病原體調(diào)控宿主細(xì)胞周期致病機(jī)制的研究進(jìn)展

李晨瀟，黃新華，何思為，王德成

復(fù)旦大學(xué)上海醫(yī)學(xué)院教育部/衛(wèi)生部醫(yī)學(xué)分子病毒學(xué)重點實驗室，上海 200032

過去幾十年中，人們在病原體與宿主相互作用的研究領(lǐng)域取得長足進(jìn)展。病原體可通過多種途徑存活，如阻止吞噬體與溶酶體的融合[1]、分泌多種分泌性因子抑制宿主呼吸爆發(fā)[2]、影響細(xì)胞骨架組裝[3]或調(diào)控宿主細(xì)胞凋亡[4]。近年來，病原體通過調(diào)控宿主細(xì)胞周期致病的機(jī)制引起廣泛關(guān)注，研究表明病原體感染后導(dǎo)致的細(xì)胞周期紊亂是疾病發(fā)生、發(fā)展過程中的重要環(huán)節(jié)。

研究病原體入侵對宿主細(xì)胞周期的影響，對理解病原體的致病策略和機(jī)制非常重要。本文就病原體入侵宿主后對宿主細(xì)胞周期的影響進(jìn)行分類，闡述其作用機(jī)制，并概括宿主細(xì)胞周期紊亂后的可能結(jié)局及該結(jié)局在病原體致病中的作用。同樣，宿主也可通過細(xì)胞周期采取一系列措施對抗病原體。系統(tǒng)闡明細(xì)胞周期在病原體致病中的作用，不僅有利于拓寬對病原體致病機(jī)制的認(rèn)識，還能為傳染病防治提供新的視角，對新藥研制等也有潛在價值。

1 病原體調(diào)控細(xì)胞周期的機(jī)制

細(xì)胞周期是細(xì)胞從上次分裂結(jié)束到下次分裂結(jié)束經(jīng)歷的過程，包括4個時期：G1期、S期、G2期和M期。G1期為DNA合成前期，細(xì)胞不斷生長。S期為DNA合成期，細(xì)胞從二倍DNA經(jīng)過一次復(fù)制變成四倍DNA。G2期為DNA合成后期，合成一些必要的蛋白，為有絲分裂做準(zhǔn)備。M期是細(xì)胞進(jìn)行有絲分裂時期，染色體一分為二，分裂為2個子細(xì)胞。細(xì)胞再根據(jù)相應(yīng)的信號，進(jìn)入暫停分裂的靜息期(G0期)，或者繼續(xù)增殖、分化。

細(xì)胞周期的有序進(jìn)行是在細(xì)胞本身和環(huán)境因素的嚴(yán)格控制下完成的。其中，最關(guān)鍵的3類調(diào)控因子是細(xì)胞周期蛋白依賴激酶(cyclin-dependent kinase, CDK)、細(xì)胞分裂周期(cell division cycle，CDC)蛋白以及細(xì)胞周期素(cyclin)。這些調(diào)控因子構(gòu)成復(fù)雜的網(wǎng)絡(luò)，調(diào)控細(xì)胞周期主要事件。此外，細(xì)胞中還存在檢測點(check point)，對細(xì)胞周期的運行嚴(yán)格監(jiān)控。DNA損傷導(dǎo)致復(fù)制不完全或紡錘體形成異常，周期被阻斷。只有當(dāng)故障修復(fù)完成后，細(xì)胞周期才能繼續(xù)進(jìn)行。這些檢測點包括未復(fù)制的DNA檢測點、紡錘體組裝檢測點、染色體分離檢測點、DNA損傷檢測點[5]。從G1期到S期、G2期到M期是細(xì)胞周期調(diào)控的2個關(guān)鍵時期。一旦細(xì)胞周期失控，染色體發(fā)生異常，如缺失、重排等，則導(dǎo)致疾病發(fā)生[6]。研究表明，一些病原菌感染宿主細(xì)胞后，直接或間接影響其細(xì)胞周期，導(dǎo)致紊亂，進(jìn)而改變宿主細(xì)胞分化、增殖等進(jìn)程，最終有利于病原菌存活、繁殖[7]。

