環(huán)磷酰胺治療增殖性狼瘡性腎炎的Meta分析

沈 琪 楊 彤 黃獻文 歐陽小琳 龔新芳 黃 靜

狼瘡性腎炎是系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)累及腎臟所引起的一種免疫復(fù)合物性腎炎，是SLE主要的損傷器官和死亡原因，增殖性狼瘡性腎炎(PLN)是病情較重和治療難度較高的類型。對于PLN給予積極的糖皮質(zhì)激素和免疫抑制劑治療已成為共識，但采用何種方案仍有爭議。最近的研究結(jié)果顯示，環(huán)磷酰胺(CTX)/糖皮質(zhì)激素聯(lián)合仍是目前推薦的治療PLN的一線方案[1]。隨著其他免疫抑制劑治療PLN研究的開展，且CTX的不良反應(yīng)受到重視，有必要對CTX治療PLN的療效和安全性重新進行評估。

目前，有關(guān)CTX治療PLN的Meta分析有16篇：Bansal等[2](1997)納入19篇不同證據(jù)級別的臨床研究，且發(fā)表時間較久；Flanc等[3](2004)納入12篇RCT文獻,未納入中文文獻；歐三桃等[4](2006)納入9篇中英文RCT文獻，反映當(dāng)時的證據(jù)水平；Moore等[5](2006)納入5篇RCT文獻；Zhu等[6]、Wlash等[7]及齊華林等[8](2007)均納入了4篇RCT文獻，均未納入中文文獻；殷蕾等[9](2008)納入11篇RTC文獻，但英文文獻納入不全，且中文文獻質(zhì)量偏低；陳明玉等[10](2008)納入10篇中文RCT文獻；Mak等[11](2009)納入10篇英文文獻，3篇以摘要形式發(fā)表，其中2篇摘要目前已全文發(fā)表；王媛媛等[12](2009) 未發(fā)表的Meta分析納入39篇文獻,但多數(shù)研究質(zhì)量較低，Jadad評分為3分的僅1篇文獻[13]；馬東鋒等[14](2009) 未發(fā)表的Meta分析納入7篇中英文文獻,但存在文獻檢索不全情況；筆者2010年發(fā)表的Meta分析納入14篇中英文發(fā)表的文獻，主要評價霉酚酸酯(MMF)的療效及安全性[15]；Lee等[16](2010)納入10篇英文文獻、Kamanamool等[17](2011)納入5篇英文文獻、Touma等[18](2010)納入4篇英文文獻，均未納入中文文獻?？紤]上述Meta分析存在的不足，因此有必要全面地對中英文發(fā)表的RCT文獻進行Meta分析，評價CTX治療PLN的療效及安全性，為臨床用藥以及進一步大規(guī)模、多中心的RCT研究提供指導(dǎo)。

1 方法

1．1 文獻納入標(biāo)準(zhǔn) 同時符合以下條件的文獻被納入：①符合美國風(fēng)濕病協(xié)會SLE的診斷標(biāo)準(zhǔn)，且病理類型為Ⅲ或Ⅳ型PLN患者，年齡不限；②RCT和半隨機對照試驗；③干預(yù)措施：試驗組予CTX或與其他藥物聯(lián)合治療，對照組予其他藥物治療。

1．2 文獻排除標(biāo)準(zhǔn) ①繼發(fā)于過敏性紫癜、腎淀粉樣變性及病毒感染(如HIV、HBV、HCV、B19細小病毒)等引起的繼發(fā)性腎病；②原發(fā)性腎病綜合征及兒童先天性腎病綜合征。

1．3 療效判定指標(biāo)

1．3．1 主要結(jié)局指標(biāo) 終末期腎病(ESRD)發(fā)生率、病死率、完全緩解率和總緩解率(完全緩解率+部分緩解率)。

1.3.2 次要結(jié)局指標(biāo) 部分緩解率、復(fù)發(fā)率、SCr、50%補體溶血單位(CH50)和不良反應(yīng)(如閉經(jīng)、感染、WBC減少和胃腸道反應(yīng)等)發(fā)生率。

1．4 文獻檢索策略

1．4．1 數(shù)據(jù)庫 Cochrane圖書館的臨床對照試驗中心資料庫(CENIRAL)、PubMed、EMBASE、中國生物醫(yī)學(xué)文獻光盤數(shù)據(jù)庫、中國期刊全文數(shù)據(jù)庫和中國維普數(shù)據(jù)庫。檢索時間均從建庫至2010年11月30日；此外還手工檢索腎臟病會議論文和內(nèi)部資料等灰色文獻。

1．4．2 檢索策略 參考Cochrane協(xié)作網(wǎng)制定的RCT檢索策略。 英文檢索詞：randomized-controlled-trial 、 blind、controlled-clinical-trial、lupus nephritis、cyclophosphamide；中文檢索詞：人類、隨機化、臨床試驗、對照、對比、狼瘡性腎炎、腎病、環(huán)磷酰胺。全文獲取途徑為檢索電子期刊全文數(shù)據(jù)庫或直接與作者聯(lián)系索取。

1．5 文獻質(zhì)量評價方法

1．5．1 納入和排除文獻方法 楊彤和黃獻文按照檢索策略獨立完成檢索并核對文獻摘要，對于可能為RCT或在2名評價者中存在爭議的文獻，獲取全文，由相同的2名評價者按照Cochrane推薦的專用質(zhì)量評價表和資料提取表進行質(zhì)量評價和數(shù)據(jù)提取，主要內(nèi)容包括：① 一般信息；②患者的一般情況，包括平均年齡和性別；③干預(yù)措施：包括所用藥物，藥物劑量，用藥途徑等；④臨床結(jié)局指標(biāo)，包括療效和安全性指標(biāo)。隨后交叉核對結(jié)果。對于非中英文的文獻，先翻譯成英文或中文再進行評價。

