快動眼睡眠行為障礙與神經(jīng)退變性疾病的研究進(jìn)展☆

鐘澤其 張宗平 唐向東

快動眼睡眠行為障礙與神經(jīng)退變性疾病的研究進(jìn)展☆

鐘澤其*△張宗平*唐向東△

快動眼睡眠行為障礙 睡眠障礙 突觸核蛋白病

快動眼睡眠行為障礙(REM sleep behaviour disorder，RBD)是指正常REM睡眠期骨骼肌張力弛緩消失，伴隨與夢境相關(guān)的吵架斗毆等暴力性異常行為。20世紀(jì)90年代末期以來，眾多研究顯示約50%的RBD與神經(jīng)退變性疾病有關(guān)，例如帕金森病(Parkinson disease，PD)、路易體癡呆(Dementia with lewy bodies，DLB)等。本文將對RBD的研究進(jìn)展予以回顧，全面闡述RBD與神經(jīng)退變性疾病之間的臨床和病理生理學(xué)意義。

1 病因與分類

快動眼睡眠期(Rapid Eye Movement，REM)是構(gòu)成哺乳動物正常生物節(jié)律和維持生命的基礎(chǔ)，約占整夜睡眠周期的25%。多導(dǎo)睡眠圖(Polysomnography，PSG)表現(xiàn)低頻混合頻率腦電活動、快速眼球運(yùn)動和肌張力弛緩。異常REM睡眠期無肌張力弛緩(REM sleep without atonia，RSWA)并出現(xiàn)夢境扮演行為(Dream Enactment Behavior，DEB)是RBD的典型特征;根據(jù)RBD病因不同可分為幾種類型，因腦血管損傷、腦干腫瘤、脫髓鞘疾病、自身免疫性疾病、神經(jīng)退變性疾病等神經(jīng)功能障礙相關(guān)疾病引起的RBD則為繼發(fā)性RBD;另一種是原發(fā)性RBD(Idiopathic RBD，iRBD)，相對罕見，在睡眠障礙人群中的患病率約1.6%，可不伴有中樞神經(jīng)系統(tǒng)器質(zhì)性損害與功能障礙。此外，三環(huán)類抗抑郁藥、5－羥色胺(5－HT)或多種去甲腎上腺素再攝取抑制劑等可增強(qiáng)中樞神經(jīng)系統(tǒng)中5－HT與去甲腎上腺素能遞質(zhì)的傳導(dǎo)作用，促使REM睡眠期產(chǎn)生抑制效應(yīng)，引起位相性骨骼肌活動增加。

2 臨床特征與診斷

RBD在普通人群的發(fā)生率為0.38%～0.5%，多見于50歲以上，80%以上iRBD或PD和DLB合并的RBD均以男性為主，性別差異可能與性激素調(diào)節(jié)攻擊性行為的功能有關(guān)［1］。根據(jù)睡眠障礙的國際分類標(biāo)準(zhǔn)，將異常行為分為單純性(大笑、交談、喊叫、肢體過度痙攣等)和復(fù)雜性(咒罵、做手勢、伸手、抓取、揮動手臂、摑掌、拳擊、踢腿、端坐、蹦床、爬行和奔跑等)［2］。這種行為導(dǎo)致患者或同床者的睡眠中斷或嚴(yán)重軀體傷害，如瘀斑、挫裂傷、骨折、硬膜下出血等。

PSG是RBD診斷的金標(biāo)準(zhǔn)，同時有利于與RBD類似表現(xiàn)的疾病相互鑒別，例如:阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征、夜間幻覺、睡行癥、夜驚、夢魘、夜間陣發(fā)性肌張力障礙、周期性肢體運(yùn)動障礙、創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙等。根據(jù)2005年睡眠障礙疾病國際分類(ICSD－2)提出的RBD最新的診斷標(biāo)準(zhǔn)［2］:① PSG顯示RSWA的特征;②至少包括以下一種情況:a)既往出現(xiàn)睡眠相關(guān)的傷害或者破壞性行為。b)視頻PSG記錄到REM睡眠期的異常行為;③REM睡眠無癲癇樣腦電活動，除非能與其他REM睡眠相關(guān)癲癇樣發(fā)作明確鑒別;④不能通過其他睡眠障礙、神經(jīng)系統(tǒng)疾病、精神疾病或藥物進(jìn)行解釋。

