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    雷米普利拉和氯沙坦單用及聯(lián)用對小鼠心肌缺血-再灌注損傷的心肌保護(hù)作用比較

    2011-01-24 02:42:40冉玉華劉新友
    中國藥房 2011年17期
    關(guān)鍵詞:雷米氯沙坦心肌

    冉玉華,劉新友

    (1.第四軍醫(yī)大學(xué)附屬唐都醫(yī)院藥劑科,西安市 710033;2.軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院毒物藥物研究所心血管藥理研究室,北京市 100850)

    雷米普利拉和氯沙坦單用及聯(lián)用對小鼠心肌缺血-再灌注損傷的心肌保護(hù)作用比較

    冉玉華1,2*,劉新友1#

    (1.第四軍醫(yī)大學(xué)附屬唐都醫(yī)院藥劑科,西安市 710033;2.軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院毒物藥物研究所心血管藥理研究室,北京市 100850)

    目的:觀察血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)雷米普利拉與血管緊張素Ⅱ受體拮抗藥(ARB)氯沙坦單用及聯(lián)用對心肌缺血-再灌注損傷模型小鼠心肌的保護(hù)作用。方法:將32只C57BL/6小鼠隨機(jī)均分成4組,包括對照組(生理鹽水)、氯沙坦(8mg·kg-1)組、雷米普利拉(50μg·kg-1)組和氯沙坦+雷米普利拉(8mg·kg-1+50μg·kg-1)組,建立心肌缺血-再灌注損傷模型,于再灌注前5min靜脈推注給藥。術(shù)中監(jiān)測相關(guān)指標(biāo)如動脈血壓、左室重量/體重(LVW/BW)、危險(xiǎn)區(qū)域/左室重量比(AR/LV)、心率等,之后處死小鼠,對組織進(jìn)行染色觀察,以心肌梗死面積/危險(xiǎn)區(qū)域(IS/AR)值作為保護(hù)心肌組織的檢測指標(biāo)。結(jié)果:各組小鼠動脈血壓、LVW/BW、AR/LV和心率等無顯著性差異;雷米普利拉和氯沙坦單用及聯(lián)用組IS/AR值分別為(21.8±2.3)%、(20.8±3.2)%和(18.4±2.4)%,與對照組(39.6±2.0)%相比具有顯著性差異(P<0.05),但單用組與聯(lián)用組比較未見統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。結(jié)論:雷米普利拉和氯沙坦均對小鼠心肌缺血-再灌注損傷具有心肌保護(hù)作用,但2藥聯(lián)用作用并不優(yōu)于2藥單用。

    氯沙坦;雷米普利拉;心肌缺血-再灌注損傷;小鼠;心肌保護(hù)

    腎素血管緊張素系統(tǒng)(Renin angiotensin system,RAS)在心肌缺血時(shí)被激活,使血管緊張素Ⅱ(AngiotensinⅡ,AngⅡ)合成增加,加重心肌損傷的發(fā)生。AngⅡ可以通過血管緊張素轉(zhuǎn)換酶(Angiotensin-converting enzyme,ACE)依賴性途徑和ACE獨(dú)立的途徑合成[1]。ACE抑制劑(ACEI)和AngⅡ受體拮抗藥(Angiotensin receptor blocker,ARB)通過抑制AngⅡ生物合成以及阻斷AngⅡ受體水平降低全身RAS活性,從而改善心肌梗死患者的預(yù)后[2]。近年來有研究[3,4]表明,ACEI減少缺血再灌注-損傷(IRI)后心肌梗死面積的機(jī)制與其降低內(nèi)源性激肽(Kinin)的降解有關(guān),而與AngⅡ合成無關(guān)。在動物實(shí)驗(yàn)中,ACEI如雷米普利拉(Ramiprilat)[4]和ARB如氯沙坦(Losartan)[5]均可發(fā)揮藥物后適應(yīng)作用,降低再灌注心肌梗死面積,而組織激肽釋放酶(Tissue kallikrenin,TK)-kinin系統(tǒng)可能是ACEI和ARB心肌保護(hù)作用的共同通路。比較單獨(dú)應(yīng)用ACEI類藥物雷米普利拉和ARB類藥物氯沙坦及其兩者聯(lián)用是否可以發(fā)揮不同的心臟保護(hù)作用、兩者聯(lián)用是否能協(xié)同增加對抗IRI的作用在國內(nèi)少見文獻(xiàn)報(bào)道。本實(shí)驗(yàn)擬在小鼠心肌IRI的模型中,觀察雷米普利拉聯(lián)合氯沙坦對心肌的保護(hù)作用,為心臟保護(hù)的臨床藥物選用提供實(shí)驗(yàn)學(xué)依據(jù)。

