中藥多糖抗腫瘤作用研究進展

鄧雪玉

中藥多糖抗腫瘤作用研究進展

鄧雪玉

多糖是一類由醛糖或酮糖通過苷鏈連接而成的多聚物，是中草藥的主要活性成分之一，大量研究表明多糖具有廣泛的藥理活性，如免疫調(diào)節(jié)、抗腫瘤、抗衰老、抗病毒、降血糖和血脂等。迄今為止，已有超過300種多糖類化合物從天然產(chǎn)物中提取出來，其來源充足、成本較低，在臨床上尤其是在抗腫瘤和提高免疫力方面得到深入研究。作者就中藥多糖抗腫瘤作用研究進展做一綜述如下。

1 對腫瘤細胞的直接作用

1.1 對瘤體細胞膜的作用 細胞膜在維持細胞正常生理及功能具有十分重要的意義，中藥多糖類化合物可改變腫瘤細胞膜的生長特性。茯苓多糖可升高小鼠S180和人白血病K562細胞膜唾液酸的含量，降低膜磷脂含量，改變脂肪酸的組成，從而影響細胞表面特性和膜物質(zhì)轉(zhuǎn)運，達到抑制腫瘤細胞的增殖，茯苓多糖對S180細胞膜磷脂酰肌醇(PI)轉(zhuǎn)換的明顯抑制效應(yīng)可能是其抗腫瘤的機制之一［1］。通過多種檢測方法研究蘆薈多糖對S180小鼠腫瘤細胞膜脂流動性、唾液酸和膜交聯(lián)蛋白含量的影響，結(jié)果發(fā)現(xiàn)蘆薈多糖能在各個劑量不同程度降低S180小鼠腫瘤細胞膜上述三個指標(biāo)的水平，提示蘆薈多糖對S180腫瘤細胞膜功能具有明顯抑制作用［2］。女貞子多糖及其沉淀物也能通過降低腫瘤細胞膜表面唾液酸含量，提高腫瘤細胞抗原性及機體免疫系統(tǒng)識別腫瘤細胞的能力，從而發(fā)揮抑制腫瘤的作用［3］。

1.2 抗自由基作用 大量臨床研究表明腫瘤的發(fā)生發(fā)展與宿主細胞自由基水平及其代謝產(chǎn)物密切相關(guān)［4］。實驗研究發(fā)現(xiàn)仙人掌多糖可顯著減低S180荷瘤小鼠脂質(zhì)過氧化物含量，提高超氧化物歧化酶(SOD)的含量，提示該多糖可加快自由基的清除及抑制自由基的產(chǎn)生，其對S180實體瘤小鼠的腫瘤生長抑制作用可能是通過抗氧化作用實現(xiàn)的［5］。陳美珍等［6］研究經(jīng)熱水提取的龍須菜多糖(PGL)對S180肉瘤生長的影響，結(jié)果發(fā)現(xiàn)PGL能顯著抑制肉瘤生長，并顯著降低荷瘤小鼠肝勻漿中脂質(zhì)過氧化物含量，PGL具有較強的體外清除自由基活性，認(rèn)為該多糖抑瘤活性可能與其增強機體抗氧化能力有關(guān)。

1.3 抑制腫瘤血管形成 腫瘤的生長及轉(zhuǎn)移過程伴隨著持續(xù)而失控的血管生成，而血管生成是腫瘤增殖、浸潤和轉(zhuǎn)移的重要環(huán)節(jié)［7］，阻斷腫瘤血管形成及其營養(yǎng)供給有望成為抗腫瘤治療新的靶點。羊棲菜多糖(SFPS)可促進正常血管內(nèi)皮細胞增殖，但對人肺癌細胞SPC-A-1、腫瘤血管內(nèi)皮細胞均有明顯抑制作用，從而抑制腫瘤的生長，抑制血管內(nèi)皮細胞作用可能與其細胞毒性有關(guān)［8］。血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)是最強的血管形成促進因子之一，其表達與微血管密度(MVD)密切相關(guān)，香菇多糖(LNT)可明顯降低Lewis肺癌小鼠瘤組織中VEGF蛋白表達及MVD，具有抗腫瘤血管生成作用，并于西藥起協(xié)同作用［9］。張芙蓉等［10］報道枸杞多糖能抑制肝癌細胞的增殖，降低肝癌細胞HCCLM3的VEGF的表達，且與枸杞多糖濃度呈正相關(guān)，濃度越大抑制作用越強，提示枸杞多糖對人肝癌細胞HCCLM3的生長有明顯抑制作用，其機制與VEGF有很大關(guān)系。靈芝多糖提取物具有明顯抑制血管內(nèi)皮細胞增殖及抑制血管新生的作用，研究報道桑黃靈芝UE-1(靈芝與真菌桑黃提取的多糖復(fù)方制劑)具有明顯的抗腫瘤作用，其作用可能是通過抑制腫瘤血管新生而完成的［11］。