3 病理生理學(xué)基礎(chǔ)

RBD的實(shí)驗(yàn)研究應(yīng)追溯于1965年，Jouvet等損毀貓的雙側(cè)腦橋被蓋區(qū)后，貓出現(xiàn)夢境樣行為。電生理學(xué)和神經(jīng)藥理學(xué)的動物模型研究證明REM睡眠骨骼肌張力弛緩與維持是腦干多種神經(jīng)元相互作用的結(jié)果，例如:巨細(xì)胞網(wǎng)狀核、旁正中核、藍(lán)斑復(fù)合核、中縫核、腳橋核和黑質(zhì)－紋狀體多巴胺系統(tǒng)，這些重要的解剖結(jié)構(gòu)與基底核和邊緣系統(tǒng)聯(lián)系密切，可能在RBD的發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮重要的作用。其他研究證明人類的RWSA和過度時相性骨骼肌活動存在不同的機(jī)制，兩者異常可獨(dú)立存在或者通過藥物進(jìn)行誘導(dǎo)區(qū)分，例如氯硝西泮減少RBD肌張力弛緩時相性事件。目前主要通過神經(jīng)病理學(xué)和圖像分析的方法去研究人類RBD的發(fā)病機(jī)理。腦干神經(jīng)核團(tuán)檢查揭示所有患者藍(lán)斑復(fù)合核和黑質(zhì)都有不同程度的病理損害，例如神經(jīng)元缺失或數(shù)量增加、色素脫失、神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞增生和路易小體形成。然而其病情程度與中縫背核、迷走神經(jīng)背核、巨細(xì)胞網(wǎng)狀核和橋腦核區(qū)變性可不保持一致。大多數(shù)RBD患者通過磁共振檢查未發(fā)現(xiàn)任何異常;橋小腦角腫瘤、缺血性腦梗塞和該區(qū)的外科手術(shù)后可繼發(fā)RBD［3］;也有研究通過單光子發(fā)射計算機(jī)斷層成像術(shù)檢測發(fā)現(xiàn)RBD患者黑質(zhì)紋狀體內(nèi)多巴胺能神經(jīng)末梢運(yùn)載體數(shù)量減少［4］。Gilman等［5］在伴有RBD的多系統(tǒng)萎縮患者調(diào)查發(fā)現(xiàn)REM睡眠肌張力弛緩、紋狀體多巴胺能濃度和丘腦膽堿能神經(jīng)末梢三者的相關(guān)性，結(jié)果顯示REM睡眠肌張力弛緩與紋狀體多巴胺能性傳遞明顯相關(guān)，然而前者與丘腦膽堿能傳遞無關(guān)。然而，黑質(zhì)－紋狀體多巴胺系統(tǒng)的功能障礙是引起RBD的主要原因目前尚未定論。

總之，盡管RBD明確的發(fā)生機(jī)制尚不清楚，但是腦干某些重要解剖結(jié)構(gòu)病變或神經(jīng)傳導(dǎo)通路與RBD發(fā)生機(jī)制有不可分割的關(guān)系。例如黑質(zhì)(黑質(zhì)紋狀體徑路)、藍(lán)斑復(fù)合核、腳橋核、迷走神經(jīng)背核、中縫背核、巨細(xì)胞網(wǎng)狀核等。

4 RBD與突觸核蛋白病

α－突觸核蛋白是維持正常突觸功能的神經(jīng)蛋白，又是構(gòu)成路易小體和膠質(zhì)細(xì)胞內(nèi)的嗜銀包涵體的主要成分。路易小體和包涵體是PD、DLB和MSA的共同病理學(xué)基礎(chǔ)，從而奠定了神經(jīng)元胞質(zhì)內(nèi)a－突觸核蛋白纖維性聚集體的產(chǎn)生是神經(jīng)退變性疾病常見病因。將這種具有共同病理損害和不同臨床特征的多種神經(jīng)退變性疾病統(tǒng)稱突觸核蛋白病。