    1 儀器、材料與方法

    1.1 動物

    C57BL/6小鼠,2周齡,♂,體重(25±10)g,購自維通利華動物中心,動物合格證號090814。

    1.2 試藥

    雷米普利拉原料藥(華海藥業(yè)股份有限公司,純度:>99%);氯沙坦片(默沙東制藥有限公司,規(guī)格:每片50mg);染色劑氯化三苯基四氮唑(2,3,5-triphenyltetrazolium chloride,TTC)、伊文氏藍(lán)、戊巴比妥鈉均購自美國Sigma公司,純度均為化學(xué)純。

    雷米普利拉和氯沙坦按照要求的濃度用生理鹽水制備成相應(yīng)的溶液。

    1.3 儀器

    RM-6000八導(dǎo)生理記錄儀(日本光電株氏會社);無創(chuàng)型大小鼠尾壓心率測定儀(中日友好醫(yī)院);電子天平(德國Sartorius公司)。

    1.4 分組與小鼠心肌IRI模型的建立

    將32只小鼠隨機(jī)均分成4組,包括對照組生理鹽水(1μL·g-1),氯沙坦(8mg·kg-1)組,雷米普利拉(50μg·kg-1)組,氯沙坦(8mg·kg-1)+雷米普利拉(50μg·kg-1)組。再灌注前5min,靜脈推注單次給藥。氯沙坦和雷米普利拉的給藥劑量經(jīng)人用臨床用藥劑量換算而得。

    小鼠稱重后,戊巴比妥鈉(60mg·kg-1)腹腔注射,麻醉后氣管插管接呼吸機(jī)(潮氣量4~8mL,呼吸比5∶4,呼吸頻率90次/min),同時(shí)監(jiān)測體溫并利用加熱板維持肛溫在37℃,連接八導(dǎo)生理記錄儀記錄心電圖變化情況,實(shí)施左側(cè)開胸術(shù)暴露心臟,移除心包,利用8.0的聚丙烯縫合線對離左心房頂端2mm處的冠狀動脈左前降支進(jìn)行結(jié)扎,持續(xù)缺血30min后松開結(jié)扎處縫合線,恢復(fù)血流。左心室出現(xiàn)紅色血流和正常心電圖(Electrocardiogram,ECG)說明再灌注成功?;謴?fù)肺部通氣,關(guān)胸,再灌注3h。

    1.5 頸動脈血壓測定

    小鼠建模后,保持小鼠體溫在37℃。行氣管切開術(shù),將連接到八導(dǎo)生理記錄儀的導(dǎo)管插入左頸動脈對血壓進(jìn)行監(jiān)測,10min后對血壓和心率進(jìn)行實(shí)時(shí)連續(xù)的記錄,并觀察比較受試藥物給予前、后1個心動周期中動脈血壓的平均值的差值,記為ΔMAP值。

    1.6 小鼠生理指標(biāo)的監(jiān)測

    包括小鼠處死前體重(Body weight,BW)、處死后檢測得到的左室重量/體重(Left ventricle weight/body weight,LVW/BW),危險(xiǎn)區(qū)域/左室重量比(Area at risk/left ventricle,AR/LV)以及再灌注過程中心率(Heart rate,HR)的變化,記錄再灌注1、2、3h的心率值,分別記為HR1、HR2、HR3。

    1.7 心肌組織學(xué)檢測

    利用TTC染色劑進(jìn)行病理染色。再灌注3h后,重新開胸再次阻斷冠狀動脈。5%的伊文氏藍(lán)溶液0.5mL通過頸靜脈推注進(jìn)入,心肌組織中不會被伊文氏藍(lán)染色的部分稱為AR。心臟和LV先后被分離,稱重,從基底到頂端橫斷面連續(xù)切割成4片,保證第1切面在冠狀動脈閉塞處。切片用2%的TTC溶液在37℃的條件下染色20min,然后置于10%的福爾馬林溶液中浸泡24h,觀察梗死面積(Infarct size,IS,此區(qū)域不會被TTC染色),在imagine pro-plus軟件中進(jìn)行成像和定量分析,可以觀察到該部分的灰度。缺血心臟組織IS重量之和與AR的絕對重量的百分比采用切片中梗死面積之和所對應(yīng)的重量占所有AR切片重量的百分比表示,以此檢查藥物對心肌IRI的保護(hù)作用。