細(xì)胞周期是細(xì)胞的基本生活規(guī)律，一經(jīng)啟動便有序進(jìn)行。它具有單向性、階段性和時相性的特點。作為一個有序的活動，細(xì)胞周期活動中任何一點失誤對細(xì)胞都是災(zāi)難性的。有結(jié)果表明，病原體調(diào)控宿主細(xì)胞周期以有利于自身增殖和(或)阻礙宿主細(xì)胞正常功能，這在致病過程中可能扮演重要角色。

1.1 G0/G1期

G1期內(nèi)存在細(xì)胞周期檢查點，即R點(restriction point)。細(xì)胞需通過檢查點才能繼續(xù)DNA合成，否則退回靜息期。潰瘍分枝桿菌(Mycobacteriaulcerans)感染后可導(dǎo)致皮膚和軟組織廣泛破壞。Small等[8]報道其分泌的毒力因子mycolactone能引起L929細(xì)胞周期受阻于G0/G1期。Lai等[9]首次報道用卡介苗(Bacillus Calmette-Guerin, BCG)感染培養(yǎng)的人支氣管上皮細(xì)胞，誘導(dǎo)細(xì)胞周期停滯在G0/G1期，促進(jìn)凋亡。Albrecht等[10]報道人巨細(xì)胞病毒(human cytomegalovirus, HCMV)感染人胚肺成纖維細(xì)胞，能阻止細(xì)胞DNA合成，停滯在G1晚期。HCMV可引起cyclin E/CDC2激酶高表達(dá)，激活核苷酸代謝及其他生物合成過程，為病毒復(fù)制提供有利條件。

1.2 G1/S期

Cyclin D1是G1/S期監(jiān)控點重要的正向調(diào)控因子，其與CDK4/6形成激酶復(fù)合物，使細(xì)胞進(jìn)入S期。 Shirin等[11]報道，幽門螺桿菌(Helcobacterpylori)感染胃癌AGS細(xì)胞系可通過上調(diào)周期蛋白抑制劑P27KIP1表達(dá)，使細(xì)胞周期停在G1/S期，并誘導(dǎo)凋亡?？滤_奇病毒B3(coxsackievirus B3，CVB3)是一種腸道病毒，感染后能使細(xì)胞周期停滯在G1/S期，這可能與cyclin D1泛素依賴的蛋白水解增加有關(guān)[12]。人皰疹病毒(human herpesvirus，HHV)可在宿主體內(nèi)潛伏或持續(xù)感染。HHV-6B能引起宿主細(xì)胞G1/S期、G2/M期阻斷[13,14]，該阻斷與P53信號途徑無關(guān)[15]。

1.3 G2/M期

所有真核細(xì)胞從G2期進(jìn)入有絲分裂期需CDC2激酶的激活，而CDC2的激活部分受其上Tyr15磷酸化的控制。Tyr15在G2晚期被Wee1激酶磷酸化，并迅速被CDC25酪氨酸磷酸酶去磷酸化，使細(xì)胞進(jìn)入M期。CDC2受G2/M期DNA損傷和DNA修復(fù)檢查點的調(diào)控，一旦DNA受損或復(fù)制受阻，檢查點可阻止細(xì)胞進(jìn)入G2期并進(jìn)行修復(fù)。病毒同樣也可調(diào)控CDC2。由人類免疫缺陷病毒1型(human immunodeficiency virus type 1，HIV-1)編碼的病毒蛋白R(viral protein R，Vpr)使細(xì)胞阻斷在G2期，不通過DNA損傷檢查點，阻止CDC2磷酸化，其中蛋白磷酸酶2A(protein phosphatase 2A，PP2A)發(fā)揮重要作用[16]。