1．5．2 文獻偏倚評價 按照Cochrane 5．0．2手冊推薦的RCT質(zhì)量評價標(biāo)準(zhǔn)進行。評價內(nèi)容包括：①隨機分配方法；②分配方案隱藏；③對研究對象、治療方案實施者和研究結(jié)果測量者采用盲法；④結(jié)果數(shù)據(jù)的完整性；⑤選擇性報告研究結(jié)果；⑥其他偏倚來源。針對每一項研究結(jié)果，對上述6條內(nèi)容作出“是”(低度偏倚)、“否”(高度偏倚)和“不清楚”(缺乏相關(guān)信息或偏倚情況不確定)的判斷。完全滿足上述6條質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，即“正確或充分”者，其發(fā)生各種偏倚的可能性最小；≥上述1條未描述者發(fā)生相應(yīng)偏倚的可能性為高度。

在文獻納入和排除、文獻評價中如遇分歧通過討論解決或與沈琪協(xié)商解決。如研究報告中未提供有關(guān)資料，則與原文作者聯(lián)系以獲取所需資料。

1．6 統(tǒng)計學(xué)方法 采用RevMan 5．0軟件進行Meta分析，計數(shù)資料采用OR值及其95%CI表示，計量資料采用加權(quán)均數(shù)差(WMD)或標(biāo)準(zhǔn)化均數(shù)差(SMD)及其95%CI表示。

首先對納入文獻的臨床異質(zhì)性和方法學(xué)異質(zhì)性進行分析，按照臨床異質(zhì)性和方法學(xué)異質(zhì)性進行亞組分析，并采用χ2檢驗分析各文獻結(jié)果間的統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性，當(dāng)文獻間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性(P≥0．1，I2≤50%)時，采用固定效應(yīng)模型分析；如文獻間存在統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性(P<0．1，I2>50%)時，采用隨機效應(yīng)模型分析。

樣本量足夠大時采用漏斗圖分析可能的發(fā)表偏倚，采用OR或RR對數(shù)(logOR或logRR)為橫坐標(biāo)，OR或RR對數(shù)值標(biāo)準(zhǔn)誤的倒數(shù)為縱坐標(biāo)繪制，若圖形對稱，說明不存在發(fā)表偏移的影響，若圖形不對稱，則提示存在發(fā)表偏移。

2 結(jié)果

2．1 研究的一般情況 共檢索到符合條件的文獻1 253篇，其中英文文獻967篇，中文文獻286篇。最終37篇RCT文獻進入Meta分析[19～55](圖1)。

圖1 文獻篩選流程圖

Fig 1 Flow chart of article screening and selection process

納入37篇文獻的一般情況見表1。英文文獻30篇[19～40,43～48,50,51]，中文文獻7篇[41,42,49,52～55]。3篇文獻[34～36]是同一研究的不同階段，但考慮到其隨訪時間不同，報道了不同的終點指標(biāo)，作為3篇文獻處理；文獻[25]是文獻[24]的延續(xù)，但考慮到其隨訪時間不同，報道了不同的終點指標(biāo)，作為2篇文獻處理；2篇文獻[30,43]以摘要形式發(fā)表，余為全文發(fā)表；3篇文獻[19,20,40]為同一研究的草案及不同的研究指標(biāo)。共納入2 296例PLN患者，7篇文獻為CTX/糖皮質(zhì)激素聯(lián)合治療與單用糖皮質(zhì)激素對照，13篇文獻為CTX/糖皮質(zhì)激素聯(lián)合治療與MMF/糖皮質(zhì)激素聯(lián)合治療對照，5篇文獻為CTX/糖皮質(zhì)激素聯(lián)合治療與環(huán)孢素(CsA)/糖皮質(zhì)激素聯(lián)合治療對照，4篇文獻為CTX/硫唑嘌呤(AZA)聯(lián)合治療與MMF對照，4篇文獻為大劑量CTX與小劑量CTX對照，3篇文獻為CTX與AZA對照，靜脈給予CTX與口服CTX對照、CTX與他克莫司(FK506)對照、CTX長與短療程對照，靜脈給予CTX與口服CTX/AZA聯(lián)合治療對照和靜脈給予CTX與靜脈給予CTX/甲潑尼龍(MP)聯(lián)合治療對照的文獻均為1篇。

表1 納入37篇文獻的一般情況

續(xù)表1

Notes m：months; T：trial group; C：control group; TR：total remissions; CR：complete remissions; PR ：part remissions ;IV：intravenous; MMF：mycophenolate mofetil; CTX：cyclophosphamide; AZA： azathioprine; CsA: cyclosporin A;Pred：prednisone;MP：methylprednisolone; Salb :serum albumin ;AI: activity index;CI: chronicity index

2．2 文獻偏倚評價 37篇文獻均提及隨機，其中19篇采用了正確的隨機方法；6篇文獻采用了分配隱藏；4篇文獻采用盲法；納入文獻均報道了失訪和退出情況，均未提及是否選擇性報道結(jié)果，均未報告其他偏倚來源(圖2)。