    1.8 統(tǒng)計(jì)方法

    實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)用均值±標(biāo)準(zhǔn)誤表示,利用Sigma stat軟件進(jìn)行方差分析進(jìn)行統(tǒng)計(jì)處理,P<0.05具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

    2 結(jié)果

    2.1 動脈血壓

    各組小鼠ΔMAP值結(jié)果詳見圖1。

    圖1 各組小鼠動脈血壓的變化情況(n=8)Fig1 Changes of arterial pressure in each group(n=8)

    由圖1可見,雷米普利拉組和氯沙坦組均可顯著降低小鼠動脈血壓。但是,在給藥后10~20min所記錄的ΔMAP值中,各藥物治療組與對照組相比并無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異;另,2藥聯(lián)用組與2藥單用組比較,降壓效應(yīng)并無顯著性差異。

    2.2 生理指標(biāo)

    各組小鼠的BW、LVW/BW、AR/LV以及HR的變化見表1。

    表1 各組小鼠生理指標(biāo)檢測結(jié)果(n=8)Tab1 Physiological index of mice in each group(n=8)

    由表1可見,各組小鼠生理指標(biāo)值比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

    2.3 心肌組織學(xué)

    各組IS/AR結(jié)果詳見圖2。

    圖2 各組小鼠IS/AR比較(n=8)與對照組比較:*P<0.05Fig2 Comparison of IS/AR in each grou(pn=8)vs.control group:*P<0.05

    圖2結(jié)果顯示,雷米普利拉和氯沙坦組小鼠IS/AR值分別為(21.8±2.3)%和(20.8±3.2)%,與對照組(39.6±2.0)%比較具有顯著差異。2藥聯(lián)合組(18.4±2.4)%雖然與對照組比較亦顯示出具有顯著的心臟保護(hù)作用,但與2藥單用組比較并無顯著性差異。

    3 討論

    本實(shí)驗(yàn)采用結(jié)扎小鼠冠狀動脈前降支建立心肌IRI模型是研究心肌IRI的經(jīng)典模型。結(jié)果各組小鼠AR/LV及心率無顯著性差異,提示實(shí)驗(yàn)中模型建立具有穩(wěn)定可靠、造模成功率高的優(yōu)點(diǎn)。雷米普利拉和氯沙坦都有降低小鼠平均動脈壓的作用趨勢,但2種藥物合用并不顯著增加藥物的降壓作用,沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異,可以推測2藥對心肌的保護(hù)作用與其降血壓作用并沒有直接的相關(guān)性,而可能涉及到其他的途徑和通路:ACEI阻斷ACE依賴性的AngⅡ合成;ARB阻斷AT1受體,可在ACEI的基礎(chǔ)上進(jìn)一步阻斷系統(tǒng)RAS的活性[1]。但在IRI的心肌保護(hù)作用研究中,TK-kinin系統(tǒng)與ACEI和ARB的后適應(yīng)作用關(guān)系更密切[5]。采用TK基因敲除小鼠,雷米普利拉[4]和氯沙坦[5]降低心肌IS的保護(hù)作用被完全阻斷。這提示TK是介導(dǎo)ACEI類藥和ARB類藥心肌保護(hù)作用的共同的關(guān)鍵蛋白分子。TK催化Kininogens為kinin,后者通過緩激肽B2受體可增加冠脈血流、降低心肌氧化應(yīng)激等,從而發(fā)揮心肌保護(hù)作用[6]。

