鹽酸美金剛口腔崩解片的制備

姚西玲

(魯南制藥集團(tuán)股份有限公司，山東臨沂276006)

老年性癡呆分為阿爾茨海默癥(AD)、腦血管性老年癡呆(CVD)、混合型和其他型老年癡呆等，是老年人致殘、致死的三大疾病之一。鹽酸美金剛由德國Merz公司研發(fā)并于1982年在德國上市，在德國以Akatinol Memantine商品名銷售，有片劑和膠囊、口服液等劑型，是第一個(gè)在阿爾茨海默癥和血管性癡呆方面有顯著療效的N－甲基－D－天冬氨酸(NMDA)受體拮抗劑，用于治療重度的神經(jīng)障礙病人、中至重度的阿爾茨海默癥。

我們通過方法學(xué)研究，建立了鹽酸美金剛的含量測定方法;通過處方篩選，制備了鹽酸美金剛口腔崩解片，其在口腔內(nèi)能迅速崩解，口感良好，起效快、生物利用度高;且服用方便，提高了老年人、精神疾病患者及臥床體位難變動的病人的用藥順應(yīng)性。

1 儀器和試藥

1.1 儀器 Agilent 7890A GC，DB－1柱(1.5 μm，30 m× 0.53 mm)，單沖壓片機(jī)(型號:DP30A，北京國藥龍立科技有限公司);糖衣機(jī)(型號:BY－200，泰州市博精制藥機(jī)械有限公司);電熱恒溫鼓風(fēng)干燥箱(型號:DH－101，天津市中環(huán)實(shí)驗(yàn)電爐有限公司);紫外可見分光光度計(jì)(型號:UV－759，上海荊和分析儀器有限公司);智能溶出試驗(yàn)儀(型號:ZRS－8G，天津大學(xué)無線電廠)。

1.2 試藥 鹽酸美金剛(山東新時(shí)代藥業(yè)，100301、100302、100303)，β－環(huán)糊精(孟州市華興生物化工有限責(zé)任公司，20090602)，甘露醇(山東潔晶集團(tuán)股份有限公司，08052901)，交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮(美國 BASF公司，3600169917)，香 精 (昆 明 芬 美 意 香 料 有 限 公 司，90309B3290)，阿司帕坦(美國AJINOMOTO公司，A80829)，硬脂酸鎂(聊城阿華制藥有限公司，090521)，純水。

2 處方考察

鹽酸美金剛口崩片目前國內(nèi)尚無廠家生產(chǎn)，F(xiàn)DA于2003年10月17日批準(zhǔn)Forest Laboratories，Inc.在美國上市，劑型是普通片，規(guī)格有5 mg/片和10 mg/片兩種，參考其普通片的規(guī)格和處方，我們將本品的規(guī)格定為10 mg/片，處方如下:鹽酸美金剛10.0 g，β－環(huán)糊精10 g，甘露醇170 g，交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮20 g，香精4 g，阿司帕坦2 g，純水100 g，硬脂酸鎂2 g，制成1 000片。

2.1 制備工藝 鹽酸美金剛過120目篩，倍他環(huán)糊精、甘露醇、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、香精、阿司帕坦過100目篩，稱取處方量的鹽酸美金剛、β－環(huán)糊精、甘露醇、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、香精、阿司帕坦混合均勻，加入純水適量，制粒，60℃干燥，18目篩整粒，干顆粒中加入處方量硬脂酸鎂，混勻，φ9 mm淺凹沖壓片，即得。

2.2 處方篩選 本品為普通片劑，按照片劑制備工藝的一般性原則設(shè)計(jì)了四個(gè)處方，見表1。

表1 鹽酸美金剛口崩片處方優(yōu)化

對按照上述四個(gè)處方制得鹽酸美金剛口崩片的外觀、崩解時(shí)限、口感等進(jìn)行考察，結(jié)果見表2。

表2 不同處方鹽酸美金剛口崩片考察結(jié)果

由表2可見，處方Ⅰ、Ⅱ的崩解時(shí)限較長故較早將其淘汰，而未進(jìn)行含量和溶出度的測定;處方Ⅲ的口感較差，溶出度在90%左右;處方Ⅳ制得的口崩片片面光潔、崩解時(shí)限、溶出度、片重差異均符合規(guī)定，溶出度均在95%以上，故選擇處方Ⅳ為本品處方。

2.3 穩(wěn)定性考察 根據(jù)上述優(yōu)化結(jié)果，試制三批鹽酸美金剛口腔崩解片(100301、100302、100303)各 800片置于40℃、RH 75%的恒溫恒濕箱內(nèi)貯存六個(gè)月，分別于第1、2、3、6個(gè)月各取樣一次檢查，結(jié)果如表3。

表3 鹽酸美金剛口崩片加速試驗(yàn)結(jié)果

結(jié)果表明:經(jīng)加速試驗(yàn)，各項(xiàng)指標(biāo)無明顯變化，說明本品質(zhì)量穩(wěn)定。

3 結(jié)論

通過處方摸索，以口感、崩解時(shí)限、溶出度為主要考察指標(biāo)，最終確定了最佳處方工藝。以此處方制得的片劑，口感良好、崩解迅速、溶出度符合規(guī)定。對優(yōu)化后的工藝進(jìn)行了放大驗(yàn)證，并對驗(yàn)證產(chǎn)品進(jìn)行了加速穩(wěn)定性考察，結(jié)果表明三批樣品質(zhì)量穩(wěn)定。