2．3 大劑量與小劑量CTX對照治療PLN療效和安全性的Meta分析

2.3.1 主要結(jié)局指標(biāo) 病死率：3篇文獻[35～37]報道了病死率，異質(zhì)性檢驗P=0．81，無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型分析。Meta分析結(jié)果顯示，OR=0．24，95%CI：0．06～0．89，提示大劑量CTX組病死率顯著低于小劑量CTX組，2/136vs10/129，P=0.03(圖3)。ESRD發(fā)生率：3篇文獻[35～37]報道了ESRD發(fā)生率，異質(zhì)性檢驗P=0．96，無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型分析。Meta分析結(jié)果顯示，OR=2．22，95%CI：0．67～7．43，提示兩組ESRD發(fā)生率的差異無統(tǒng)計學(xué)意義，9/136vs4/129，P=0.19(圖3)。完全緩解率：文獻[35]報道了完全緩解率。OR=0．51，95%CI：0．20～1．33，提示大劑量與小劑量組完全緩解率的差異無統(tǒng)計學(xué)意義(表2)。

2.3.2 次要結(jié)局指標(biāo) 表2顯示，24 h尿蛋白定量、復(fù)發(fā)率、SCr、SCr倍增發(fā)生率的文獻間具同質(zhì)性；部分緩解率、感染、帶狀皰疹、閉經(jīng)和癌癥發(fā)生率的文獻未行異質(zhì)性檢驗。除大劑量CTX組SCr倍增發(fā)生率顯著低于小劑量CTX組外，余次要結(jié)局指標(biāo)兩組差異均無統(tǒng)計學(xué)意義。

2．4 CTX /糖皮質(zhì)激素聯(lián)合治療與單用糖皮質(zhì)激素組治療PLN療效和安全性的Meta分析

2.4.1 主要結(jié)局指標(biāo) 病死率：6篇文獻[21,27,33,39,46,47]報道了CTX/糖皮質(zhì)激素聯(lián)合治療與單用糖皮質(zhì)激素組的病死率，異質(zhì)性檢驗P=0．27，無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型分析。Meta分析結(jié)果顯示，OR=1．46，95%CI：0．75～2．84，提示兩組差異無統(tǒng)計學(xué)意義，34/165vs16/115，P=0.26(圖4)。ESRD發(fā)生率：6篇文獻[21,23,27,33,39,46]報道了兩組ESRD發(fā)生率，異質(zhì)性檢驗P=0．92，無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型分析。Meta分析結(jié)果顯示，OR=0．56，95%CI：0．31～1．00，提示CTX/糖皮質(zhì)激素聯(lián)合治療組ESRD發(fā)生率顯著低于單用糖皮質(zhì)激素組，28/192vs29/131，P=0.05(圖4)。完全緩解率：文獻[47]報道了兩組的完全緩解率。 OR=3．00，95%CI：0．10～88．13，提示兩組差異無統(tǒng)計學(xué)意義(表3)。

2.4.2 次要結(jié)局指標(biāo) 表3顯示，SCr倍增發(fā)生率、SCr清除率、24 h尿蛋白定量、腎功能穩(wěn)定、腎功能惡化、感染、帶狀皰疹、閉經(jīng)、骨骼毒性、膀胱炎和腫瘤發(fā)生率的文獻間具同質(zhì)性。復(fù)發(fā)率、SCr水平的文獻未行異質(zhì)性檢驗。除CTX/糖皮質(zhì)激素聯(lián)合治療組復(fù)發(fā)率、SCr倍增發(fā)生率顯著低于單用糖皮質(zhì)激素組；腎功能穩(wěn)定、SCr水平、帶狀皰疹、閉經(jīng)發(fā)生率顯著高于單用糖皮質(zhì)激素組外，余次要結(jié)局指標(biāo)兩組差異均無統(tǒng)計學(xué)意義。

圖2 納入37篇文獻偏倚的評價結(jié)果

圖3 CTX大劑量與小劑量組治療PLN療效的Meta分析

Notes 1) total events/patients of treatment group; 2)total events/patients of control group;3) data were represented as mean difference

圖4 CTX/糖皮質(zhì)激素聯(lián)合治療組和單用糖皮質(zhì)激素組治療PLN療效的Meta分析

Notes 1) total events/patients of treatment group; 2)total events/patients of control group;3) data were represented as mean difference

2．5 CTX與AZA治療PLN療效和安全性的Meta分析

(1)設(shè)置一個循環(huán)控制變量來實現(xiàn)遞減或遞增1；(2)for語句圓括號內(nèi)的3個表達式是可選的，都可以省略，但分號一定要保留。如果省略了條件表達式，那么默認為真；(3)可在一個for循環(huán)語句中提供用逗號分隔的表達式3和表達式1，但表達式2只能有一個；(4)for語句變量初始化部分聲明的變量，其作用域只局限于for語句內(nèi)部。

2.5.1 主要結(jié)局指標(biāo) 病死率：文獻[21,26,34]報道了CTX組和AZA組的病死率，異質(zhì)性檢驗P=0．18，無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型分析。Meta分析結(jié)果顯示，OR=1．01，95%CI：0．43～2．39，提示兩組差異無統(tǒng)計學(xué)意義(圖5)。ESRD發(fā)生率：文獻[21,26,34]報道了CTX組和AZA組ESRD發(fā)生率，異質(zhì)性檢驗P=0．24，無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型分析。Meta分析結(jié)果顯示，OR=0．56，95%CI：0．19～1．59，兩組差異無統(tǒng)計學(xué)意義(圖5)。

2.5.2 次要結(jié)局指標(biāo) 表4顯示，復(fù)發(fā)率文獻間具異質(zhì)性；SCr倍增、感染、帶狀皰疹和閉經(jīng)發(fā)生率的文獻間具同質(zhì)性；腎功能穩(wěn)定發(fā)生率、腎功能惡化發(fā)生率、SCr、SCr清除率、24 h尿蛋白定量、急性活動指數(shù)、慢性活動指數(shù)、膀胱炎和腫瘤發(fā)生率的文獻未行異質(zhì)性檢驗。除CTX組感染、帶狀皰疹和閉經(jīng)發(fā)生率高于AZA組外，余次要結(jié)局指標(biāo)兩組差異均無統(tǒng)計學(xué)意義。

