術(shù)后腹膜粘連的發(fā)生機(jī)制及其防治

白景瑞，吳咸中

術(shù)后腹膜粘連是腹部手術(shù)的常見并發(fā)癥，其發(fā)生率可達(dá)90%以上。在發(fā)生粘連的病例中，超過80%的患者在切口與大網(wǎng)膜之間形成粘連，50%的病例涉及小腸[1]。引起腹膜粘連的原因主要有創(chuàng)傷、缺血、感染、異物；其后果主要包括腸梗阻、再次手術(shù)困難、慢性腹痛及女性不孕等。我們僅就術(shù)后腹膜粘連的發(fā)生發(fā)展機(jī)制及其防治進(jìn)行綜述。

1 腹膜愈合的病理生理過程

大量研究表明:無粘連的間皮形成與粘連形成是腹膜損傷后機(jī)體反應(yīng)的兩種結(jié)果。粘連形成的病理生理過程可以分為4個(gè)階段[2-3]。

1.1 炎癥階段 腹膜損傷后，局部出現(xiàn)急性炎癥反應(yīng)，肥大細(xì)胞等釋放出組胺、5-羥色胺、溶酶體酶、細(xì)胞因子、氧自由基等炎癥調(diào)節(jié)物，引起富含纖維蛋白的血漿液滲出。這種纖維素性滲出是止血過程的一部分，同時(shí)也提供了纖維母細(xì)胞增殖和新生血管長(zhǎng)入的基質(zhì)，以利于組織修復(fù)。手術(shù)區(qū)出血，血漿酶原包括纖維蛋白酶原大量滲出，損傷區(qū)纖維蛋白沉積，形成網(wǎng)狀粘連并黏附于相鄰腹膜組織。這種黏附持續(xù)約36 h。

1.2 纖溶階段 纖維蛋白沉積是機(jī)體積極的修復(fù)反應(yīng)。另一方面，手術(shù)打擊和炎癥反應(yīng)也會(huì)使纖溶系統(tǒng)功能增強(qiáng)，加速纖維蛋白沉積物的降解。在正常的腹膜愈合過程中，纖維蛋白沉積物一般在術(shù)后3d內(nèi)被完全降解吸收。

1.3 纖維化階段 粘連發(fā)生在兩個(gè)相互接觸并損傷的腹膜面。在異常的腹膜愈合過程中，損傷局部缺血，導(dǎo)致纖溶蛋白酶活性減低，纖維蛋白不能有效降解清除，就作為粘連的初始物，合并白細(xì)胞、紅細(xì)胞、血小板、細(xì)胞碎屑、手術(shù)中的碎屑，成為粘連索帶。粘連索帶機(jī)化，導(dǎo)致永久性的纖維粘連。粘連是否形成，取決于術(shù)后5～7 d。因此，纖維蛋白沉積和降解的失衡是粘連形成的關(guān)鍵。

1.4 重塑和吞噬階段 巨噬細(xì)胞可調(diào)節(jié)纖維母細(xì)胞的增殖和分化，分泌中性蛋白酶，如血漿酶原激活劑，對(duì)炎癥過程和組織修復(fù)起重要作用。這個(gè)過程從術(shù)后2周開始，可持續(xù)數(shù)月。

2 腹膜愈合過程中的細(xì)胞成分變化

白細(xì)胞、間皮細(xì)胞和巨噬細(xì)胞是腹膜愈合過程中重要的細(xì)胞成分，腹膜愈合以細(xì)胞浸潤(rùn)和損傷區(qū)間皮細(xì)胞增生為特點(diǎn)。損傷引起炎癥應(yīng)答，腹膜局部細(xì)胞如巨噬細(xì)胞、間皮細(xì)胞等產(chǎn)生細(xì)胞介質(zhì)，調(diào)控其他炎性細(xì)胞的應(yīng)答。

