藥用丙烯酸樹脂在制劑中的應(yīng)用進(jìn)展

白靖，李騫，王靜，曹德英#

（1.河北醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院，石家莊市 050017；2.河北醫(yī)科大學(xué)第四醫(yī)院，石家莊市 050017）

藥用丙烯酸樹脂在制劑中的應(yīng)用進(jìn)展

白靖1＊，李騫2，王靜1，曹德英1#

（1.河北醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院，石家莊市 050017；2.河北醫(yī)科大學(xué)第四醫(yī)院，石家莊市 050017）

目的：介紹藥用丙烯酸樹脂在藥物制劑中應(yīng)用的最新進(jìn)展。方法：根據(jù)文獻(xiàn)，以藥用丙烯酸樹脂中的德國商品尤特奇為代表，綜述了該類輔料的理化性質(zhì)及在制劑領(lǐng)域中的應(yīng)用。結(jié)果：丙烯酸樹脂根據(jù)溶解特性分為pH依賴型與pH非依賴型2種；主要用作緩控釋制劑、口服定位釋藥系統(tǒng)、微球與微囊等制劑中的包衣材料及載體，可達(dá)到緩、控釋或定位釋放的目的，還可起到掩味、提高藥物穩(wěn)定性等作用。結(jié)論：丙烯酸樹脂因具有多種功能和特殊性質(zhì)而成為多種制劑的重要輔料，在制劑領(lǐng)域中具有廣闊的前景。

丙烯酸樹脂；尤特奇；輔料；制劑；應(yīng)用進(jìn)展

尤特奇（Eudragit）是合成甲基丙烯酸共聚物和甲基丙烯酸酯共聚物的商品名，通稱為丙烯酸樹脂。其由德國EVONIK下屬的R?HM公司生產(chǎn)，在第1個產(chǎn)品問世至今的半個多世紀(jì)里，已廣泛應(yīng)用于藥物制劑的各種包衣、緩釋骨架材料和經(jīng)皮制劑的骨架膠黏材料等，成為藥物制劑領(lǐng)域的重要輔料[1]?，F(xiàn)就尤特奇聚合物在藥物制劑領(lǐng)域的研究和應(yīng)用情況作一綜述。

1 尤特奇的理化性質(zhì)

尤特奇系列產(chǎn)品均由幾種單體聚合而成，根據(jù)聚合物的溶解特性，可分為2類：（1）pH依賴型，包括Eudragit L、S、FS和E系列聚合物，因帶有酸性或堿性基團(tuán)溶于不同pH值消化液中，可用于保護(hù)和隔離包衣或在胃腸道不同部位釋放藥物；（2）pH非依賴型，包括Eudragit RL、RS及NE、NM系列，在消化液中不溶，但能溶脹，具有一定的滲透性，可用于緩控釋制劑。聚合物的分類、性質(zhì)及用途見表1。

由于尤特奇無毒、無刺激性、不被人體吸收，且聚合物功能規(guī)格多樣，現(xiàn)已廣泛應(yīng)用于藥物制劑領(lǐng)域，其中，水分散體包衣已成為現(xiàn)代藥物制劑包衣工藝的發(fā)展方向。