1.4 誘導(dǎo)腫瘤細胞分化和凋亡 五味子多糖能明顯抑制人甲狀腺細胞株 SW579中 Survivin基因的表達，從而誘導(dǎo)SW579細胞凋亡，具有一定的腫瘤細胞增殖抑制作用［12］。黃芪多糖可誘導(dǎo)胃癌細胞株MKN45細胞凋亡，使其停止于G1期，癌細胞生長受抑、凋亡增加［13］。馬尾松花粉多糖經(jīng)修飾后的磷酸酯衍生物(SPPM60)能抑制人肝癌細胞株HepG2的活性，其機制可能是降低細胞內(nèi)Ca2+水平，使癌細胞周期停滯于G0/G1期，從而誘導(dǎo)HepG2細胞分化逆轉(zhuǎn)其惡性［13］。

1.5 影響核酸和蛋白質(zhì)合成 李和偉等［14］采用地高辛標(biāo)記探針原位雜交技術(shù)，可以檢測到樹舌多糖GF可以明顯降低HepA瘤細胞瘤基因N-rasmRNA水平，提示樹舌多糖GF可能通過調(diào)節(jié)瘤基因N-rasmRNA的表達而抑制HepA瘤細胞的增殖。另外的研究報道樹舌多糖GF還可影響小鼠HepA瘤細胞多種可溶性蛋白質(zhì)組分的表達，這種影響可能與其抗腫瘤機制有關(guān)，研究還發(fā)現(xiàn)在表達差異的可溶性蛋白組分中，可能存在樹舌多糖GF抗腫瘤作用靶點，靶點之一可能為抑癌基因PTEN［15］。李建軍等［16］報道靈芝多糖對S180荷瘤小鼠瘤細胞核酸及其周期影響與環(huán)磷酰胺不同，靈芝多糖是通過動員機體免疫功能、抑制瘤細胞RNA和DNA的復(fù)制與合成，干擾腫瘤細胞周期正常運轉(zhuǎn)，從而達到抑制腫瘤細胞增殖的目的。

2 調(diào)節(jié)機體免疫功能、發(fā)揮抗腫瘤作用

2.1 激活巨噬細胞(Mφ) 激活的巨噬細胞可直接殺傷腫瘤細胞或通過處理抗原和釋放可溶性因子調(diào)節(jié)宿主免疫功能而發(fā)揮抗腫瘤作用，許多中藥多糖具有明顯增強巨噬細胞吞噬的能力。董永杰等［17］報道用枸杞多糖(LBP)處理后的巨噬細胞吞噬能力及對腫瘤細胞的殺傷功能明顯增強，LBP組中巨噬細胞及腫瘤細胞培養(yǎng)上清液中腫瘤壞死因子-α(TNF-α)含量明顯升高，說明其作用可能與LBP促進巨噬細胞分泌TNF-α存在關(guān)系，提示LBP可增強人外周血中巨噬細胞的免疫功能而產(chǎn)生抗腫瘤作用。王金輝等［18］報道不同濃度的阿魏菇多糖(PFP)作用于腹腔巨噬細胞24 h，能顯著增強腹腔巨噬細胞的吞噬能力，其作用呈顯著的劑量依賴性，提示PFP抗宮頸癌作用可能是通過促進機體免疫功能來實現(xiàn)的。Schepetkin等［19］研究發(fā)現(xiàn)仙人掌多糖能促進反應(yīng)性活性氧簇、TNF-α、NO、IL-6的產(chǎn)生及激活核因子 NF-γB，從而激活巨噬細胞功能而發(fā)揮抗腫瘤作用。