細(xì)胞浸潤(rùn)的動(dòng)態(tài)過程[4]:最早出現(xiàn)在損傷區(qū)域的細(xì)胞主要是中性粒細(xì)胞，于損傷后1～2 d出現(xiàn)；單核細(xì)胞隨后出現(xiàn)，并分化成巨噬細(xì)胞黏附在損傷表面；第3d，間皮細(xì)胞開始出現(xiàn)，并覆蓋腹膜損傷區(qū)的巨噬細(xì)胞，巨噬細(xì)胞在損傷表面浸潤(rùn)得更深；第4～7 d，腹膜表面的優(yōu)勢(shì)細(xì)胞是間皮細(xì)胞；第5 d，腹水中的主要細(xì)胞是巨噬細(xì)胞。間皮細(xì)胞增殖，遍布整個(gè)損傷面并形成細(xì)胞島，細(xì)胞島相互融合使腹膜愈合。

近年來研究認(rèn)為，間皮細(xì)胞在腹膜損傷修復(fù)及粘連形成過程中發(fā)揮重要的作用[5]。間皮細(xì)胞是腹膜的主要組成成分，是機(jī)體一道機(jī)械防御屏障，可避免間皮下組織的暴露以及微生物的侵襲。除此之外，還具有其他許多生理功能:潤(rùn)滑作用，溶質(zhì)及液體的轉(zhuǎn)運(yùn)，調(diào)節(jié)腹膜的中纖維蛋白溶解，促凝血活性，產(chǎn)生和重建細(xì)胞外基質(zhì)，參與宿主的防御功能。

3 腹膜粘連的細(xì)胞因子機(jī)制

腹膜粘連形成是多種細(xì)胞、炎癥介質(zhì)和細(xì)胞因子參與的復(fù)雜過程。目前對(duì)腹膜粘連相關(guān)細(xì)胞因子的研究比較深入，現(xiàn)就其中研究比較明確的5種細(xì)胞因子分述如下。

3.1 白介素1 白介素1（interleukin-1,IL-1）是機(jī)體組織受到損傷和發(fā)生炎癥反應(yīng)時(shí)作出急性反應(yīng)的關(guān)鍵介質(zhì)。IL-1主要由單核巨噬細(xì)胞系統(tǒng)分泌，也可由內(nèi)皮細(xì)胞、中性粒細(xì)胞和B淋巴細(xì)胞分泌。全身許多細(xì)胞中都存在IL-1受體，具有多種全身性生物學(xué)作用，如調(diào)節(jié)纖維蛋白沉積和降解，增加成纖維細(xì)胞膠原酶的分泌；通過成纖維細(xì)胞和上皮細(xì)胞使Ⅰ、Ⅳ型膠原沉積；刺激成纖維細(xì)胞增殖等[4]。IL-1是術(shù)后腹膜粘連形成的重要短期介質(zhì)[5]。術(shù)后早期血清中較高水平的IL-1與術(shù)后腹膜粘連形呈顯著相關(guān)，有學(xué)者認(rèn)為，IL-1升高可作為人類術(shù)后發(fā)生腹膜粘連的可靠指標(biāo)[6]。

3.2 白介素6 白介素6（interleukin 6，IL-6）是機(jī)體對(duì)損傷作出反應(yīng)時(shí)，由T細(xì)胞、成纖維細(xì)胞和巨噬細(xì)胞分泌的多功能細(xì)胞因子。IL-6與許多免疫性的增殖和新生物的形成過程有關(guān)，如刺激肝細(xì)胞纖維結(jié)合素的產(chǎn)生，調(diào)節(jié)上皮細(xì)胞增殖等。研究證實(shí)，IL-6是腹腔液體中的正常成分，但其水平在許多術(shù)后盆腔粘連的病人中顯著升高[4]。Saba等在標(biāo)準(zhǔn)的腸損傷模型中證實(shí)了IL-6促進(jìn)粘連形成，并發(fā)現(xiàn)粘連部位血管豐富，有更多的炎癥細(xì)胞和纖維沉積，認(rèn)為IL-6在刺激術(shù)后腸粘連的形成中有較大作用[7]。