2 尤特奇在制劑領(lǐng)域中的應(yīng)用

2.1 用于緩釋包衣

Eudragit RL，RS系列和NE/NM 30D聚合物對pH不敏感，在生物介質(zhì)中不溶但可溶脹，特別適用于緩釋包衣。通過對顆粒、微丸或片劑進(jìn)行包衣，可以制成釋藥速率不受胃腸道消化液影響的緩釋制劑，而且Eudragit RL與RS的自由組合及比例變換，能夠產(chǎn)生出多種多樣的釋放行為。張瑜等[2]以磷酸川芎嗪為模型藥物，采用Eudragit RS30D和Eudragit RL30D水分散體的混合包衣液，以流化床包衣工藝制備磷酸川芎嗪緩釋小丸，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，Eudragit RL30D與RS30D的比例、包衣增重、溶出介質(zhì)pH值等因素影響藥物釋放速率。Abbaspour等[3]仍選用Eudragit RS30D與RL30D（4∶1）水分散體，加入增塑劑檸檬酸三乙酯（TEC），對布洛芬-Eudragit RS30D-RL30D骨架微丸包衣，形成具有足夠韌性的緩釋包衣微丸，再混以塑性形變好的輔料壓成多單元緩釋片。這種具有分散本領(lǐng)的緩釋片，在胃中可迅速擴(kuò)散成亞單位微丸，能夠緩慢釋放達(dá)24h。另有報道[4]，獨(dú)用Eudragit NE30D水分散體作為包衣材料，對氯化鉀片芯或氯化鉀結(jié)晶進(jìn)行包衣后再直壓成片的方法，也能達(dá)到緩釋的目的。

表1 尤特奇的性質(zhì)及用途

2.2 用于控釋包衣

尤特奇水分散體，固含量高、黏度低、易于包衣操作，且其形成的聚合物膜有彈性，在水中溶脹后完整無損。而滲透泵片常規(guī)采用纖維素醚包衣，在制備過程中需要使用大量有機(jī)溶劑。顯然，將水分散體技術(shù)應(yīng)用于滲透泵片的制備，有利于安全生產(chǎn)、節(jié)約生產(chǎn)成本和環(huán)境保護(hù)。丁雪鷹等[5]選用Eudragit RS30D水分散體為包衣材料制備的奧昔布寧滲透泵片，達(dá)到了恒速釋藥24h。

2.3 用于緩釋骨架材料

各種規(guī)格的pH依賴型或pH非依賴型尤特奇都可應(yīng)用于藥物的骨架結(jié)構(gòu)，通過粉末直接壓片、造?；驘崛蹟D出等技術(shù)制備骨架片或骨架微丸。聚合物的種類、用量可以控制藥物釋放，也可以添加親水性或疏水性輔料來調(diào)節(jié)藥物的釋放速率。粉末狀態(tài)的Eudragit RLPO和RSPO，具有良好可壓性和阻滯釋放作用，Azarmi等[6]以二者混合物作骨架材料，采用粉末直接壓片制備了吲哚美辛緩釋骨架片，并考察熱處理的溫度及時間對藥物釋放的影響。而Abbaspour等[7]應(yīng)用不同比例的Eudragit PSPO與RLPO混合物，聯(lián)用聚乙烯吡咯烷酮（PVP）、微晶纖維素，以水為黏合劑，采用擠出滾圓法成功研制出布洛芬緩釋骨架微丸。此外，聚合物水分散體或有機(jī)溶液均可以用于造粒，據(jù)報道[8]，Eudragit NM30D水分散體既作為緩釋基質(zhì)的組分又可作為黏合劑，采用高速濕法制粒機(jī)、一步制粒工藝應(yīng)用在雙氯芬酸鈉緩釋骨架片中，具有聚合物用量少（處方用量的10%）、片劑可壓性好、工藝簡單等優(yōu)點(diǎn)。

2.4 用于定時釋藥系統(tǒng)

口服定時釋藥系統(tǒng)就是根據(jù)人體的生物節(jié)律的變化特點(diǎn)，按照生理和治療的需要而定時定量釋藥的一種新型給藥系統(tǒng)，現(xiàn)已成為藥物新劑型研究開發(fā)的熱點(diǎn)之一。利用尤特奇pH依賴型聚合物對消化液環(huán)境的敏感性，以新的功能呈現(xiàn)在脈沖式給藥系統(tǒng)中。Fan等[9]根據(jù)Eudragit L100在pH 6.0以上的腸液中溶解的特點(diǎn)，將乙基纖維素與Eudragit L100按2∶1的重量比溶于無水乙醇中，對鹽酸地爾硫片芯進(jìn)行包衣，制得時滯為4.4h的鹽酸地爾硫脈沖片。值得一提的是，粉末形式的尤特奇可以壓制定時釋放片，從而達(dá)到抗胃酸及在腸及以下部位快速釋藥的目的。

