帕金森病非運動癥狀研究進展

陳中美綜述 彭國光審校

帕金森病非運動癥狀研究進展

陳中美*綜述 彭國光*審校

帕金森病 非還動癥狀 自主神經(jīng)功能異常 神經(jīng)精神異常 感覺異常

帕金森病(Parkinson’s disease，PD)是以震顫、肌強直、運動遲緩和姿勢不穩(wěn)等運動癥狀(motor symptoms)為主要臨床表現(xiàn)的神經(jīng)系統(tǒng)慢性變性疾病。隨著對該病認識的提高，以及臨床研究的進展，人們發(fā)現(xiàn)PD除了典型運動癥狀之外，還伴有一些非運動癥狀(non-motor-symptoms，NMS);并將帕金森病非運動癥狀主要分為3類:自主神經(jīng)系統(tǒng)功能異常，神經(jīng)精神異常，感覺異常。非運動癥狀在疾病晚期給患者帶來更為嚴重的影響，加重運動障礙，降低生活質量，縮短生存壽命。因此，加強對PD非運動癥狀的臨床認識以及適當干預，對PD患者的治療和改善患者的遠期生活質量有重要意義。本文就PD非運動癥狀的發(fā)生率，臨床表現(xiàn)，以及基本處理的研究進展做一綜述。

1 PD非運動癥狀發(fā)生率

1817年帕金森本人就報道了PD患者的自主神經(jīng)功能障礙。隨后，一系列PD非運動癥狀為人們所描述。近20余年來PD非運動癥狀已逐漸為人們所熟知，但是對PD非運動癥狀的總發(fā)生率很少有確切報道。隨著大量臨床研究工作的開展，對PD非運動癥狀不同表現(xiàn)的發(fā)生率做了大量研究，從而提高了臨床醫(yī)師對非運動癥狀的進一步認識和重視。

PD非運動癥狀發(fā)生率的報道不盡一致，可能與研究人群的地理位置、種族、數(shù)量等因素有一定關系。Cheon等［1］對67名處于關期的PD患者進行研究，發(fā)現(xiàn)自主神經(jīng)系統(tǒng)癥狀發(fā)生率為58.3%，認知/精神癥狀發(fā)生率37.8%，感覺癥狀發(fā)生率37.8%。Raudino［2］對47例處于關期的PD門診患者進行半結構式問卷調查，發(fā)現(xiàn)9例患者無運動波動，16例有運動波動，22例則既有運動癥狀也有非運動癥狀。非運動癥狀中，自主神經(jīng)系統(tǒng)癥狀最常見，發(fā)生率為62.9%，認知癥狀發(fā)生率20.3%，感覺癥狀發(fā)生率16.6%。此外，Witjas等［3］對50例伴有運動并發(fā)癥的PD患者進行了結構式問卷調查研究。該問卷包括與非運動癥狀有關的54個問題，其中26個與自主神經(jīng)功能有關，21個與神經(jīng)精神癥狀有關，7個與感覺癥狀有關。研究發(fā)現(xiàn):①自主神經(jīng)功能障礙:出汗發(fā)生率64%，面部潮紅44%，口干44%，呼吸困難、吞咽困難和便秘均為40%，流涎36%，尿急35%，腹脹30%。自主神經(jīng)功能障礙與其所導致的殘疾有高度的相關性。部分癥狀與殘疾的分級有關，心悸、呼吸困難、腹痛與殘疾水平尤為密切;② 神經(jīng)精神癥狀:將精神性波動分為心理波動和認知波動。常見的幾種心理波動發(fā)生率分別為:焦慮66%、疲勞56%，易怒52%，和幻覺49%。最常描述的認知波動是思維遲緩，發(fā)生率為58%。精神波動所致殘疾水平與波動性焦慮，悲傷表現(xiàn)有很大關系。認知和精神波動的數(shù)量與其所導致的殘疾水平有明顯的相關性;③感覺癥狀:患者描述最常見感覺癥狀發(fā)生率分別為:靜坐不能54%，緊縮感42%，刺痛感38%。