2．6 CTX與CsA治療PLN的療效及其安全性的Meta分析 文獻[51]報道了CsA組9個月完全緩解率(OR=0.88，95%CI：0.21～3.66)、18個月完全緩解率(OR=0.29，95%CI：0.06～1.33)，9個月部分緩解率(OR=1.51，95%CI：0.43～5.28)、18個月部分緩解率(OR=0.45，95%CI：0.13～1.59)，9個月無效率(OR=2.67，95%CI：0.58～12.33)、18個月無效率(OR=2.13，95%CI：0.45～10.10)，WBC減少(OR=2.00，95%CI：0.32～12.41)、高血壓(OR=0.36，95%CI：0.10～1.33)、閉經(jīng)(OR=3.00，95%CI：0.11～79.91)、帶狀皰疹(OR=1.89，95%CI：0.16～22.75)及膿毒血癥(OR=2.85，95%CI：0.11～74．34)發(fā)生率與CTX組差異均無統(tǒng)計學(xué)意義。

表5顯示，24 h尿蛋白定量、抗雙鏈DNA抗體和補體C3、血清白蛋白和SCr水平的文獻間具同質(zhì)性；CH50、生長速度、生長速度標(biāo)準(zhǔn)差的文獻未行異質(zhì)性檢驗。除血清白蛋白水平兩組差異無統(tǒng)計學(xué)意義外，余次要結(jié)局指標(biāo)兩組差異均有統(tǒng)計學(xué)意義。

圖5 CTX組與AZA組治療PLN療效的Meta分析

Notes 1) total events/patients of treatment group; 2)total events/patients of control group;3) data were represented as mean difference

表5 CTX組與CsA組治療PLN療效和安全性的Meta分析

Notes 1) total paitients of treatment group; 2)total paitients of control group

2．7 CTX/糖皮質(zhì)激素聯(lián)合治療與 MMF/糖皮質(zhì)激素聯(lián)合治療、CTX/AZA聯(lián)合治療與MMF對照治療PLN療效和安全性的Meta分析 具體結(jié)果可參見筆者前期研究[15]，在此不再贅述。

2．8 靜脈與口服應(yīng)用CTX治療PLN的療效和安全性 文獻[21]報道了兩組療效和安全性的結(jié)局指標(biāo)。靜脈給予CTX組病死率(OR=0.39，95%CI：0.09～1.67)、ESRD(OR=0.18，95%CI：0.02～1.83)、SCr倍增(OR=0.65，95%CI：0.14～2.93)、腎功能穩(wěn)定(OR=1.54，95%CI：0.34～6.93)、腎功能惡化(OR=0.65，95%CI：0.14～2.93)、感染(OR=0.56，95%CI：0.08～3.77)、帶狀皰疹(OR=0.67，95%CI：0.16～2.73)、閉經(jīng)(OR=0.38，95%CI：0.07～1.99)、膀胱炎(OR=0.11，95%CI：0.01～2.25)和腫瘤(OR=1.25，95%CI：0.24～6.54)發(fā)生率與口服CTX組差異均無統(tǒng)計學(xué)意義。

2.9 CTX與FK506治療PLN的療效和安全性 文獻[52]報道了兩組療效和安全性的結(jié)局指標(biāo)。CTX 組完全緩解率(OR=0.38，95%CI：0.10～1.53)、部分緩解率(OR=1.68，95%CI：0.41～6.96)、高血壓(OR=0.47，95%CI：0.04～5.72)、WBC減少(OR=5.65，95%CI：0.25～126.87)、感染(OR=1.94，95%CI：0.38～9.88)、帶狀皰疹(OR=1.00，95%CI：0.12～8.06)、脫毛癥(OR=0.62，95%CI：0.09～4.29)、閉經(jīng)發(fā)生率(OR=8.45，95%CI：0.40～177.29)、SLE-DAI(MD=2.10，95%CI：-0.05～4.25)、24 h尿蛋白定量(MD=0.34，95%CI：-0.57～1.25)、尿RBC計數(shù)(MD=17.90，95%CI：-26.12～61.92)、血清白蛋白(MD=-0.39，95%CI：-0.78～-0.00)、補體C3(MD=-0.07，95%CI：-0.22～0.08)及補體C4水平(MD=-0.02，95%CI：-0.08～0.04)與FK506組差異均無統(tǒng)計學(xué)意義。

2.10 CTX長期與短期應(yīng)用治療PLN的療效和安全性 文獻[23]報道了兩組療效和安全性的結(jié)局指標(biāo)。CTX長期應(yīng)用組ESRD(OR=0.33，95%CI：0.06～1.97)、SCr倍增(OR=0.33，95%CI：0.07～1.52)、腎功能穩(wěn)定(OR=3.05，95%CI：0.66～14.14)、腎功能惡化(OR=0.33，95%CI：0.07～1.52)、感染(OR=1.00，95%CI：0.06～17.18)、帶狀皰疹(OR=0.47，95%CI：0.04～5.69)、閉經(jīng)(OR=2.71，95%CI：0.50～14.54)和骨毒性(OR=1.42，95%CI：0.27～7.34)發(fā)生率與CTX短期應(yīng)用組差異均無統(tǒng)計學(xué)意義。