2.5 用于口服定位釋藥系統(tǒng)

2.5.1 胃定位釋藥系統(tǒng)。尤特奇相對密度較低，且具有較好的生物黏附作用，對于胃內(nèi)滯留片的研制具有重要意義。El-Kamel等[10]選用Eudragit S100與RL100作為漂浮材料，采用乳化-溶劑擴(kuò)散法制備酮洛芬胃漂浮微球。當(dāng)Eudragit S100∶RL100＝1∶1時，微球漂浮性能最好，在胃中滯留時間最長。

2.5.2 口服小腸定位釋藥系統(tǒng)。為了避免藥物活性成分被胃液破壞或刺激胃黏膜，起到定位腸道、提高治愈腸病的功效，Eudragit L系列可用于制備在小腸內(nèi)迅速溶解的腸溶包衣。當(dāng)?shù)竭_(dá)特定pH值時，其以鹽的形式溶解，混合不同型號的尤特奇，可以定制不同的溶解pH值，控制藥物在小腸定位釋放。Onishi等[11]采用液中干燥法制備殼聚糖-半琥珀酸潑尼松龍共軛微球，再以Eudragit L100對其包衣，以達(dá)到炎性腸病靶向給藥的目的。包衣后的微球提高了治療腸炎的功效，同時大大降低了潑尼松龍導(dǎo)致胸腺萎縮的副作用。而且研究者還比較了Eudragit L100包衣前后的殼聚糖-卵清蛋白微球的釋藥行為，發(fā)現(xiàn)包衣后的微球能引起腸黏膜免疫反應(yīng)[12]。韓海嶺等[13]以魚肝油軟膠囊為例，選用Eudragit L30D-55為腸溶包衣材料，加入柔性最強(qiáng)的Eudragit NM30D調(diào)整腸溶衣膜的韌性，以聚乙二醇6000為增塑劑調(diào)節(jié)最低成膜溫度，通過正交試驗(yàn)優(yōu)化腸溶包衣液處方，在高效包衣機(jī)中對魚肝油軟膠囊進(jìn)行包衣，解決了軟膠囊在包衣和貯存過程中易發(fā)生變形造成腸溶衣膜破裂的問題。除此之外，還有學(xué)者[14]應(yīng)用Eudragit L100-55，采用傳統(tǒng)的蘸膠-成膜法制備腸溶膠囊殼，以代替明膠膠囊外包腸溶衣的復(fù)雜工藝。

2.5.3 口服結(jié)腸定位釋藥系統(tǒng)。近年來口服結(jié)腸定位釋藥系統(tǒng)（OCDDS）普遍受到關(guān)注，人們逐漸認(rèn)識到結(jié)腸在藥物吸收及局部治療方面所體現(xiàn)的優(yōu)勢。Eudragit S系列聚合物是pH敏感型OCDDS包衣材料的最佳選擇，Ibekwe等[15]分別以Eudragit S100的有機(jī)溶劑系、水分散體系和Eudragit FS30D的水分散體作包衣液對潑尼松龍片包衣并進(jìn)行體外模擬釋放試驗(yàn)，結(jié)果表明Eudragit FS30D水分散體更適合應(yīng)用于回腸-結(jié)腸定位給藥系統(tǒng)。同時，Akhgari等[16]應(yīng)用Eudragit RS100與RL100的混合物，研制時控型的OCDDS。但是，有時因結(jié)腸病變、細(xì)菌作用導(dǎo)致結(jié)腸pH低于小腸，或受胃排空及胃腸道食物等因素影響，致使藥物到達(dá)結(jié)腸的時滯改變，使藥物在結(jié)腸不能充分釋放，因此有學(xué)者[17]采用Eudragit S100、L100與RS100（64∶16∶20）混合包衣材料制備吲哚美辛包衣微丸，將pH敏感型聚合物與緩釋性質(zhì)的聚合物組合應(yīng)用，以使pH敏感型OCDDS與時控型OCDDS相結(jié)合，提高結(jié)腸定位釋放的精準(zhǔn)度。