3.3 腫瘤壞死因子α 腫瘤壞死因子α（tumor necrosis factor alpha，TNF-α）主要由激活的巨噬細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、中性粒細(xì)胞及B淋巴細(xì)胞分泌的多功能多肽。TNF-α在體外能促進(jìn)成纖維細(xì)胞的增殖，激活中性粒細(xì)胞、肥大細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞，在體內(nèi)炎癥前期有一定的介導(dǎo)作用，是炎癥反應(yīng)中激活細(xì)胞因子級(jí)聯(lián)反應(yīng)的主要遞質(zhì)[4]。它在損傷后的炎癥反應(yīng)過程中有重要的作用，如調(diào)節(jié)其他介質(zhì)包括IL-1、IL-6和血小板活化因子的釋放；通過刺激黏附分子的產(chǎn)生，促進(jìn)中性粒細(xì)胞-上皮細(xì)胞間的粘連，同時(shí)增強(qiáng)中性粒細(xì)胞的吞噬作用[6-8]。TNF-α能使腹膜間皮細(xì)胞增加I型纖溶酶原激活劑抑制劑的合成。術(shù)后早期腹水和全身TNF-α的高水平與術(shù)后粘連程度顯著相關(guān)[5]。

3.4 轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β 轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β（transforming growth factor beta，TGF-β）是啟動(dòng)和終止組織修復(fù)的一種主要細(xì)胞因子，是細(xì)胞生長(zhǎng)的雙向調(diào)節(jié)劑。TGF-β來源于人胚胎、血小板、單核細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、成纖維細(xì)胞、巨噬細(xì)胞等，調(diào)節(jié)損傷組織重建的全過程。TGF-β能趨化成纖維細(xì)胞和炎癥細(xì)胞，促進(jìn)細(xì)胞增殖、分化和血管發(fā)生；它還是細(xì)胞外基質(zhì)許多成分表達(dá)、合成、沉積和轉(zhuǎn)化的主要調(diào)節(jié)劑[4]。TGF-β能促進(jìn)細(xì)胞外基質(zhì)中各種成分如膠原蛋白、纖維連接蛋白和蛋白多糖的表達(dá)，抑制其降解，刺激纖維組織的形成[6]。在腹膜粘連過程中，TGF-β可能在損傷、炎癥及纖維化之間起橋梁作用[8]。腹膜損傷后,血小板和巨噬細(xì)胞釋放TGF-β，啟動(dòng)一個(gè)連鎖反應(yīng)，破壞了纖維蛋白合成與降解的平衡，同時(shí)還導(dǎo)致細(xì)胞外基質(zhì)的沉積，從而促進(jìn)了腹膜粘連的形成。在眾多與腹膜粘連有關(guān)的細(xì)胞因子中，TGF-β起著較關(guān)鍵的作用[9-11]。

3.5 血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子 血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)是一種高效的血管源性細(xì)胞因子，其生物學(xué)功能主要有:促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞的增殖，增加血管的通透性和維持血管的功能，血管生成功能[4]。VEGF直接參與組織修復(fù)過程，包括早期炎癥反應(yīng)，通過影響成纖維細(xì)胞功能促進(jìn)組織修復(fù)和重塑。此外，VEGF可減輕增強(qiáng)了的血管通透性，并參與隨后的細(xì)胞遷移和增殖所必需的富含纖維素的基質(zhì)的形成，是腹膜粘連形成的主要?jiǎng)右?。研究發(fā)現(xiàn)，VEGF在動(dòng)物模型的水平與粘連的程度一致，而它的變化則影響到手術(shù)后腹膜粘連程度[9-11]。

4 腹膜粘連的防治

4.1 藥物治療 包括非甾體類抗炎藥、皮質(zhì)類固醇類激素、抗組織胺類藥物、孕酮／雌激素、抗凝藥物、纖溶藥物、抗生素等。

4.2 屏障隔離 分為固體屏障和液體屏障。固體屏障主要指在損傷組織表面放置機(jī)械屏障物，通過物理隔離防止與周圍組織粘連，如Interceed等膜性物。液體屏障主要是大分子物質(zhì)，如Sepracoat TM等。

這兩類措施抑制腹膜粘連的療效尚不明確，并發(fā)癥較多。

4.3 對(duì)腹膜粘連的細(xì)胞學(xué)機(jī)制研究的深入促進(jìn)了防治措施的改進(jìn) 目前，在動(dòng)物模型中，防治腹膜粘連的策略有3種:使用組織纖溶酶原激活劑(tissue-type plasminogen activator,TPA)增強(qiáng)纖溶；免疫調(diào)節(jié)；改變細(xì)胞外基質(zhì)，擾亂細(xì)胞間相互作用[4-8]。