在PD進展的各個階段，非運動癥狀占了相當大的比例，尤其是疾病晚期比早期更多見。一項多中心、觀察性、國際間的橫斷面研究，用非運動癥狀問卷(NMS questionnaire，NMSQuest)評估了545例PD患者非運動癥狀的發(fā)生率。按帕金森病Hoehn-Yahr(HY)分級標準將545例患者分為輕度(57.7%，HY分級1～2.5級)、中度 (33.5%，HY分級3級)、重度 (8.8%，HY 4～5級)三個層次，非運動癥狀問卷總分分別為(8.8±4.9)，(12.0±5.2)和(13±5.5)分［4］。由此可見，隨著疾病嚴重程度的增加，非運動癥狀問卷總分增加，非運動癥狀的發(fā)生率有增加的趨勢。幾乎所有PD患者至少存在一種形式的非運動癥狀，這些非運動癥狀大都與“關”期有關。甚至有28%患者認為非運動癥狀導致的殘疾比運動癥狀更明顯。

2 PD非運動癥狀的臨床表現(xiàn)

在PD發(fā)生發(fā)展的各個階段，將運動癥狀以外的其他癥狀稱為非運動癥狀。非運動癥狀主要分為以下3類:自主神經(jīng)功能異常;神經(jīng)精神異常;感覺異常［5］。他們包括胃腸道癥狀，泌尿道癥狀，性行為異常，心血管失調癥狀，體溫調節(jié)障礙，抑郁，焦慮，幻覺，輕躁狂，呻吟，沖動控制障礙(impulse control disorders，ICDs)，刻板行為(punding)，多巴胺失調綜合征(dopamine dysregulation syndrome，DDS)，認知障礙，疼痛，不寧腿綜合癥，嗅覺障礙，靜坐不能，內(nèi)部器官震顫，麻木，呼吸困難，失眠等癥狀［1－5］。

2.1 自主神經(jīng)功能異常 自主神經(jīng)系統(tǒng)包括中樞和外周自主神經(jīng)系統(tǒng)。在PD發(fā)病之前，自主神經(jīng)系統(tǒng)就可受累。自主神經(jīng)系統(tǒng)功能異常主要包括胃腸功能障礙、心血管調節(jié)障礙、泌尿生殖系統(tǒng)功能障礙、體溫調節(jié)障礙等［6］。

2.1.1 胃腸功能障礙 上消化道癥狀主要有吞咽困難、流涎、胃排空延遲等不適，下消化道癥狀以便秘為主［6］。吞咽困難多由唇、咽、食管括約肌運動功能減退所致。吞咽減少會導致流涎。胃排空減慢可出現(xiàn)早飽、厭食、腹脹、惡心嘔吐等不適。便秘是PD自主神經(jīng)功能異常中最常見的癥狀之一，70%～80%的PD患者有便秘。嚴重的便秘，可發(fā)生在病程的各個階段，甚至可以在運動癥狀出現(xiàn)之前，并對治療產(chǎn)生抵抗［7］。便秘與排便次數(shù)較少、推遲排便時間、腸道自主神經(jīng)調節(jié)障礙等因素有關。