2.11 靜脈與口服應(yīng)用CTX/AZA聯(lián)合治療PLN的療效和安全性 文獻[23]報道了兩組療效和安全性的結(jié)局指標(biāo)。靜脈應(yīng)用CTX/AZA聯(lián)合治療組ESRD(OR=2.73，95%CI：0.22～34.01)、SCr倍增(OR=0.38，95%CI：0.01～10.20)、透析(OR=0.21，95%CI：0.01～4.89)、中性粒細胞減少(OR=0.36，95%CI：0.03～3.96)、感染(OR=1.88，95%CI：0.38～9.20)、消化道反應(yīng)(OR=4.50，95%CI：0.41～49.63)、閉經(jīng)(OR=1.25，95%CI：0.07～22.13)、惡性腫瘤(OR=3.96，95%CI：0.15～105.65)和出血性膀胱炎(OR=0.38，95%CI：0.01～10.20)發(fā)生率與口服CTX /AZA聯(lián)合治療組差異均無統(tǒng)計學(xué)意義。

2.12 靜脈應(yīng)用CTX 與靜脈應(yīng)用CTX/MP聯(lián)合治療PLN的療效和安全性 文獻[39]報道了兩組療效和安全性的結(jié)局指標(biāo)。兩組病死率(OR=1.05，95%CI：0.27～4.12)、ESRD(OR=3.00，95%CI：0.12～78.04)、SCr倍增(OR=3.00，95%CI：0.12～78.04)、骨毒性(OR=1.19，95%CI：0.29～4.85)、閉經(jīng)(OR=1.38，95%CI：0.41～4.62)、帶狀皰疹(OR=0.74，95%CI：0.23～2.38)和感染(OR=0.74，95%CI：0.23～2．38)發(fā)生率差異均無統(tǒng)計學(xué)意義。

3 討論

本Meta分析與其他已發(fā)表的Meta分析比較，納入文獻更全面，時效性更強，且均為CTX療效和安全性的研究；而其他已發(fā)表的Meta主要評價不同免疫抑制劑的療效和安全性。

本Meta分析共納入37篇RCT文獻。文獻偏倚評價結(jié)果顯示，19/37篇文獻采用了正確的隨機化方法，提示存在一定的選擇偏倚；僅6/37篇文獻采用了分配隱藏；4篇文獻采用盲法，存在測量偏倚的可能性較大；納入文獻均未提及是否選擇性報道結(jié)果，均未報告其他偏倚來源。提示納入文獻存在偏倚的可能性較大，證據(jù)強度偏低。

Pollak 等[56]報道，大劑量糖皮質(zhì)激素治療的PLN患者，5年內(nèi)腎臟的生存率約為40%；隨著CTX的應(yīng)用，CTX聯(lián)合MP的沖擊治療被認為是治療PLN的金標(biāo)準(zhǔn)。但近年來隨著MMF、AZA及CsA等新型免疫抑制劑的臨床應(yīng)用，為PLN的治療提供了多種選擇。但除與MMF對照的文獻較多外，與其他免疫抑制劑對照的文獻較少，特別是CTX與CsA、FK506對照的文獻僅有1篇，因此尚不能肯定療效的孰優(yōu)孰劣。

總結(jié)已發(fā)表的16項Meta分析[2～12，14～18]結(jié)論與本研究也不盡相同。①CTX大劑量與小劑量治療PLN的療效：Flanc等[3]認為所有臨床指標(biāo)兩組差異均無統(tǒng)計學(xué)意義，Lee等[16]認為CTX小劑量治療的復(fù)發(fā)率和感染率較低，與本研究結(jié)論不一致。②CTX/糖皮質(zhì)激素聯(lián)合治療PLN的療效：Flanc等[3]認為CTX/糖皮質(zhì)激素聯(lián)合治療較單用糖皮質(zhì)激素不能顯著降低ESRD發(fā)生率，與本Meta分析結(jié)論不一致。③CTX和AZA治療PLN的安全性：Flanc等[3]認為兩組感染及帶狀皰疹發(fā)生率差異無統(tǒng)計學(xué)意義，與本Meta分析結(jié)論不一致。④CTX/糖皮質(zhì)激素聯(lián)合治療和MMF/糖皮質(zhì)激素聯(lián)合治療PLN的療效和安全性：文獻[5,7,9]認為，CTX/糖皮質(zhì)激素聯(lián)合治療組的病死率和ESRD發(fā)生率更高；文獻[4,5,9,10,16]認為，CTX/糖皮質(zhì)激素聯(lián)合治療組的完全緩解率及總緩解率較低，感染、閉經(jīng)和WBC減少的發(fā)生率較高；文獻 [3,11]認為兩組的療效接近。Meta分析結(jié)論不一致的原因可能與納入的文獻數(shù)量和質(zhì)量有關(guān)。

目前，CTX大劑量與小劑量治療SLE或狼瘡性腎炎，普遍接受的觀點是應(yīng)用CTX小劑量可減少藥物的不良反應(yīng)，且可達到與大劑量CTX的相同治療效果[57,58]，這與本研究納入分析的單篇文獻結(jié)果均相同，但合并分析后得到結(jié)論卻不盡相同，這有待于進一步的高質(zhì)量研究來完善。CTX/糖皮質(zhì)激素聯(lián)合治療與MMF/糖皮質(zhì)激素聯(lián)合治療PLN的療效可能存在種族差異，Isenberg等[40]研究認為亞州黃種人及白種人群對CTX與MMF反應(yīng)相近，但黑種人及西班牙人對CTX反應(yīng)較好，而拉丁美洲人對CTX反應(yīng)較差，總體來說亞州人群的嚴重不良反應(yīng)發(fā)生率要高于其他人種。但因僅納入1篇文獻，尚無法得到明確結(jié)論。