2.6 用于經(jīng)皮給藥系統(tǒng)

利用尤特奇聚合物能夠有效控制藥物釋放、無刺激性及膠黏性好等優(yōu)點(diǎn)，其作為骨架膠黏材料已用于經(jīng)皮給藥系統(tǒng)。Mutalik等[18]采用Eudragit RL100、RS100、PVP與乙基纖維素為骨架基質(zhì)制備了格列吡嗪貼劑，不僅延長了降血糖時間，減少了給藥次數(shù)，還降低了胃腸道不良反應(yīng)與低血糖的發(fā)生率。Mukherjee等[19]研制的以PVP-Eudragit RL100為基質(zhì)的地塞米松貼劑，具有明顯的緩釋效果。

值得關(guān)注的是，有學(xué)者[20]研究發(fā)現(xiàn)以Eudragit RSPO與2.5%～10%聚乙二醇400制備的混合聚合物膜，具有不同的玻璃轉(zhuǎn)化溫度（大約相當(dāng)于人體體溫32～42℃）。以對乙酰氨基酚和氨基比林為模型藥物，證明玻璃轉(zhuǎn)化溫度對藥物穿過此聚合物膜的滲透率有顯著影響?；贓udragit RSPO與聚乙二醇400的生物安全性優(yōu)點(diǎn)，此混合聚合物膜有望投入到新型的溫度敏感性經(jīng)皮傳遞系統(tǒng)中使用。

2.7 制劑新技術(shù)

2.7.1 微球與微囊。微球與微囊是20世紀(jì)70年代末發(fā)展起來的新型給藥系統(tǒng)，國內(nèi)、外已進(jìn)行了大量的研究工作。尤特奇已成功應(yīng)用于微型包裹與微型成球技術(shù)，具有緩控釋、掩味、提高藥物穩(wěn)定性等作用。Yang等[21]以微粉硅膠作為分散載體，增加尼群地平的溶解度，選用Eudragit RSPO作為阻滯藥，采用改良乳化-溶劑擴(kuò)散法制了尼群地平緩釋微球，通過控制Eudragit RSPO的用量來調(diào)節(jié)主藥釋放行為。Gao等[22]將羅紅霉素分散在Eudragit S100的基質(zhì)中，采用乳化-溶劑擴(kuò)散法制得微球，以掩蓋羅紅霉素的苦味。

為了增加谷胱甘肽的口服穩(wěn)定性，Trapani等[23]以Eudragit RS100為囊材，在囊心物中加入2-羥丙基-β-環(huán)糊精，提高主藥的溶解度，采用油包油（O/O）型乳劑-溶劑蒸發(fā)法成功制備了谷胱甘肽緩釋微囊，作為口服肽類藥物給藥系統(tǒng)，從而提高患者用藥的順應(yīng)性。值得一提的是，還有學(xué)者[24]應(yīng)用Eudragit RL100、RS100與L100作囊材，采用噴霧干燥法制得維生素C微球，輔助治療結(jié)直腸癌。

2.7.2 納米粒。近年來，納米技術(shù)在制藥領(lǐng)域的研究引人注目，納米載體的研究也得到廣泛的關(guān)注。尤特奇在納米分散體系統(tǒng)中展現(xiàn)出良好的生物相容性和藥物釋放速度可控的優(yōu)勢。繆文俊等[25]以甘草次酸為模型藥物，Eudragit E100為載體材料，采用改良乳化-溶劑擴(kuò)散法制備了pH敏感型的納米膠體溶液，在低pH環(huán)境中釋藥速率很低，而在pH 7.8的介質(zhì)中藥物釋放加快，從而提高了治療潰瘍性結(jié)腸炎的療效。楊志強(qiáng)等[26]以腸溶材料Eudragit S100為載體，采用溶劑-非溶劑法制備平均粒徑小于50nm的納米粒膠體溶液，再以5%海藻糖作為穩(wěn)定劑，聯(lián)合冷凍干燥技術(shù)制備了環(huán)孢素A納米粒凍干粉末，顯著提高了難溶性藥物的吸收和口服生物利用度，并有效地解決了納米粒溶液劑長期放置不穩(wěn)定的問題。目前關(guān)于此類納米制劑的研究還有很多，比如以Eudragit RS100或RL100為載體的兩性霉素B納米粒滴眼劑[27]，布洛芬納米粒混懸劑[28]及氟比洛芬納米?；鞈覄29]等。