2.1.2 心血管調節(jié)障礙 心血管調節(jié)障礙主要表現(xiàn)為心輸出量減少、心率不齊、體位性低血壓。體位性低血壓是指患者在仰臥位15min后保持站立位5min的姿勢變化過程中，收縮壓下降≥20 mm Hg，舒張壓下降≥10 mm Hg。體位性低血壓是心血管自動調節(jié)異常中最常見的癥狀，約50%的患者經(jīng)歷過此癥狀，尤其是在疾病的晚期［8］。突然站立位時出現(xiàn)乏力、眩暈、頭痛頭暈、惡心嘔吐甚至暈厥等癥狀，是導致患者跌倒和傷殘的主要因素之一［6－8］。體位性低血壓主要由交感神經(jīng)受損后的壓力反射障礙引起，其次為迷走神經(jīng)功能障礙所致，交感神經(jīng)增加心輸出量，而迷走神經(jīng)減少心輸出量。此外，高齡、左旋多巴和激動劑治療藥物，以及潛在降壓藥、酒精、活動、食物等因素也可誘發(fā)或加重體位性低血壓。一項研究中發(fā)現(xiàn)，服用左旋多巴的患者55%會發(fā)生體位性低血壓，服用多巴胺激動劑的患者則只有28.5%發(fā)生。但在未服用藥物的PD患者中，也有發(fā)生體位性低血壓的報道。表明這種血壓波動可能由PD本身所致的心血管調節(jié)功能障礙所致，也可能是抗PD藥物的影響，或這兩者共同引起［9］。

2.1.3 泌尿生殖系統(tǒng)功能障礙 超過50%PD患者有膀胱功能障礙，包括膀胱的儲存和排泄功能障礙，儲存功能障礙更為常見［6］。儲存功能障礙與逼尿肌的高反應性有關，表現(xiàn)為尿頻、尿急、尿失禁。正常情況下，膀胱排空由自主神經(jīng)控制，在PD中，逼尿肌收縮障礙導致排尿異常。排泄障礙與迷走神經(jīng)控制的逼尿肌功能受損有關，表現(xiàn)為排尿開始困難、尿線無力、尿滴瀝等。性功能障礙可表現(xiàn)為性欲亢進，性欲減退，勃起障礙等。性欲亢進可能為多巴胺能藥物的副反應;性欲減退可由PD本身引起、交感神經(jīng)功能失調引起，也可與年齡有關;勃起障礙可能是PD進展的表現(xiàn)之一。

2.1.4 體溫調節(jié)障礙 主要表現(xiàn)為汗液分泌過多，面部及軀干明顯，“關”期更容易出現(xiàn)，可能與皮膚交感神經(jīng)功能減退或消失有關。有研究認為過多出汗有兩種類型，一種類型涉及中樞神經(jīng)系統(tǒng)的節(jié)后纖維，另一種涉及中樞神經(jīng)系統(tǒng)的節(jié)前纖維。前者見于嚴重病例，后者見于輕中度病例［7］。此外，體溫調節(jié)障礙也可表現(xiàn)為下肢皮膚干燥，疾病的中晚期更加明顯。

2.2 神經(jīng)精神異常

2.2.1 情感障礙 情感障礙主要有焦慮、抑郁、淡漠、疲勞等癥狀［5］。焦慮是PD的常見癥狀，也可是該病出現(xiàn)臨床癥狀前的一個危險因素，通常表現(xiàn)為驚恐發(fā)作、廣泛性焦慮障礙、社交恐懼癥，甚至有瀕死感［10］。抑郁是PD神經(jīng)精神異常中最常見的癥狀。患者發(fā)病年齡越早抑郁發(fā)病率也越高。PD伴發(fā)的抑郁主要表現(xiàn)為輕中度抑郁和惡劣心境，易怒，缺乏負罪感和失敗感，自殺想法常見但實際自殺率較低［10］。抑郁是促進PD進展的一個危險因素，是導致患者生活質量下降的主導因子之一。并可以先于運動癥狀出現(xiàn)許多年。