15%～20% SLE患者為16歲以下的兒童，相比較成人而言，患兒更易并發(fā)多臟器損傷，有50%～75%可合并有腎臟的損害[59]。目前CTX治療兒童SLE及PLN的證據(jù)多來自成人的臨床研究證據(jù)，針對兒童的研究非常少。Fu等[31]納入10～14歲的PLN患兒，結(jié)果提示CsA對PLN的療效優(yōu)于CTX，可改善24 h尿蛋白定量，可恢復(fù)患兒的生長速度，但僅納入40例患兒，把握度尚不大，明確結(jié)論仍有待探討。2項觀察性研究[60，61]對PLN患兒進行研究，認為CTX治療PLN有效，但納入樣本量均較小，且觀察性研究本身存在偏倚的可能性較RCT更大，因此尚不能下此結(jié)論。兒童PLN的治療還有待于更多高質(zhì)量的RCT明確。

3．4 本Meta分析的局限性 ①總體研究質(zhì)量不高，存在著選擇、實施和測量偏倚的可能性；②納入研究的測量指標(biāo)不統(tǒng)一，觀測時間點也不統(tǒng)一，無法對某些信息進行評價；③總體隨訪時間較短，可能不能真實反映終點指標(biāo)水平；④納入的文獻僅為中英文文獻，納入的樣本量較小，每個Meta分析納入的文獻數(shù)量偏少。⑤納入的文獻中，絕大多數(shù)病例為成人，不能反映兒童的療效及安全性。⑥尚未對不同人種的療效和安全性進行評價。

4 結(jié)論

①CTX/糖皮質(zhì)激素聯(lián)合治療較單用糖皮質(zhì)激素可顯著降低ESRD、SCr倍增發(fā)生率及復(fù)發(fā)率，增高腎功能穩(wěn)定、帶狀皰疹及閉經(jīng)的發(fā)生率；②CTX/糖皮質(zhì)激素聯(lián)合治療較MMF/糖皮質(zhì)激素聯(lián)合治療可顯著降低PLN的完全緩解率及總緩解率，但閉經(jīng)及WBC減少的發(fā)生率較高；③CTX/AZA聯(lián)合治療較MMF可顯著增高閉經(jīng)及WBC減少的發(fā)生率；④CTX較AZA可顯著增高感染、帶狀皰疹及閉經(jīng)的發(fā)生率；⑤CTX大劑量較小劑量可顯著降低病死率及SCr倍增發(fā)生率。鑒于本Meta分析的證據(jù)強度較低，上述結(jié)論需謹慎看待。

[1]Mok CC， Wong RW， Lai KN． Treatment of severe proliferative lupus nephritis： the current state． Ann Rheum Dis， 2003，62(9)：799-804

[2]Bansal VK, Beto JA． Treatment of lupus nephritis: a meta-analysis of clinical trials. Am J Kidney Dis, 1997 ,29(2):193-199

[3]Flanc RS， Roberts MA， Strippoli GF， et al． Treatment for lupus nephritis． Cochrane Database of Systematic Reviews, 2004，( 1)： CD002922

[4]Ou ST(歐三桃)，Zhong LC，Du X，et al． Mycophenolate mofetil for proliferative lupus nephritis： a systematic review．Chin J Evid-based Med (中國循證醫(yī)學(xué)雜志)，2006，6(10)：712-720

[5]Moore RA ， Derry S ．Systematic review and meta-analysis of randomised trials and cohort studiesof mycophenolate mofetil in lupus nephritis． Arthritis Res Ther ，2006，8(6)：182

[6]Zhu B，Chen N， Lin Y， et al． Mycophenolate mofetil in induction and maintenance therapy of severe lupus nephritis： a meta-analysis of randomized controlled trials． Nephrol Dial Transplant ，2007，22(7)： 1933-1942

[7]Walsh M，James M，Jayne D， et al． Mycophenolate mofetil for induction therapy of lupus nephritis： a systematic review and meta-analysis． Clin J Am Soc Nephrol，2007，2(5)： 968-975

[8]Qi HL(齊華林)， Jiang W， Yan HD． Mycophenolate mofetil for proliferative lupus nephritis： A meta-analysis of randomized controlled trials． J Nephrol Dialy Transplant (腎臟病與透析腎移植雜志)，2007，16(5)：426-434

[9]Yin L(殷蕾)，Zhou W，Jing YL，et al． Comparision of cyclophosphamide versus mycophenolate mofetil in lupus nephritis：a systematic review． J Clin Pediatr (臨床兒科雜志)，2008，26(1)：69-72

[10]Chen MY(陳明玉) ， Sun LD ， Zhao J，et al． Meta-analysis of mycophenolate mofetil versus cyclophosphamide for diffuse proliferative lupus nephritis． Journal of Xi，an Jiao tong University (Medical Sciences) (西安交通大學(xué)學(xué)報醫(yī)學(xué)版)，2008，29(5)：549-555

[11]Mak A， Cheak AA， Tan JY， et al． Mycophenolate mofetil is as efficacious as， but safer than， cyclophosphamide in the treatment of proliferative lupus nephritis： a meta-analysis and meta-regression． Rheumatology (Oxford) ，2009，48(8)：944-952

[12]王媛媛.狼瘡性腎炎治療的Meta分析.河北醫(yī)科大學(xué)，內(nèi)科學(xué)，2009

[13]Xiang JH(項金華)．Clinical study of mycophenolate mofetil therapy in lupus nephritis．China Medical Engineering(中國醫(yī)學(xué)工程)，2007,15(5):428-430

[14]馬東鋒.狼瘡腎炎治療的系統(tǒng)評價.瀘州醫(yī)學(xué)院,內(nèi)科學(xué)，2009

[15]Shen Q(沈琪)，Yang T，Ouy XL，et al．Meta-analysis of mycophenolate mofeti treating proliferative lupus nephritis. Chin J Evid Based Pediatr (中國循證兒科雜志)，2010，5(1)：35-45