2.7.3 固體分散體。固體分散技術(shù)目前在藥物制劑中應(yīng)用較為成熟，它可以通過選擇不同特性的載體材料，達(dá)到改善藥物溶解度、控制藥物釋放性能或降低藥物毒副作用的目的。尤特奇系列因具有全方位功能的聚合物，作為載體，可滿足不同性能的藥物與各種設(shè)計要求。Pignatello等[30]應(yīng)用難溶性的載體材料Eudragit RS100或RL100，采用溶劑法將具有光敏毒性的二氟尼柳制成固體分散體，使主藥以分子或微晶形式分散于聚合物分子的網(wǎng)狀骨架中，大大降低了二氟尼柳對細(xì)胞膜的光敏毒性。另有報道[31]，利用水不溶性聚合物Eudragit RS或RL作載體制備固體分散體，可以起到控制藥物釋放的作用。

UC781是第2代非核苷逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑，具有抗人類免疫缺陷病毒（HIV）的作用，為解決其溶解度低的問題，Goddeeris等[32]選擇高效表面活性劑聚乙二醇琥珀酸酯（TPGS 1000）與UC781制成過飽和溶液，加入Eudragit E100作為穩(wěn)定劑，采用噴霧干燥法制備成三元系的固體分散體，粉末流動性好，且UC781的溶解度大大提高。

2.8 其他劑型中的應(yīng)用

為了提高患者用藥的順應(yīng)性和液體乳劑的穩(wěn)定性，Cui等[33]將普通水包油（O/W）型液體乳劑置于玻璃板干燥后，研磨成干粉，當(dāng)此固體乳劑遇到胃液后，將重新分散成液體乳劑。在研究[34]中，以莪術(shù)油為模型藥物，Eudragi E100作為唯一的固體載體和乳化劑，展現(xiàn)出很好的乳化能力和再分散性能。由于Eudragit E100黏度低、附著性好，在膜劑中具有很好的伸展性和自身膠黏性。此外，尤特奇E系列常用于薄膜包衣，起到保護(hù)和隔離的作用。

3 結(jié)語

鑒于尤特奇聚合物相對于其他藥用輔料所展現(xiàn)出的多功能和特殊性質(zhì)，其已經(jīng)成為國內(nèi)外制劑研究的重要輔料。而且，通過不同系列的聚合物之間的靈活組合能夠調(diào)節(jié)釋藥模型，達(dá)到緩控釋或定位釋放的目的。另外還可以制成適當(dāng)?shù)膭┬陀糜谘谖?、提高藥物穩(wěn)定性或降低毒副作用等。但是，與尤特奇相關(guān)的基礎(chǔ)研究還有待深入進(jìn)行，如離子型聚合物與反離子型藥物間的相互作用[35]，介質(zhì)中離子對包衣膜釋藥機(jī)制的影響，聚合物的載藥規(guī)律與機(jī)制、體內(nèi)過程等。隨著研究的深入、新劑型的開發(fā)及新技術(shù)的應(yīng)用，尤特奇在制藥領(lǐng)域的應(yīng)用前景將更加廣闊。

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R943

A

1001-0408（2011）17-1613-04

＊碩士研究生。研究方向：藥物新劑型與新技術(shù)。電話：0311-86265591。E-mail：baijing619@163.com

#通訊作者：教授，博士。研究方向：藥物新劑型與新技術(shù)。電話：0311-86265633。E-mail：caody3@163.com

2010-10-15

2010-11-08）

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