4.1 帕金森病 早于20世紀(jì)60年代就有報道PD在REM睡眠期出現(xiàn)異常肌電活動，原因是調(diào)節(jié)REM睡眠的網(wǎng)狀巨細(xì)胞核、藍(lán)斑下核和杏仁核等腦部結(jié)構(gòu)受損。RBD在PD中的發(fā)病率目前報道并不一致，約占15%～72%，而RSWA占36.7%，不寧腿綜合征表現(xiàn)突出［6］。65%患者沒有意識到RBD相關(guān)癥狀的存在，24%不能回憶當(dāng)時的夢境。男性發(fā)病率約占75%。大多數(shù)PD患者為散發(fā)性，小部分家庭性的帕金森病Parkin基因突變有關(guān)的常染色體隱性遺傳病，則與RBD的發(fā)病機(jī)制聯(lián)系更密切。據(jù)統(tǒng)計約60%的Parkin基因突變患者可發(fā)生 RBD。Ahlskog等［7］研究認(rèn)為帕金森病Parkin基因突變與路易體癡呆存在同源性，該結(jié)論進(jìn)一步增強(qiáng)RBD與突觸核蛋白病的關(guān)系。RBD睡眠期的異常行為可作為PD發(fā)病的前驅(qū)癥狀，但也可以同時發(fā)生或者出現(xiàn)在運(yùn)動功能障礙之后。有學(xué)者進(jìn)行前瞻性研究發(fā)現(xiàn)，38%iRBD可發(fā)展為PD，RBD癥狀早于PD診斷的平均時間為3.7年。另有研究顯示RBD是患PD或DLB的高風(fēng)險因素，并隨著病程的延長而上升，17.5%患者于5年后發(fā)展為PD或DLB，至10年和12年以后觀察分別占40.6%和52.4%。RBD的存在與PD的嚴(yán)重程度、使用多巴胺類藥物或癡呆有明顯關(guān)系，同時增加幻覺和妄想等風(fēng)險。研究提出通過治療PD患者的幻視癥狀可改善RBD的異常行為。不伴認(rèn)知功能障礙的PD患者在出現(xiàn)RBD后其覺醒期腦電活動減少以及執(zhí)行表現(xiàn)能力更進(jìn)一步減退。因此，RBD可能是PD癥狀發(fā)展至癡呆的潛在生物學(xué)標(biāo)記。臨床診斷RBD仍然建議同時結(jié)合PD病史和PSG監(jiān)測。夜游癥、復(fù)雜的覺醒和睡眠呼吸暫停在PD患者中容易與RBD相互混淆，輔助PSG有利于鑒別診斷。

4.2 多系統(tǒng)萎縮(Multiple system atrophy，MSA)MSA是一組原因不明的散發(fā)性成年起病的進(jìn)行性神經(jīng)退變性疾病，主要累及紋狀體圍黑質(zhì)系、杏仁體、小腦以及腦干核團(tuán)等結(jié)構(gòu)，病理損害主要是神經(jīng)元脫失、膠質(zhì)細(xì)胞增生和α－突觸核蛋白病變性。DEB可作為MSA的首發(fā)癥狀，繼而發(fā)展到自主神經(jīng)和運(yùn)動功能障礙。MSA患者在早期就注意到夜間睡眠的異常行為或不愉快夢境，RBD的發(fā)病率占90%以上，男女比率約1∶1。RBD與MSA患者的年齡、臨床特點(diǎn)、病情與病程等沒有直接聯(lián)系［8］。1979年法國學(xué)者Laffnt等首次報道在MSA患者中發(fā)現(xiàn)RSWA后，隨后大量研究也證實(shí)了兩者之間密切的關(guān)系［4－5，8］。MSA 主要依靠PSG診斷RBD。與PD相比較，RBD在MSA中更為常見，其原因暫不明確;后者的神經(jīng)系統(tǒng)變性分布范圍比前者更廣泛。Weyer等［9］發(fā)現(xiàn)RBD與另一類具有MSA類似臨床特征的突觸核蛋白病存在密切關(guān)系，即純自主神經(jīng)功能不全。