[16]Lee YH，Woo JH，Choi SJ，et al．Induction and maintenance therapy for lupus nephritis: a systematic review and meta-analysis. Lupus,2010,19(6): 703-710

[17]Kamanamool N, McEvoy M, Attia J，et al． Efficacy and adverse events of mycophenolate mofetil versus cyclophosphamide for induction therapy of lupus nephritis systematic review and meta-analysis. Medicine (Baltimore), 2010 ,89(4):227-235

[18]Touma Z, Gladman DD, Urowitz MB，et al．Mycophenolate mofetil for induction treatment of lupus nephritis: a systematic review and meta analysis. J Rheumatol, 2011 ,38(1):69-78

[19]Appel GB，ContrerasG， Dooley MA，et al． Mycophenolate mofetil versus cyclophosphamide for induction treatment of lupus nephritis． J Am Soc Nephrol，2009 ，20(5)：1103-1112

[20]Sinclair A，Appel G，Dooley MA，et al ．Mycophenolate mofetil as induction and maintenance therapy for lupus nephritis: rationale and protocol for the randomized,controlled aspreva lupus management study (ALMS) ．Lupus，2007，16(12)：972-980

[21]Austin HA，Klippel JH，Balow JE，et al．Therapy of lupus nephritis controlled trial of prednisone and cytotoxic drugs． N Engl J Med，1986，314(10)：614-619

[22]Bao H， Liu ZH， Xie HL， et al．Successful treatment of class V+IV lupus nephritis with multitarget therapy． J Am Soc Nephrol，2008，19(10)：2001-2010

[23]Boumpas DT， Austin HA， Vaughn EM， et al.Controlled trial of pulse methylprednisolone versus two regimens of pulse cyclophosphamide in severe lupus nephritis． Lancet， 1992，340 (8822)：741-745

[24]Chan TM， Li FK， Tang CS ，et al． Efficacy of mycophenolate mofetil in patients with diffuse proliferative lupus nephritis．Hong Kong-Guangzhou nephrology study group． N Engl J Med，2000，343(16)： 1156-1162

[25]Chan TM， Tse KC， Tang CS ，et al． Long-term study of myco-phenolate mofetil as continuous induction and maintenance treatment for diffuse proliferative lupus nephritis． J Am Soc Nephrol ，2005，16(4)： 1076-1084

[26]Contreras G， Pardo V， Leclercq B ，et al． Sequential therapies for proliferative lupus nephritis． N Engl J Med ，2004， 350(10)： 971-980

[27]Donadio JV Jr，Holley KE， FergusonRH， et al. Treatment of diffuse proliferative lupus nephritis with prednisone and combined prednisone and cyclophosphamide．N Engl J Med ，1978，299(21)：1151-1155

[28]El-Sehemy MS， Al-Saaran AM， Baddour NM，et al．Comparative clinical prospective therapeutic study between cyclo-phosphamide， cyclosporine and azathioprine in the treatment of lupus nephritis. Egypt J Immunol，2006，13(1)：39-52

[29]El-Shafey EM, Abdou SH, Shareef MM．Is mycophenolate mofetil superior to pulse intravenous cyclophosphamide for induction therapy of proliferative lupus nephritis in Egyptian patients? Clin Exp Nephrol, 2010 ,14(3):214-221

[30]Flores-Suarez LF， Villa AR． Preliminary results of an open label randomized clinical trial comparing mycophenolate mofetil (MMF) vs intravenous cyclophosphamide as induction therapy for severe lupus nephritis． Arthritis Rheum ，2004，50(S1)：1029

[31]Fu LW， Yang LY， Chen WP， et al． Clinical efficacy of cyclosporin a neoral in the treatment of paediatric lupus nephritis with heavy proteinuria． Br J Rheum， 1998，37(2): 217-221

[32]Ginzler EM， Dooley MA， Aranow C， et al． Mycophenolate mofetil or intravenous cyclophosphamide for lupus nephritis．N Engl J Med ，2005，353(21)： 2219-2228

[33]Gourley MF，Austin HA，Scott D，et al．Methylprednisolone and cyclophosphamide， alone or in combination in patients with lupus nephritis， A randomized controlled trial．Ann Intern Med， 1996，125(7)：549-557

[34]Grootscholten C，Ligtenberg G，Hagen EC，et al．Azathioprine/methylprednisolone versus cyclophosphamide in proliferative lupus nephritis，A randomized controlled trial． Kidney Int，2006，70(4)：732-742

[35]Houssiau FA， Vasconcelos C，D'Cruz D， et al．Immuno-suppressive therapy in lupus nephritis： the Euro-Lupus Nephritis Trial， a randomized trial of low dose versus high-dose intravenous cyclophosphamide． Arthritis Rheum， 2002，46(8)：2121-2131

[36]HoussiauFA，Vasconcelos C，D'Cruz D，et al．Early response to immunosuppressive therapy predicts good renal outcome in lupus nephritis： lessons from long-term follow-up of patients in the Euro-Lupus Nephritis Trial． Arthritis Rheum， 2004， 50(12)： 3934-3940

[37]Houssiau FA, Vasconcelos C, D'Cruz D, et al．The 10-year follow-up data of the Euro-Lupus Nephritis Trial comparing low-dose and high-dose intravenous cyclophosphamide．Ann Rheum Dis, 2010 ,69(1):61-64

[38]Hu W， Liu Z， Chen H， et al ．Mycophenolate mofetil vs cyclophosphamide therapy for patients with diffuse proliferative lupus nephritis． Chin Med J (Engl) ，2002，115(5)： 705-709