值得注意的是，一些細(xì)菌可分泌Ⅲ型毒力因子注入宿主細(xì)胞，使有絲分裂延遲或?qū)⒓?xì)胞周期阻斷在G2/M期。邵峰等首先發(fā)現(xiàn)類鼻疽桿菌(Burkholderiapseudomallei)、腸道耶爾森菌(Yersiniapseudotuberculosis)等病原體的基因組可編碼同源性肽類，這些多肽可通過與木瓜蛋白酶類似的催化活性將真核細(xì)胞周期阻斷在G2/M期，并導(dǎo)致發(fā)病[17]。細(xì)胞致死性膨脹毒素(cytolethal distending toxin, CDT)具有DNase活性，可觸發(fā)DNA損傷檢查點，使細(xì)胞周期停滯在G2/M期[18,19]。與此相反的是，腸致病性大腸埃希菌(enteropathogenicEscherichiacoli, EPEC)和腸出血性大腸埃希菌(enterohemorrhagicEscherichiacoli, EHEC)分泌的周期抑制因子(cycle inhibiting factor, Cif)，可通過Ⅲ型分泌系統(tǒng)注入宿主細(xì)胞，不觸發(fā)DNA損傷檢查點，使細(xì)胞周期停滯在G2/M期[20]。但有研究報道，G2后期感染表達(dá)Cif的大腸埃希菌的細(xì)胞周期阻斷在G1期，而非G2/M期[21]。此外，志賀菌(Shigella)通過Ⅲ型分泌系統(tǒng)分泌的蛋白因子IpaB直接與Mad2L2結(jié)合，后者是一種細(xì)胞周期后期促進(jìn)復(fù)合物(anaphase-promoting complex/cyclosome, APC/C)的抑制劑，從而抑制有絲分裂后期啟動復(fù)合物，引起有絲分裂延遲[22]。

綜上所述，細(xì)胞周期中相鄰時相的轉(zhuǎn)換，細(xì)胞形態(tài)、結(jié)構(gòu)等方面的改變，都是在細(xì)胞本身及環(huán)境因素嚴(yán)格控制下有序進(jìn)行的。細(xì)胞中多種蛋白參與該調(diào)控。病原體可直接或間接作用于宿主細(xì)胞，調(diào)控細(xì)胞周期相關(guān)重要因子或檢查點，多層次調(diào)控細(xì)胞周期。該調(diào)控呈宿主特異性和復(fù)雜性，由一些病原體分泌的毒力因子或編碼產(chǎn)物通過其特有機(jī)制而進(jìn)行調(diào)控(表1)。

表1病原體及其相關(guān)毒力因子/蛋白對宿主細(xì)胞周期的調(diào)控

Tab.1Modulationofhostcellcyclebypathogensandtheirproducts

PathogenVirulence determinantCell lineEffectMechanismReferenceBCG-Human airway epitheliumG0/G1 stage block-[9]Hepatitis C virusNS2 proteinMammalian cellS stage block Down-regulation the expression of cyclin A[23]Coxsackievirus B3-HeLa cellG1/S stage blockDegradation the activity of cyclin D1 ubiquitin proteinase[12]Epstein-Barr virusGenotoxinMammalian cellG2/M stage blockInactivate a G2/M check point[24]Helicobacter pylori-Human stomach cellG1/S stage blockHighly express P27KIP1 and inhibit the activity of cyclin E/CDK2[25]Human cytomegalovirusIE86 proteinHuman fibroblastG1/S stage blockRegulate the expressions of cyclin E and cyclin A[26]Human herpesvirus 6B-Human epitheliumG1/S stage block-[15]Mycobacteria ulceransMycolactoneMacrophageG0/G1 stage block-[27]

2 病原體調(diào)節(jié)細(xì)胞周期對其自身和宿主的影響

2.1 自我修復(fù)

細(xì)胞周期進(jìn)程中有多個檢查點：R點、S期檢查點、G2/M期檢查點和紡錘體組裝檢查點。病原體入侵后，這些檢查點能監(jiān)控周期進(jìn)程中的異常事件。若DNA損傷或復(fù)制受阻，此調(diào)節(jié)機(jī)制激活，引起細(xì)胞周期改變，并修復(fù)損傷DNA。故障排除后，細(xì)胞周期才能恢復(fù)運轉(zhuǎn)。Ferreira等用多種化學(xué)試劑使細(xì)胞同步化，感染腺病毒載體(adenovirus vector, AdV)，發(fā)現(xiàn)同步化到S期最有利AdV復(fù)制[28]。

