二甲雙胍對代謝綜合征患者胰島素抵抗與瘦素水平的影響

鐘慧文，郎江明，葉建紅，成玲俐

1.佛山市禪城區(qū)中心醫(yī)院藥劑科，廣東佛山 528000；2.廣州中醫(yī)藥大學(xué)附屬佛山市中醫(yī)院內(nèi)分泌科；廣東佛山 528000；3.佛山市南海區(qū)鹽步醫(yī)院內(nèi)科，廣東佛山 528000

大量流行病學(xué)資料表明，代謝綜合征（MS）與心血管疾病和糖尿病的發(fā)病率密切相關(guān)，已成為嚴(yán)重的公共衛(wèi)生問題。近年研究認(rèn)為，在MS的發(fā)病機(jī)制中脂肪因子和胰島素抵抗（IR）是重要的致病環(huán)節(jié)[1]。其中，瘦素（leptin）與IR的關(guān)系密切，是目前的研究熱點(diǎn)之一。本文初步探討二甲雙胍對MS患者IR程度與血漿leptin水平影響。

1 對象與方法

1.1 研究對象

根據(jù)2005年IDF關(guān)于代謝綜合征定義的全球共識的標(biāo)準(zhǔn)[2]，選擇MS病例56例，年齡36～60歲；男34例，女22例。已明確診斷為糖尿病者除外，其他排除標(biāo)準(zhǔn)包括：孕婦或哺乳期女性；手術(shù)或其他應(yīng)激情況下的患者；合并嚴(yán)重肝、腎功能損害者；合并嚴(yán)重心腦血管病患者；合并甲狀腺疾病患者；合并各種急性感染性疾病患者。

1.2 藥物治療

采用病例自身對照方法，56例MS患者全部給予二甲雙胍（商品名：格華止）500 mg口服治療，開始3 d內(nèi)每日2次，如無不適改為每日3次，飯后服用，療程12周。所有研究對象均給予同樣的生活方式干預(yù)，包括飲食控制和運(yùn)動。

1.3 胰島素抵抗程度評估

所有研究對象均于治療前后評估胰島素抵抗程度，采用胰島素抵抗穩(wěn)態(tài)指數(shù)（HOMA-IR）計(jì)算，HOMA－IR=FPG×FINS/22.5。

1.4 治療前后瘦素水平測定

瘦素測定：受試者空腹取外周靜脈血2 ml，3 000 r/min，離心5 min，取血漿于-20℃凍存同批待測。采用酶聯(lián)免疫吸附法（ELISA），試劑盒購自 Phoenix Pharmaceuticals.Inc（美國），嚴(yán)格按照試劑盒說明書操作。胰島素測定：采用酶化學(xué)發(fā)光法，試劑盒購自美國DPC公司。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

統(tǒng)計(jì)分析在SPSS 11.0統(tǒng)計(jì)軟件包上完成。數(shù)據(jù)以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，治療前后均數(shù)比較采用配對樣本t檢驗(yàn)。顯著性水準(zhǔn)為小于0.05。

2 結(jié)果

2.1 治療前后臨床特征變化

治療 12周后，其 BMI、WC、FINS、FPG 及 2 h PG 明顯降低， 與治療前相比均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均 P＜0.05），TG、TC、HDL-C、LDL-C、SBP及DBP等無顯著性變化。見表1。

表1 治療前后生化臨床指標(biāo)與leptin水平變化（±s）

表1 治療前后生化臨床指標(biāo)與leptin水平變化（±s）

DBP FPG治療前治療后時(shí)期 例數(shù) 體重（kg）65 65 74.23±7.81 70.57±6.89 BMI 26.80±1.36 25.09±0.90 WC 92.3±1.49 89.6±1.58 SBP 144.53±11.46 142.73±10.25 88.20±6.20 87.33±7.59 5.84±0.61 4.82±0.51

2.2 治療前后HOMA-IR

與治療前相比較，治療12周后HOMA-IR顯著降低（P＜0.01）。 見表1。

2.3 治療前后血漿leptin水平變化

與治療前相比較，治療12周后血漿leptin水平顯著降低（P＜0.01）。 見表1。

3 討論

1994年肥胖基因（ob基因）的成功克隆及其表達(dá)蛋白leptin的發(fā)現(xiàn)，為肥胖的研究開辟了新的途徑。人們曾一度認(rèn)為找到了肥胖的病因，對用Leptin治療肥胖寄予厚望。隨著研究的深入，卻發(fā)現(xiàn)大多數(shù)肥胖患者體內(nèi)并不缺乏Leptin，反而存在高Leptin血癥，即Leptin抵抗。Leptin與IR關(guān)系一直是人們探索的熱點(diǎn)，但至今尚未明了。

本研究結(jié)果顯示，二甲雙胍治療4周后，MS患者的FPG及2 h PG明顯降低；治療8周后，繼續(xù)保持降血糖作用，同時(shí)FINS、BMI及WC也開始降低，但對血脂、血壓等無明顯改善；治療 12周后，F(xiàn)PG、2 h PG、FINS、BMI和 WC 均明顯降低。二甲雙胍干預(yù)治療12周后，本組MS患者的血漿leptin水平明顯降低。不同于ob基因缺陷的ob/ob鼠，肥胖人群主要表現(xiàn)為leptin抵抗。有研究表明[3]，MS患者存在高leptin血癥，血漿leptin水平與胰島素敏感性呈負(fù)相關(guān)，提示MS患者存在leptin抵抗。

有研究表明，二甲雙胍可能通過直接抑制leptin分泌和增強(qiáng)leptin敏感性兩方面的作用而降低血漿leptin水平。Klein等[4]研究表明，二甲雙胍干預(yù)可以明顯抑制棕色脂肪細(xì)胞分泌leptin，其機(jī)制主要通過激活MAPK途徑。Kim等[5]的研究證實(shí)，高脂喂養(yǎng)的肥胖小鼠存在明顯的leptin抵抗，予二甲雙胍口服干預(yù)后，肥胖鼠的leptin抵抗明顯減輕，血清leptin水平明顯降低，伴隨體重明顯減輕。本研究結(jié)果顯示，二甲雙胍治療12周后，本組MS個體的體重明顯減輕，胰島素抵抗程度明顯減輕，同時(shí)血漿leptin水平明顯降低，提示二甲雙胍治療后胰島素抵抗的改善可能與血漿leptin水平降低有關(guān)。

[1]宋秀霞譯,紀(jì)立農(nóng)校.國際糖尿病聯(lián)盟關(guān)于代謝綜合征定義的全球共識[J].中華糖尿病雜志,2005,13(3)：175-177.

[2]Zhang Y,Proenca R,Maffei M,et al.Positional cloning of the mouse obese gene and its human homologue[J].Nature,1994,372(6505)：425-432.

[3]葉建紅,黎鋒,李芳萍,等.代謝綜合征患者血漿瘦素水平變化[J].廣東醫(yī)學(xué),2007,28(5)：716-717.

[4]Klein J,Westphal S,Kraus D,et al.Metformin inhibits leptin secretion via a mitogen-activated protein kinase signalling pathway in brown adipocytes[J].J Endocrinol,2004,183(2)：299-307.

[5]Kim YW,Kim JY,Park YH,et al.Metformin restores leptin sensitivity in high-fat-fed obese rats with leptin resistance[J].Diabetes,2006,55(3)：716-724.