[39]Illei GG， Austin HA， Crane M，et al． Combination therapy with pulse cyclophosphamide plus pulse methylprednisolone improves long-term renal outcome without adding toxicity in patients with lupus nephritis． Ann Intern Med，2001，135(4)：248-257

[40]Isenberg D, Appel GB, Contreras G, et al．Influence of race/ethnicity on response to lupus nephritis treatment: the ALMS study．Rheumatology (Oxford),2010 ,49(1):128-140

[41]Jiang WG(蔣文功)，Xiao X，F(xiàn)ang JA． Efficacy of mycophenolate mofetil in patients with difuse proliferative lupus nephriti． Chinese Journal of Integrated Traditional and Western Nephrology (中國中西醫(yī)結(jié)合腎病雜志)，2002，3(4)：218-221

[42]Liu GP(劉國平)，Huang JX，Lin L． Clinical study of mycophenolate mofetil in patients with diffuse proliferative lupus nephritis．Chinese Journal of Integrated Traditional and Western Nephrology (中國中西醫(yī)結(jié)合腎病雜志)，2003，4(7)：386-388

[43]Mulic-Bacic S， Antic D， Krizic M， et al． Mycophenolate mofetil or intravenous cyclophosphamide in treatment of lupus nephritis． Ann Rheum Dis， 2008，67(S2)：349

[44]Ong LM， Hooi LS， Lim TO， et al． Randomized controlled trial of pulse intravenous cyclophosphamide versus mycophenolate mofetil in the induction therapy of proliferative lupus nephritis．Nephrology (Carlton)， 2005， 10(5)： 504-510

[45]Sabry A， Abo-Zenah H， Medhat T，et al ． A comparative study of two intensified pulse cyclophosphamideremission-inducing regimens for diffuse proliferative lupus nephritis： an Egyptian experience. Int Urol Nephrol， 2009， 41(1)：153-161

[46]Sesso R， Monteiro M， Sato E，et al． A controlled trial of pulse cyclophosphamide versus pulse methylprednisolone in severe lupus nephritis. Lupus， 1994，3(2)：107-112

[47]Steinberg AD，Kaltreider HB，Staples PJ，et al． Cyclophosphamide in lupus nephritis：a controlled trial. Ann Intern Med ，1971，75(2)：165-171

[48]Wang J， Hu W， Xie H， et al． Induction therapies for class IV lupus nephritis with non-inflammatory necrotizing vasculopathy： mycophenolate mofetil or intravenous cyclophosphamide． Lupus， 2007，16(9)：707-712

[49]Wang LL(王麗麗)，Ye RG，Zhang DY，et al．Combination cyclosporin A with cyclophosphamide in patients with lupus nephritis．Chinese Journal of Clinica1 Pharmacology and Therapeutic(中國臨床藥理學(xué)與治療學(xué)雜志)，1998，3(2):158-159

[50]Yee CS， Gordon C， Dostal C， et al． EULAR randomised controlled trial of pulse cyclophosphamide and methyl-prednisolone versus continuous cyclophosphamide and prednisolone followed by azathioprine and prednisolone in lupus nephritis. Ann Rheum Dis， 2003， 63(5)：525-529

[51]Zavada J, Pesickova S, Rysava R, et al．Cyclosporine A or intravenous cyclophosphamide for lupus nephritis: the Cyclofa-Lune study．Lupus, 2010 ,19(11):1281-1289

[52]Zhang HT(章海濤)，Hu WX，Xie HL，et al．Tacrolimus versus intravenous cyclophosphamide in the induction therapy of diffuse proliferative lupus nephritis．J Nephrol Dialy Transplant (腎臟病透析與移植雜志) ，2006，15(6)：501-507

[53]Zhang JL(張江林)，Zhang X，Ma L，et al． A multicentric and prospective study on mycophenolate mofetil in the treatment of systemic lupus erythematosus． Chin J Rheumatol (中華風(fēng)濕病學(xué)雜志)，2002，6(6)：406-410

[54]Zhu B(朱彬)，Zhou ZA，Liu ZD，et al． Comparision of mycophenolate mofetil therapy versus cyclophosphamide treatment in diffuse proliferative lupus nephritis． Journal of Shan Dong University (Health Science) (山東大學(xué)學(xué)報醫(yī)學(xué)版)，2003，41(6)：692-694

[55]Zheng YP(鄭顏萍)，Wang JX，Ye RG．Comparison of curative effects of cyclosporin A and cyclophophamide on treating lupoid nephritis．Chinese Journal of Integrated Traditional and Western Nephrology (中國中西醫(yī)結(jié)合腎病雜志)，2001，2(4):209-211

[56]Pollak V， Pirani CL， Schwartz FD．The natural history of the renal manifestations of systemic lupus erythematosus. J Lab Clin Med， 1964，63：537-550

[57]Bomback AS, Appel GB.Updates on the treatment of lupus nephritis. J Am Soc Nephrol， 2010，21(12):2028-2035

[58]Petri M, Brodsky RA, Jones RJ, et al．High-dose cyclophosphamide versus monthly intravenous cyclophosphamide for systemic lupus erythematosus: a prospective randomized trial． Arthritis Rheum, 2010,62(5):1487-1493

[59]Von Scheven E， Bakkaloglu A． What's new in paediatric SLE? Best Pract Res Clin Rheumatol，2009， 23(5)：699-708

[60]Lehman TJ， Onel K．Intermittent intravenous cyclophosphamide arrests progression of the renal chronicity index in childhood systemic lupus erythematosus． J Pediatr，2000， 136(2)：243-247

[61]Askenazi D， Myones B， Kamdar A ，et al ． Outcomes of children with proliferative lupus nephritis： the role of protocol renal biopsy. Pediatr Nephrol，2007， 22(7)：981-986