2.2.2 精神癥狀 PD的精神癥狀主要表現(xiàn)ICDs、DDS、視幻覺、躁狂、妄想、煩躁等癥狀［5，11－12］。ICDs是指表現(xiàn)為重復的、過多的、難以控制的，并且在一定程度上干擾生命主要部位功能的令患者感到快樂的、舒適的行為。常見的ICDs行為包括病理性賭博、性欲亢進、強迫飲食、強迫購物、刻板行為、強迫性使用藥物等［12］。在PD患者中，病理性賭博發(fā)生率為3%～8%，性欲亢進2.5%～7.2%，強迫購物0.4%～1.5%?？贪逍袨橐噪y以控制的癖好為特征:對普通事物出現(xiàn)不恰當?shù)暮瓦^分的著迷，并伴有重復的、無目的的、刻板的行為［12］。表現(xiàn)為無休止地使用計算機或因特網(wǎng)、寫作、分類信息、繪畫、唱歌、彈奏樂器、洗滌、澆花、收集、修理或收集普通的東西、玩牌、釣魚等。DDS是一種神經(jīng)精神異常癥狀，與藥物濫用和沖動控制系統(tǒng)功能失調有關。表現(xiàn)為強迫使用遠遠超出控制運動障礙所需劑量的多巴胺能藥物，即使導致運動障礙也是如此。這些患者的臨床特征符合成癮標準:強迫服用超過臨床使用劑量的藥物，出現(xiàn)類似服用可卡因后的中毒癥狀，輕躁狂與情緒沖動，即使藥物導致社交困難和身體損害也堅持服用，藥物減量后出現(xiàn)煩躁、焦慮等戒斷癥狀，囤積藥物或從不同的醫(yī)生那里獲得藥物處方等［13］。男性、發(fā)病年齡早、長期飲酒史、非法使用藥物史、心境障礙、社會隔離等因素是DDS的危險因素。

2.2.3 認知障礙與癡呆 認知障礙開始用于描述正常人發(fā)展到老年癡呆的一個過渡狀態(tài)，在PD患者中作為神經(jīng)精神異常的一個涵蓋性術語。輕度認知障礙可表現(xiàn)為思維緩慢、構詞困難等。新診斷的PD患者發(fā)生輕度認知障礙的風險是正常老年人的2倍。在診斷PD后2～3年，20%到57%的患者出現(xiàn)輕度認知障礙，輕度認知障礙是帕金森癡呆(PD dementia，PDD)的潛在征兆，應尤為重視［14］。帕金森癡呆(PD dementia，PDD)以皮質下功能障礙為主，又稱執(zhí)行功能障礙綜合征，表現(xiàn)為記憶障礙、思維遲緩、視空間障礙、定向障礙及執(zhí)行功能障礙、焦慮、抑郁、嗜睡等［14］?；颊咴诖┮隆⑦M食、購物方面有困難，表情淡漠、抑郁，與家庭生活遠離。他們做決定時需要很長時間，并在組織上有困難，不能完成他們的目標。PD患者發(fā)生PPD的風險比正常人大3～5倍。有報道認為PD的認知障礙與疾病的亞型有關，顯性震顫亞型患者發(fā)展到姿勢不穩(wěn)－步態(tài)困難亞型時才出現(xiàn)癡呆，持續(xù)顯性震顫亞型PD患者不會發(fā)生癡呆。發(fā)病年齡晚、癡呆家族史、嚴重的錐體外系癥狀、受教育水平低、服用左旋多巴后出現(xiàn)精神癥狀等是PDD的危險因素。

2.3 感覺異常

2.3.1 疼痛 PD患者經(jīng)常抱怨，因肌張力障礙和非肌張力障礙的影響累及機體器官的痛苦感覺。Defazio等［15］對402例PD患者和317名年齡相仿的健康人進行病例對照研究。結果發(fā)現(xiàn)，PD患者疼痛的整體發(fā)病率明顯高于對照組，主要是因為健康對照組缺乏肌張力障礙性疼痛。相反，在PD患者中非肌張力障礙性疼痛與對照組則基本相似。不過，在PD癥狀發(fā)生后的開始階段，PD患者的疼痛和非肌張力障礙性疼痛之間有很大的相關性。PD與抽筋和中樞神經(jīng)性疼痛關系密切，更易發(fā)生抽筋和中樞神經(jīng)性疼痛，而與關節(jié)痛和周圍神經(jīng)痛則相對不緊密。在伴有疼痛的PD患者中，約25%認為疼痛開始于抗帕金森病治療之前。在上述病例對照研究期間，更多的PD患者較對照組經(jīng)歷了至少3個月時間的疼痛。PD患者更容易發(fā)生與肌張力障礙有關的疼痛。帕金森病患者發(fā)生肌張力障礙性疼痛的平均年齡在64歲。肌張力障礙性疼痛位于頸部或肩部(2.2%)，前臂(1.0%)和腿腳部(15.5%)。