4.3 路易體癡呆 DLB是繼老年性癡呆后第二種最常見的癡呆。以癡呆、反復(fù)視幻覺、帕金森綜合征以及波動性的認(rèn)知功能障礙為臨床特點(diǎn)。受累及的黑質(zhì)、藍(lán)斑、邊緣系統(tǒng)、大腦皮質(zhì)的神經(jīng)元脫失、膠質(zhì)增生、路易樹突和路易小體是DLB的病理的特點(diǎn)，這些結(jié)構(gòu)與REM睡眠調(diào)節(jié)密切相關(guān)。目前尚缺乏關(guān)于RBD在路易體癡呆中的系統(tǒng)性研究，少數(shù)研究證實(shí)二分之一以上的DLB患者合并RBD，83%患者通過PSG記錄到RSWA，平均發(fā)病年齡為65歲，以男性多發(fā)［10］。大多數(shù)DLB患者的RBD發(fā)生在認(rèn)知功能障礙之前，約58.8%沒有意識到夜間睡眠的異常行為。少數(shù)RBD被確診幾年后可逐漸地發(fā)展為DLB。另一研究認(rèn)為波動性的臨床表現(xiàn)有利于DLB與老年性癡呆的鑒別診斷，72%的DLB患者伴有RBD表現(xiàn)。某些疑難案例增加RBD的診斷難度，目前DLB中RBD的診斷通過結(jié)合癡呆、震顫麻痹、視幻覺以及睡眠期異常行為等臨床表現(xiàn)和視頻PSG監(jiān)測。

5 RBD與tau蛋白病

tau蛋白主要分布在神經(jīng)元軸突中，異常tau蛋白聚積在細(xì)胞胞體和樹突內(nèi)，形成tau包涵體，并出現(xiàn)軸突的退行性變性。以tau蛋白的異常磷酸化和基因缺陷為共同病理特征的神經(jīng)系統(tǒng)疾病，統(tǒng)稱為tau蛋白病，通常包括進(jìn)行性核上性麻痹、阿爾茨海默病、皮質(zhì)基底節(jié)變性、Pick病和蒼白球腦橋黑質(zhì)變性。盡管tau蛋白病極其罕見，在tau蛋白病變患者中發(fā)現(xiàn)RBD或RSWA病例早有報道。

5.1 進(jìn)行性核上性麻痹(Progressive supranuclear palsy，PSP)

PSP是一種病因不明且相對罕見的神經(jīng)退化性病變。病理檢查可見蒼白球、黑質(zhì)、基底神經(jīng)節(jié)以及中腦網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)等神經(jīng)纖維存在 tau蛋白的異常。20世紀(jì)70年代末期，Sixel－D?ring等［11］報道PSP患者在REM睡眠出現(xiàn)異常肌肉收縮。病變主要發(fā)生在腦干和基底節(jié)tau蛋白的堆積。該研究主要對PSP和PD患者的睡眠知覺，睡眠結(jié)構(gòu)RSWA以及RBD的發(fā)病率等進(jìn)行比較，該病發(fā)病平均年齡為71歲，RBD在PSP中的發(fā)病率約35%，RSWA相對略低于PD約占17.3%。以男性多發(fā)，多數(shù)未注意到夜間睡眠障礙問題或回憶起夢境。

5.2 阿爾茨海默病(A lzheimer's disease，AD)AD是神經(jīng)退化性疾病中最常見的癡呆，起病隱匿，記憶力、認(rèn)知功能和各種社交行為障礙逐漸惡化。腦神經(jīng)細(xì)胞外出現(xiàn)β－淀粉樣肽聚集形成的神經(jīng)斑、細(xì)胞內(nèi)tau蛋白異常聚集形成的神經(jīng)纖維纏結(jié)、腦皮層神經(jīng)細(xì)胞減少以及累及皮層動脈和小動脈的血管淀粉樣變性是AD的主要病理特征。AD合并RBD者極其罕見，發(fā)病年齡70歲左右，Schenck等［12］人發(fā)現(xiàn)1例經(jīng)病理活檢為阿爾茨海默患者經(jīng)多導(dǎo)睡眠儀監(jiān)測符合RBD診斷標(biāo)準(zhǔn)，隨后進(jìn)行尸檢分析為AD的路易體變異。Gagnon等［13］對AD患者中RBD的發(fā)病率進(jìn)行研究，顯示經(jīng)過PSG明確診斷RBD占6.7%，26.7%合并RSWA表現(xiàn)，然而所有病人都未進(jìn)行活檢，因此，不能排除路易體變異。

5.3 皮質(zhì)基底節(jié)變性與Pick病 目前仍缺少關(guān)于RBD在皮質(zhì)基底節(jié)變性中發(fā)病率的研究，Wetter等［14］報道過皮質(zhì)基底節(jié)變性中存在RSWA，經(jīng)過1年跟蹤治療，有1例病人出現(xiàn)復(fù)雜運(yùn)動行為最終診斷為RBD。然而，Pick病中出現(xiàn)RBD的案例暫未報道。