2.2 凋亡

若DNA損傷，G1/S檢查點也可誘導(dǎo)P53高表達(dá)。P53可引起多種基因轉(zhuǎn)錄，如細(xì)胞周期抑制蛋白P21(引起周期阻滯，阻止損傷DNA的復(fù)制)。若損傷嚴(yán)重，P53可激活Bax、Fas等，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。感染早期引起的細(xì)胞凋亡可有效控制病原菌在體內(nèi)傳播。有些細(xì)菌通過干擾細(xì)胞周期阻止細(xì)胞凋亡，有利于在宿主體內(nèi)生存、生長，而感染晚期引起宿主細(xì)胞凋亡。由于不完全吞噬，使一部分細(xì)菌在胞外繁殖，導(dǎo)致細(xì)菌引起新的感染。

2.3 增殖

如果監(jiān)控機(jī)制不能發(fā)揮正常作用，細(xì)胞周期紊亂導(dǎo)致的受損DNA也能復(fù)制，細(xì)胞可無限增殖，從而發(fā)生癌變。細(xì)胞周期蛋白過表達(dá)、相應(yīng)周期抑制蛋白(cell cycle inhibitor， CKI)表達(dá)異?；虿蛔恪z查點失常、原癌基因突變?yōu)榘┗颉⒁职┗虬l(fā)生變異或丟失，都會引起細(xì)胞的異常增殖。有些病毒可引起細(xì)胞癌變，其通過自身癌基因編碼產(chǎn)物——癌蛋白，直接作用于細(xì)胞，從而引起細(xì)胞惡性增殖。人乳頭瘤病毒(human papillomavirus, HPV)能使P53介導(dǎo)的細(xì)胞對DNA損傷的正常反應(yīng)失效，下調(diào)P21Waf1/Cip1，阻止細(xì)胞啟動凋亡機(jī)制，引起細(xì)胞癌變、增殖[29,30]。

病原體入侵后，通過干擾宿主細(xì)胞周期，使感染細(xì)胞停滯在更適合自身生存的狀態(tài)，充分利用細(xì)胞在不同周期的代謝產(chǎn)物，用于自身復(fù)制，造成體內(nèi)持續(xù)感染。Schang等[31]報道，在非神經(jīng)細(xì)胞的G1晚期至少有1種CDK是HSV轉(zhuǎn)錄、DNA復(fù)制所必需的。細(xì)胞周期抑制劑roscovitine和olomoucine使細(xì)胞周期停在G1/S晚期，HSV的DNA復(fù)制、即刻早期(immediately early，IE)基因或E基因的表達(dá)受抑制，而這些現(xiàn)象并非由藥物誘導(dǎo)的細(xì)胞毒性引起。阿留申病細(xì)小病毒(Aleutian mink disease parvovirus, AMDV)可使宿主細(xì)胞停在S期，有利于病毒自身復(fù)制[32]。

此外，宿主細(xì)胞周期改變也可能是其在病原體入侵后采取的主動防御過程。處于不同周期狀態(tài)的細(xì)胞對病原體本身的復(fù)制、激活也有很大影響。Feuer等[33,34]用CVB感染同步化的細(xì)胞，發(fā)現(xiàn)G0期的細(xì)胞感染后，病毒數(shù)目減少，推測G0期細(xì)胞不支持病毒復(fù)制。一旦此類細(xì)胞再進(jìn)入細(xì)胞周期，病毒就能重新激活，引起宿主體內(nèi)持續(xù)感染。另一方面也可能說明，處在不同時期的細(xì)胞對病原體的防御能力不盡相同。宿主細(xì)胞類型及細(xì)胞周期的狀態(tài)差異也使其對病原體的反應(yīng)不同。Lilley等[35]報道，用不同細(xì)胞如Vero和PC12細(xì)胞在表達(dá)糖脂類受體GM1和Gb3(細(xì)胞表面分別結(jié)合霍亂弧菌和志賀菌毒素的受體)時，都呈細(xì)胞周期依賴性調(diào)節(jié)作用。