4.3.1 改善纖溶，減少粘連 許多動(dòng)物試驗(yàn)研究表明TPA可以有效地減少粘連。由于TPA進(jìn)入腹腔后吸收迅速，重組TPA凝膠可以延遲釋放和吸收。其可能的副作用包括手術(shù)后出血和傷口愈合遲緩。然而，目前實(shí)驗(yàn)沒有發(fā)現(xiàn)傷口愈合等的并發(fā)癥的發(fā)生。在迄今唯一試點(diǎn)進(jìn)行的臨床研究中，共有15個(gè)病人接受手術(shù)后重組TPA治療。結(jié)果顯示，術(shù)后粘連的發(fā)生率大幅下降，實(shí)驗(yàn)室檢查沒有顯著差異，無出血、愈合延遲等并發(fā)癥。

4.3.2 免疫調(diào)節(jié) 選擇性免疫抑制劑也可改善腹膜粘連。大鼠腹腔注射TGF-β1抗體，與對(duì)照組相比，腹膜粘連顯著減少。另一組調(diào)查表明，大鼠給予IL-1或TNF-α抗體治療，粘連明顯減輕，而效果最好的是同時(shí)給予IL-1和TNF-α抗體組。研究者隨后證明，術(shù)后應(yīng)用IL-6抗體也能減輕腹膜粘連。此外，他們沒有發(fā)現(xiàn)損傷區(qū)膠原含量變化，也沒有發(fā)現(xiàn)對(duì)治療和損傷愈合不利的影響。

4.3.3 改變細(xì)胞外基質(zhì)，擾亂細(xì)胞間相互作用 黏附分子在腹膜愈合過程中起重要作用。整合素家族與細(xì)胞外基質(zhì)相互作用主要是通過精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸三肽。對(duì)此三肽的抑制作用已經(jīng)應(yīng)用于減輕大鼠的腹膜粘連。精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸三肽抑制劑可以持續(xù)泵入不少于7 d，或者手術(shù)末以凝膠的形式給予。在兩者的試驗(yàn)?zāi)Ｐ椭?，粘連評(píng)分均較對(duì)照組明顯減少。

5 中藥對(duì)腹腔粘連的影響

現(xiàn)代醫(yī)學(xué)認(rèn)為腹腔粘連大多由腹膜炎、腹部手術(shù)或腹膜結(jié)核廣泛粘連引起。中醫(yī)無此病名，大多屬于“瘕”、“聚”、“腸結(jié)”范疇?！逗项愥t(yī)學(xué)入門·積聚》曰“氣不能作塊成聚，塊乃痰與食積死血有形之物，而成積聚癥瘕一也”。近年來，廣大醫(yī)務(wù)工作者在應(yīng)用中醫(yī)中藥防治術(shù)后腹腔粘連方面積極探索，取得了相當(dāng)?shù)倪M(jìn)展。單味中藥及成分，如丹參[12]、三七總皂苷[13]、川芎嗪[14]等，通過改善腹膜組織缺血程度、減少纖維蛋白沉積與膠原合成、減輕炎癥程度等作用機(jī)制，可以在不同程度減少術(shù)后腹膜粘連的發(fā)生與嚴(yán)重程度。在“六腑以通為用”及“痛則不通”理論指導(dǎo)下，應(yīng)用復(fù)方如大承氣湯[15]、活血通腑湯[16]、四磨湯[17]等，抑制腸道菌群移位，減少腹腔炎性滲出，改善腸道血液循環(huán)，影響纖維蛋白代謝，促進(jìn)腸蠕動(dòng)功能恢復(fù)，在預(yù)防和改善術(shù)后腹膜粘連方面取得較好療效。但對(duì)中藥作用機(jī)理的探索，仍需進(jìn)一步研究證實(shí)。

6 小結(jié)

腹膜粘連是術(shù)后腸梗阻和不孕癥的重要原因。腹膜粘連的形成是一個(gè)多因素的復(fù)雜過程，雖然我們對(duì)其機(jī)制的研究有了相當(dāng)進(jìn)展，但到目前為止仍然是不全面和不系統(tǒng)的。各項(xiàng)防治措施由于缺乏大宗的臨床研究，效果尚不完全肯定。所以，我們?nèi)匀恍枰M(jìn)一步研究其發(fā)生發(fā)展的機(jī)制，并針對(duì)性研究和應(yīng)用防治措施。

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