2.3.2 不寧腿綜合癥 不寧腿綜合癥是指休息時尤其是夜間睡眠時出現(xiàn)的肢體難以忍受的不適感，須捶打或活動肢體方可緩解。其特點為靜止時癥狀加重，活動后可短暫緩解，黃昏或夜間加重。不同種族間，不寧腿綜合癥發(fā)生率在0.8%～15%，女性更常見，40%～90%的患者有家族史［16］。盡管不寧腿綜合癥的確切病因未明，近年的臨床和功能影像學研究表示，與中樞多巴胺系統(tǒng)功能障礙有關，且多巴胺能藥物廣泛用于該癥狀的治療。有研究發(fā)現(xiàn)，不寧腿綜合癥患者在用多巴胺能藥物治療時，治療組的沖動控制障礙發(fā)生率高于對照組。問卷調查顯示:治療組中強迫購物發(fā)生率10%，病態(tài)賭博7%，強迫飲食23%，性欲亢進8%，刻板行為10%［12］。

2.3.3 嗅覺障礙 嗅覺功能障礙影響到約90%PD患者。越來越多的報道表明嗅覺障礙是PD的一個臨床前期癥狀。一些前瞻性研究也發(fā)現(xiàn)，在有嗅覺減退或嗅覺障礙的人群中，更易發(fā)生PD［10］。

2.4 PD非運動癥狀的基本處理 PD非運動癥狀表現(xiàn)形式多種多樣，并且大多數(shù)癥狀機制不清，給臨床治療帶來了很大困難。臨床經(jīng)驗表明，除與運動波動有關的癥狀以外，大多數(shù)非運動癥狀多巴胺能藥物療效較差，如便秘、認知障礙、自主神經(jīng)功能障礙、嗅覺障礙等。有時，多巴胺能藥物甚至會促進或加重一些非運動癥狀，如DDS，體位性低血壓等［10］。

針對復雜的PD非運動癥狀，早發(fā)現(xiàn)、早診斷、多途徑、多方案、個體化的治療是極其重要的。便秘的治療通常包括飲食的改變，運動及藥物治療。體位性低血壓者應預防跌倒或傷殘，藥物相關的體位性低血壓藥物應從小劑量開始，嚴重時應停用。PD神經(jīng)精神異常需要臨床醫(yī)師、家庭成員、全科醫(yī)師、心理醫(yī)師和藥劑師之間的密切合作。從而對患者實施社會支持、行為治療、心理治療、藥物治療等多途徑的綜合治療方案。優(yōu)化神經(jīng)精神障礙患者的整體管理。嚴重精神障礙者，應減少抗PD藥物劑量，改變治療方案和/或加用抗精神病藥物。如依次停用下列藥物:抗膽堿能藥物、金剛烷胺。隨著患者認知損害加重，需停用司來吉蘭、多巴胺激動劑和COMT抑制劑。如仍不能奏效，采用抗精神病藥物治療，常用藥物有氯氮平。此外，選擇性5－羥色胺重吸收抑制劑類抗抑郁效果較佳。

總之，PD除運動癥狀外，非運動癥狀越來越常見，尤其是在疾病晚期，嚴重者甚至可以導致殘疾。帕金森病非運動癥狀表現(xiàn)形式多種多樣，主要分為自主神經(jīng)功能障礙、神經(jīng)精神異常、感覺異常等。非運動癥狀嚴重地影響著患者的生存質量，給家人和社會帶來沉重的負擔。臨床工作中，及時準確地認識PD的非運動癥狀，會給患者制定合理的治療方案和改善預后有重要指導意義。

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* 重慶醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科(重慶 400016)

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2010－10－09)

A (責任編輯:李 立)

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