6 治療

RBD治療目的主要是預(yù)防暴力性的DEB導(dǎo)致自身傷害;降低不愉快夢境的強(qiáng)度和發(fā)作頻率;避免擾亂同床者的睡眠質(zhì)量，提高患者生活質(zhì)量。

6.1 氯硝西泮 目前仍缺乏評價RBD療效的隨機(jī)、雙盲和安慰劑對照的研究。無論是原發(fā)性或繼發(fā)性RBD，睡前給予小劑量的氯硝西泮(0.25～4 mg)治療1周后，通過降低DEB和不愉快夢境發(fā)作的頻率及其程度，大多數(shù)RBD癥狀可得到明顯改善。Iranzo等［8］建議使用氯硝西泮的平均有效劑量1 mg，可以有效地預(yù)防耐藥性。也有少數(shù)患者需達(dá)到4mg才能達(dá)到同等療效。約10%病人對氯硝西泮治療無效，尤其是iRBD。Burns等［15］研究顯示氯硝西泮可以降低時相性肌電活動，但是對REM睡眠緊張性下頦肌電活動并無影響。其主要藥效是氨基丁酸能神經(jīng)元活動抑制相應(yīng)脊髓水平的運(yùn)動反射，促進(jìn)甘氨酸能活動，從而降低骨骼肌活動。此外，氯硝西泮的副作用不容忽視，常有眩暈、嗜睡、陽萎、夜間尿失禁、認(rèn)知功能損害和阻塞性睡眠呼吸暫停加重。

6.2 褪黑激素 睡前30 min服用褪黑激素(3～12 mg)，經(jīng)過一周治療往往得到滿意的療效。褪黑激素的藥理作用與氯硝西泮不同，前者降低REM睡眠緊張性的下頦肌電活動，并非時相性肌電活動;后者恢復(fù)REM睡眠的晝夜節(jié)律［16］。對氯硝西泮已產(chǎn)生耐藥，存在嚴(yán)重的副作用或阻塞性睡眠呼吸暫停和癡呆時，褪黑激素則是合理的選擇。部分學(xué)者認(rèn)為二者聯(lián)合用藥也可取得一定療效。

6.3 其它藥物 膽堿脂酶抑制劑(如多奈哌齊和利凡斯的明等)和多巴胺類藥物治療RBD的療效目前仍存在爭議，盡管少數(shù)報道表明膽堿能藥物已經(jīng)取得成效，但也有無治療效果的報道［17］。最近的研究顯示多巴胺受體激動劑，如普拉克索(pramipexole)可有效地降低RBD肌電活動的發(fā)作頻率和強(qiáng)度，同時減少REM睡眠的單純性異常行為［18］。

7 小結(jié)與展望

RBD可以是原發(fā)性的睡眠障礙，更多與中樞神經(jīng)系統(tǒng)病變同時存在。上文提到的研究結(jié)果更進(jìn)一步鞏固了RBD可能是神經(jīng)退化性疾病進(jìn)展的病理學(xué)階段的假說。值得注意的是RBD是否為所有神經(jīng)退化性疾病進(jìn)展的早期生物學(xué)標(biāo)記目前仍存在爭論，長期跟蹤學(xué)習(xí)和研究RBD與神經(jīng)系統(tǒng)疾病的發(fā)病機(jī)制對指導(dǎo)臨床實(shí)踐意義重大。該綜述希望能夠幫助理解RBD相關(guān)知識以及與神經(jīng)退化性疾病的關(guān)系，鼓勵臨床工作者深入研究睡眠與神經(jīng)退變性疾病的潛在聯(lián)系，尤其是RBD，為突觸核蛋白病提供預(yù)防和治療的新方法。

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☆國家自然基金面上項(xiàng)目(編號:30870891/C090302)

* 廣東醫(yī)學(xué)院，廣東省農(nóng)墾中心醫(yī)院神經(jīng)外科(湛江 524023)

E－mail:zzblue@163.com)

△ 四川大學(xué)，華西醫(yī)院睡眠醫(yī)學(xué)中心

R749.1+5 (

2010－07－09)

A (責(zé)任編輯:曹莉萍)

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