    對于心肌IRI后心肌IS大小的測定可直接反映出心肌細(xì)胞的損傷程度和范圍。而IS/AR比值的降低則說明藥物具有保護(hù)心肌組織的能力。雷米普利拉和氯沙坦均可顯著降低心肌IS,二者具有相似的心肌保護(hù)作用,但二者聯(lián)用并沒有顯示出比單藥治療更好的心肌保護(hù)作用。依據(jù)本實(shí)驗(yàn)的研究設(shè)計(jì),尚無法對結(jié)果的相關(guān)機(jī)制予以解釋,相關(guān)研究有待進(jìn)一步深入開展。ARB雖然可在ACEI的基礎(chǔ)上進(jìn)一步阻斷系統(tǒng)RAS的活性,但結(jié)果表明對RAS活性的進(jìn)一步抑制與阻斷AngⅡ的合成存在平行的作用關(guān)系,而不是協(xié)同效應(yīng)。本實(shí)驗(yàn)僅僅從ACEI和ARB類中選取了1種藥物進(jìn)行比較,存在一定的局限性。然而心臟保護(hù)機(jī)制存在多種途徑和方式,從任何一個角度或者單一環(huán)節(jié)阻斷心肌梗死的病理生理進(jìn)程,都會對其起到一定的保護(hù)作用,關(guān)于心肌梗死的機(jī)制和相關(guān)藥物靶點(diǎn)的研究開發(fā)有待繼續(xù)進(jìn)行。雷米普利拉和氯沙坦作為目前臨床運(yùn)用廣泛的藥物,本實(shí)驗(yàn)為此2種藥物的臨床使用提供了更加廣闊的實(shí)驗(yàn)治療學(xué)依據(jù)。

    [1] Hollenberg NK,F(xiàn)isher ND,Price DA.Pathways for angiotensinⅡ generation in intact human tissue:evidence from comparative pharmacological interruption of the renin system[J].Hypertension,1998,32(3):387.

    [2] Pfeffer MA,McMurray JJ,Velazquez EJ,et al.Valsartan,captopril,or both in myocardial infarction complicated by heart failure,left ventricular dysfunction,or both[J].The New England Journal of Medicine,2003,349(20):1893.

    [3] Martorana PA,Kettenbach B,Breipohl G,et al.Reduction of infarct size by local angiotensin-converting enzyme inhibition is abolished by a bradykinin antagonist[J].European Journal of Pharmacology,1990,182(2):395.

    [4] Griol-Charhbili V,Messadi-Laribi E,Bascands JL,et al.Role of tissue kallikrein in the cardioprotective effects of ischemic and pharmacological preconditioning in myocardial ischemia[J].Faseb J,2005,19(9):1172.

    [5] Messadi-Laribi E,Griol-Charhbili V,Pizard A,et al.Tissue kallikrein is involved in the cardioprotective effect of AT1-receptor blockade in acute myocardial ischemia[J].The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics,2007,323(1):210.

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    Protective Effect of Ramiprilat or Losartan Alone and Their Combination against Myocardium Ischemia-reperfusion Injury in Mice

    RAN Yu-hua,LIU Xin-you
    (Dept.of Pharmacy,Tangdu Hospital of Fourth Military Medical University,Xi’an 710033,China)
    RAN Yu-hua
    (Dept.of Cardiovascular Pharmacology,Institute of Pharmacology and Toxicology,Academy of Military Medical Sciences,Beijing 100850,China)

    OBJECTIVE:To observe the protective effect of ACEI ramiprilat or ARB losartan alone and their combination against myocardium ischemia-reperfusion injury in mice.METHODS:32C57BL/6mice were randomly divided into four groups including control group(normal saline),losartan group(8mg·kg-1),ramiprilat group(50μg·kg-1)and losartan+ramiprilat(8mg·kg-1+50μg·kg-1)group.Myocardium ischemia-reperfusion injury model was established by intravenous push for 5min before reperfusion.Physiological index were monitored during the process,such as arterial pressure,LVW/BW,AR/LV and heart rate.Mice were sacrificed and brain tissue was observed by staining using IS/AR as index.RESULTS:There were no significant differences in arterial pressure,LVW/BW,AR/LV and heart rate.IS/AR of ramiprilat or losartan alone and their combination were(21.8±2.3)%,(20.8±3.2)%and(18.4±2.4)%,respectively,which is significant different from(39.6±2.0)%of control group(P<0.05).There was no significant difference between single therapy group and combination therapy group.CONCLUSION:Ramiprilat and losartan have protective effect against myocardium ischemia-reperfusion injury.But combination therapy is not prior to single therapy.

    Losartan;Ramiprilat;Myocardium ischemia-reperfusion injury;Mice;Cardio-protection

    #通訊作者:副主任藥師。研究方向:結(jié)腸靶向藥物和藥動學(xué)。電話:029-84777716。E-mail:lxylxywy@fmmu.edu.cn

    R965;R972+.4

    A

    1001-0408(2011)17-1566-03

    *實(shí)習(xí)研究員,博士研究生。研究方向:心血管分子藥理學(xué)。電話:010-68216087。E-mail:phscyhr@tom.com

    2011-01-05

    2011-02-23)

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