(tǒng)激活、ET和TNF-α均可刺激血管壁細胞和白細胞釋放IL-6［23］。與TNF-α類似,IL-6參與CHF的途徑也是抑制心肌收縮力、誘導心室重塑及促發(fā)心肌細胞凋亡等［24］。TNF-α、IL-6水平增高可誘導心肌凋亡的發(fā)生,導致心肌細胞數(shù)量減少、心肌收縮單元不斷喪失、心肌順應下降,最終出現(xiàn)進行性心肌重構,使心功能進行性下降［25］。

方顯明等［26］觀察安心顆粒對心衰大鼠血清TNF-α、IL-6及心肌細胞凋亡的影響，發(fā)現(xiàn)CHF模型大鼠血清TNF-α、IL-6含量較正常組顯著升高，且心肌凋亡細胞明顯增多,給予安心顆粒和卡托普利干預后,血清TNF-α、IL-6含量顯著降低，心肌凋亡細胞數(shù)量減少,尤其是高劑量安心顆粒作用與西藥卡托普利相仿。有研究發(fā)現(xiàn)，參附注射液能降低CHF大鼠血漿TNF-α、IL-6水平，改善梗死后心衰大鼠的心功能，可能與抑制凋亡相關因子、減少心肌細胞的凋亡、發(fā)揮心肌細胞的保護作用有關［27］。

綜上所述，神經內分泌和細胞因子的激活作為CHF發(fā)生的病理基礎，是CHF形成過程中的一個重要環(huán)節(jié)。隨著對其相關了解的逐漸加深和干預手段的提高，為臨床上改善患者心功能及其生活質量提供了一條道路。中醫(yī)藥對神經內分泌和細胞因子的激活有明顯改善作用,能有效保護心臟和血管的超微結構，逆轉心肌和血管的重塑，還避免了CHF治療過程中用西藥后容易出現(xiàn)的心律失常、胃腸道反應及神經系統(tǒng)不良反應，在臨床應用上有較為廣闊的空間。中醫(yī)藥治療CHF雖然有了很大的進展，但仍存在不足，如作用機理不明、具體通過何種信號通路調節(jié)神經內分泌和細胞因子的表達尚不明確，有待深入研究。

［1］曹濟民.心力衰竭實驗研究進展［J］.河北醫(yī)學，2002，22（1）：16-18.

［2］Davila DF,Nunez TJ,Odreman R，et al.Mechanisms of neurohormonal activation in chronic congestive heart failure:athophysiology and therapeutic implications［J］.Int J Cardiol，2005，101（3）：343-346.

［3］Chatterjee K.Neurohormonal activation in congestive heart failure and the role of vasopressin［J］.AmJ Cardiol，2005，95（9）：8-13.

［4］何軍,劉曉方.血管緊張素轉換酶抑制劑和血管緊張素受體拮抗劑對慢性心力衰竭腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)活性的臨床干預研究進展［J］.寧夏醫(yī)學雜志，2002，24（6）：381-382.

［5］張義江.神經內分泌激活與心肌細胞凋亡在心力衰竭發(fā)生、發(fā)展中的作用及其機制［J］.心血管病學進展，2001，22（1）：50-52.

［6］聶紅霞.慢性心衰患者神經內分泌激素監(jiān)測血管內皮功能變化的研究［J］.基層醫(yī)學論壇，2006，10（11）：1006-1007.

［7］張彥周，秦小飛,孫同文,等.慢性心力衰竭患者腎素、血管緊張素及醛固酮活性變化［J］.鄭州大學學報，2004，39（6）：982.

［8］Lee AF,Mac Fadyen RJ,Struthers AD.Neurohormonal reactivation in heart failure patients on chronic ACE inhibitor therapy:a longitudinal study［J］.Eur J Heart Fail，1999，1（4）：401-406.