3 結(jié)語

對細(xì)胞周期的研究促進(jìn)人們對細(xì)胞損傷機(jī)制的認(rèn)識，同時也為疾病診斷與治療提供新策略，如一些CDK抑制劑、靶向周期蛋白藥物等。近年來，病原體感染引起宿主細(xì)胞周期的改變受到廣泛關(guān)注，正成為新的研究熱點。一些病原體在入侵后，不會馬上被殺死，而是潛伏在宿主細(xì)胞內(nèi)，造成持續(xù)感染或潛伏感染。這可能與病原體干擾宿主細(xì)胞周期有關(guān)，使受損DNA通過檢查點，抑制細(xì)胞啟動凋亡機(jī)制，使細(xì)胞周期停留在特定時期以方便自身生長和繁殖。

大量研究顯示，有些病毒感染機(jī)體后可調(diào)控宿主細(xì)胞染色質(zhì)的修飾，造成DNA損傷，以利于病毒轉(zhuǎn)錄、復(fù)制，而在宿主體內(nèi)持續(xù)存在。研究病毒調(diào)控宿主細(xì)胞周期，不僅為染色質(zhì)在DNA修復(fù)中的作用提供了良好的研究模型，還為治療介入開拓了新思路[35]。也有研究證實，有些細(xì)菌通過分泌細(xì)胞周期調(diào)節(jié)素干擾宿主細(xì)胞周期進(jìn)程。隨著越來越多新型周期調(diào)節(jié)素的發(fā)現(xiàn)和體內(nèi)研究的深入，人們對細(xì)菌與宿主的共棲、共生、致病機(jī)制甚至腫瘤研究都獲得了更全面的認(rèn)識。本課題組研究的結(jié)核分枝桿菌(Mycobacteriumtuberculosis)是結(jié)核病的致病菌，侵入機(jī)體后主要寄生在巨噬細(xì)胞中，造成長期潛伏感染。結(jié)核分枝桿菌形成的莢膜可抑制巨噬細(xì)胞吞噬體與溶酶體融合。當(dāng)然細(xì)菌的致病作用并非孤立的事件，而是與宿主細(xì)胞復(fù)雜相互作用的結(jié)果。已有研究表明，BCG能使BAEpC細(xì)胞系的細(xì)胞周期停在G0/G1期，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡[9]。此外，越來越多的研究顯示，結(jié)核分枝桿菌能調(diào)控宿主細(xì)胞的凋亡效應(yīng)[36]，而細(xì)胞周期紊亂又與細(xì)胞凋亡的發(fā)生密切相關(guān)。因此，結(jié)核分枝桿菌作為典型的胞內(nèi)菌，研究其對宿主細(xì)胞周期的調(diào)控可幫助揭示胞內(nèi)菌的致病過程。

由于病原體入侵宿主并調(diào)控細(xì)胞周期是一個多因素、多環(huán)節(jié)的過程，且宿主本身體內(nèi)不同細(xì)胞的細(xì)胞周期進(jìn)程不盡相同，宿主細(xì)胞本身也有周期性細(xì)胞、G0細(xì)胞、終末分化細(xì)胞之分，因此細(xì)胞周期作為宿主的一個基本生命過程并非孤立，既受細(xì)胞所處微環(huán)境信號的影響，又依靠細(xì)胞內(nèi)復(fù)雜的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)網(wǎng)絡(luò)調(diào)控。病原體對宿主細(xì)胞周期的調(diào)控作用具有復(fù)雜性，不同研究可能因為細(xì)胞來源、研究方法、病原差異而有矛盾。對病原體調(diào)控宿主細(xì)胞周期研究的不斷深入，不僅使人們對病原體的致病機(jī)制有更全面的認(rèn)識，而且為新的藥物靶點的設(shè)計和傳染病的治療提供新視角。

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