2.2 提高NK細胞和LAK細胞活性 NK細胞是一種非特異的免疫殺傷細胞，在宿主免疫監(jiān)視功能中起重要作用，是機體抗瘤細胞免疫的關(guān)鍵。石學(xué)魁等［20］測定T739小鼠體內(nèi)NK細胞活性，結(jié)果發(fā)現(xiàn)紅花多糖(SPS)能夠部分逆轉(zhuǎn)荷瘤機體NK細胞的抑制狀態(tài)，明顯提高其細胞毒力，這可能是SPS發(fā)揮抗腫瘤效應(yīng)的機制之一。靈芝多糖(GLP)抗腫瘤作用與NK細胞活性密切相關(guān)，不同濃度GLP加入到培養(yǎng)的NK細胞中能不同程度提高NK細胞活性，活化后的NK細胞可釋放 TNF-α、IL-2、干擾素 γ(IFN-γ)而進一步調(diào)節(jié)巨噬細胞功能，增強抗腫瘤作用［21］。猴頭菇多糖可增強小鼠體內(nèi)淋巴因子激活殺傷細胞(LAK)對腫瘤細胞的殺傷能力，提高LAN細胞的抗腫瘤作用，但猴頭菇多糖對LAK的活性誘導(dǎo)與劑量不呈正比［22］。

2.3 對樹突狀細胞(DC)的影響 樹突狀細胞(DC)是目前功能最強的抗原提呈細胞(APC)，在機體特異性免疫應(yīng)答者扮演重要角色，同時DC細胞還能攝取各種抗原，參與機體細胞免疫和體液免疫調(diào)控。經(jīng) LBP刺激后的 DC，CD86、、CD83、MHCⅡ分子表達水平升高，同時DC激活T細胞能力和T細胞增殖能力增強，提示LBP可誘導(dǎo)DC成熟［23］。LNT在聯(lián)合DC瘤苗治療后能明顯增強荷瘤小鼠細胞毒性T淋巴細胞(CTL)和NK細胞活性，組織學(xué)檢查證實瘤體及瘤周發(fā)生炎性細胞大量浸潤，癌細胞明顯壞死，提示LNT能有效增強DC瘤苗的抗腫瘤免疫反應(yīng)［24］。黃芪多糖(APS)可增強DC抗原提呈作用，通過誘導(dǎo)DC而顯著提高CIK對A549肺腺癌細胞的殺傷能力［25］。

2.4 促進細胞因子分泌 IFN具有抗腫瘤、抗病毒、免疫調(diào)節(jié)及控制細胞增殖等作用。潘金友等［26］報道LNT可刺激荷瘤小鼠釋放IFN、SOD等具有免疫活性的內(nèi)源性細胞因子，從而顯著抑制腫瘤細胞的糖酵解，造成腫瘤細胞代謝障礙、增殖受抑。黃芪多糖可作為 TNF-α的理想增效劑，增強TNF-α生物活性而發(fā)揮TNF-α的抗腫瘤作用。開口箭酸性多糖TCBAPⅡ不僅能顯著增強荷瘤小鼠腹腔巨噬細胞吞噬能力，還可促進TNF-α的分泌，明顯抑制S180荷瘤小鼠腫瘤生長，提示TCBAPⅡ可能通過活化或增強巨噬細胞功能、促進TNF-α的分泌而起到抗腫瘤效果［27］。

3 結(jié)語與展望

中藥多糖多方位、多環(huán)節(jié)的作用機制發(fā)揮其抗腫瘤作用，可通過活化巨噬細胞、NK等多種免疫細胞，同時還能促進各種細胞因子的分泌及表達，提高免疫功能，增強抗腫瘤作用，還能直接作用于腫瘤細胞，在多個水平上抑制腫瘤細胞增殖。同時由于中藥多糖類化合物結(jié)構(gòu)及構(gòu)效關(guān)系復(fù)雜，給進一步研究帶來困難，隨著分離和分析技術(shù)的改進，結(jié)合深入的基礎(chǔ)實驗和臨床研究，相信對多糖的研究和開發(fā)的利用具有廣闊的前景，而中藥多糖有望成為新型高效低毒的抗腫瘤藥物，給中藥研發(fā)及醫(yī)學(xué)理論和臨床帶來嶄新的局面。

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