［9］姚冬梅,劉坤申,萬國華.充血性心力衰竭神經內分泌的變化［J］.心血管病學進展，2001，22（5）：270-272.

［10］張莉莉，潘茹.復方藶桑飲對心衰大鼠血流動力學及神經內分泌的影響［J］.中國醫(yī)院藥學雜志，2009，29（8）：644－646.

［11］孫蘭軍,李慧臻,趙英強,王保和.強心沖劑對充血性心力衰竭大鼠神經內分泌水平的影響［J］.天津中醫(yī)藥，2003，20（4）：54-56.

［12］宋雅芳，楊培君，王瑞莉.仙人救心片對充血性心力衰竭大鼠神經內分泌調節(jié)作用的實驗研究［J］.現(xiàn)代中醫(yī)學，2006，26（4）：64-66

［13］張艷，楊碩，龐敏，等.益氣活血復方對慢性心衰大鼠心肌組織AngⅡ及 PKC 的影響［J］.中華中醫(yī)藥雜志，2008，23（11）：999-1001.

［14］馬海濤,吳翼偉,章斌.血漿利鈉素水平與心功能狀態(tài)的關系［J］.中國現(xiàn)代醫(yī)學雜志，2002,12（20）：5.

［15］胡文志，孫烈，楊季明，等.參麥注射液對慢性心力衰竭患者的神經內分泌和細胞因子的影響［J］.中國康復理論與實踐，2005，11（9）：742-743.

［16］曹建恒.芪藶強心膠囊對慢性心力衰竭患者血漿腦鈉肽的影響［J］.中國中醫(yī)急癥，2009，18（11）：1758-1759.

［17］彭傳敏,趙曉琴.心力衰竭時神經內分泌變化及抗心衰藥物對其影響［J］.廣西醫(yī)學，2002，24（4） :492-494.

［18］劉昀,楊昆政,劉治全.心力衰竭患者血漿內皮素21水平與含服硝酸甘油后心排出量遞增的關系［J］.中華臨床醫(yī)藥，2001，2（5）：14.

［19］李七一，朱波，司曉晨，等.心衰Ⅰ號配方顆粒劑對慢性心力衰竭大鼠神經內分泌相關指標的影響［J］.中華中醫(yī)藥學刊，2009，27（5）：908-909.

［20］安海英，黃麗娟，金敬善，等.益氣溫陽和活血利水法對充血性心力衰竭患者神經內分泌系統(tǒng)的影響［J］.中國中西醫(yī)結合雜志，2002，22（5）：349-351.

［21］Recchia F A,Bernstein R D,Sehgal P B,et al.Cytokines are arequisite part of the pathophysiology leading，to cardiac decompensation［J］.Proc Soc Exp BiolMed,2000，223（1）：47.

［22］Mann D L.Recent insights into the role of tumor necrosis factor in the failure heart［J］.Heart Fail，2001，6（1）：71.

［23］遲路湘.心力衰竭分解代謝進展［J］.現(xiàn)代診斷與治療，2002，13（5）：281.

［24］Barth W,Deten A,Baner M,et al.Differential remodeling，of the left and right heart after norep inephrine treatment in rats:Studies on cytokines and collagen［J］.J Mol Coll Cardiol，2000，32（2）：273.

［25］Eeva Palojoki,Antti Saraste,Anders Eriksson,et al.Cardiomyocyte apoptosis and ventricular remodeling，after myocardial infarction in rats［J］.Am J Physiol Heart Circ Physiol，2001，280（6）：2726.

［26］方顯明，郎中云，韋斌.安心顆粒對心衰大鼠血清TNF-α、IL-6及心肌細胞凋亡的影響［J］.廣州中醫(yī)藥大學學報，2008，25（4）：307-309.

［27］吳紅金,張穎莉.參附注射液對實驗性心力衰竭大鼠血漿凋亡相關因子的影響［J］.中西醫(yī)結合心腦血管病雜志，2009，7（8）：926-927.