（R，R）-2，8-二氮雜雙環(huán)［4.3.0］壬烷的合成

高金華 單 尚 周秋火 張曉弟 吳慶安

（1.浙江工業(yè)大學(xué)化材學(xué)院，浙江 杭州 310014；2.浙江凱迪藥業(yè)有限公司，浙江 臺(tái)州 317300）

（R，R）-2，8-二氮雜雙環(huán)［4.3.0］壬烷是莫西沙星側(cè)鏈的光學(xué)異構(gòu)體，是影響產(chǎn)品質(zhì)量的主要雜質(zhì)。該雜質(zhì)與莫西沙星質(zhì)量，安全性和效能密切相關(guān)，控制其含量的重要性越來(lái)越受到重視。因此，能夠合成高純度的（R，R）-8-芐基-2，8-二氮雜雙環(huán)［4.3.0］壬烷標(biāo)準(zhǔn)品對(duì)于產(chǎn)品質(zhì)量的研究工作具有重要意義［1］。國(guó)內(nèi)外眾多文獻(xiàn)報(bào)道了（S，S）-8-芐基-2，8-二氮雜雙環(huán)［4.3.0］壬烷的合成，但對(duì)于高純度（R，R）-8-芐基-2，8-二氮雜雙環(huán)［4.3.0］壬烷的合成鮮有報(bào)道。其中文獻(xiàn)［2］報(bào)道了一種制備（R，R）-8-芐基-2，8-二氮雜雙環(huán)［4.3.0］壬烷方法，以S-（+）-扁桃酸拆分或D-（+）-二苯甲酰酒石酸拆分8-對(duì)甲苯磺基-2，8-二氮雜雙環(huán)［4.3.0］壬烷，再脫去對(duì)甲苯磺基得到（R，R）-2，8-二氮雜雙環(huán)［4.3.0］壬烷，取得較好結(jié)果。但8-對(duì)甲苯磺基-2，8-二氮雜雙環(huán)［4.3.0］壬烷的制取較為困難，本文以更易制取的8-芐基-2，8-二氮雜雙環(huán)［4.3.0］壬烷為起始原料，制得了高純度的（R，R）-2，8-二氮雜雙環(huán)［4.3.0］壬烷。

本文參考文獻(xiàn)［3-5］，以8-芐基-2，8-二氮雜雙環(huán)［4.3.0］壬烷為起始原料，經(jīng)L-（+）-酒石酸拆分，Pd/C催化加氫脫芐基，蒸餾制得純度在99.5％以上的（R，R）-2，8-二氮雜雙環(huán)［4.3.0］壬烷，并優(yōu)化了合成工藝。合成路線如圖1。

圖1

1 實(shí)驗(yàn)儀器和藥品

外消旋8-芐基-2，8-二氮雜雙環(huán)［4.3.0］壬烷自制［3］，其余試劑均為分析純；溫度計(jì)未經(jīng)校正；R-24 B核磁共振儀，TMS內(nèi)標(biāo)；Wzz-2A自動(dòng)旋光儀；JBT 6177-1992熔點(diǎn)測(cè)定儀；Aglient 7890氣相色譜儀。

2 實(shí)驗(yàn)操作

2.1 （R，R）-8-芐基-2，8-二氮雜雙環(huán)［4.3.0］壬烷的制備

將50.4g的外消旋8-芐基-2，8-二氮雜雙環(huán)［4.3.0］壬烷溶于90mL DMF中，攪拌，加熱到80℃，向溶液中加入40.6g L-（+）-酒石酸，保溫2h，降溫到25℃～30℃后再保溫30min，然后30min內(nèi)進(jìn)一步降溫到0℃～5℃，真空抽濾，濾餅分別用10mL DMF和異丙醇洗滌，真空干燥，得白色（R，R）-2，8-二氮雜雙環(huán)［4.3.0］壬烷的酒石酸鹽35.1g。

將35.1g（R，R）-8-芐基-2，8-二氮雜雙環(huán)［4.3.0］壬烷的酒石酸鹽溶于90mL水，攪拌下加入30％ NaOH溶液26.0mL，同溫?cái)嚢?h，用300mL環(huán)己烷提取3次，合并提取液，用無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，濾液減壓蒸干，得黃色（R，R）-8-芐基-2，8-二氮雜雙環(huán)［4.3.0］壬烷粘液18.5g，含量：99.5％（GC），mp 120℃～123℃，+22.5°（c 1.0，H2O）。

2.2 （R，R）-2，8-二氮雜雙環(huán)［4.3.0］壬烷的制備

18.5g（R，R）-8-芐基-2，8-二氮雜雙環(huán)［4.3.0］壬烷溶于250.0mL甲醇，加入3.2g 5％Pd/C，105℃/10MPa下氫化16h，過(guò)濾反應(yīng)液，減壓蒸干濾液，再加入250mL甲醇，減壓蒸干，得（R，R）-2，8-二氮雜雙環(huán)［4.3.0］壬烷9.64g，含量：99.6％（GC），+2.28°（凈液）。

1HMR（CDCl3，δ）：

1.41（1H，m），1.50（1H，m），1.62（2H，m），2.21（2H，br），2.491H，m），2.61（1H，td），2.75（1H，d），2.96（4H，m），3.18（1H，t）。結(jié)果與文獻(xiàn)［2］報(bào)道相符。

3 結(jié)果與討論

（1）原料配比對(duì)拆分收率影響顯著，取不同的L-（+）-酒石酸與8-芐基-2，8-二氮雜雙環(huán)［4.3.0］壬烷配比進(jìn)行拆分，比較收率，數(shù)據(jù)見(jiàn)表1。

表1 原料配比對(duì)拆分收率的影響

由表1可見(jiàn)，配比較小時(shí)，拆分劑不能充分與被拆分物結(jié)合，使得8-芐基-2，8-二氮雜雙環(huán)［4.3.0］壬烷的L-酒石酸鹽收率下降，拆分效果差；隨著原料配比增加，拆分劑增多，可與反應(yīng)物充分結(jié)合，很好地形成非對(duì)映體，有利于拆分。

（2）使用溶劑DMF以便拆分在均相中完成。拆分溶劑的用量對(duì)拆分收率也有較大影響。取不同的溶劑用量，比較收率，數(shù)據(jù)見(jiàn)表2。

表2 溶劑量對(duì)拆分收率的影響

由表2可見(jiàn)，DMF的用量過(guò)少，不能很好地溶解反應(yīng)物，會(huì)使整個(gè)反應(yīng)體系粘度增大，不易過(guò)濾，不易分離；用量過(guò)多，由于產(chǎn)物在DMF中的溶解度較大，造成部分產(chǎn)物損失，收率降低。

（3）催化劑用量影響反應(yīng)速率，選取不同量的催化劑進(jìn)行反應(yīng)，比較收率，數(shù)據(jù)見(jiàn)表3。

表3 不同催化劑量對(duì)收率的影響

由表3可見(jiàn)，增加催化劑用量可加速反應(yīng)，但為使反應(yīng)在緩和的條件下進(jìn)行避免過(guò)度氫化提高反映選擇性，同時(shí)考慮經(jīng)濟(jì)性，在保證催化活性的前提下，應(yīng)用較少的量的催化劑。

（1）與文獻(xiàn)相比，簡(jiǎn)化了拆分工藝，只經(jīng)過(guò)L-（+）-酒石酸一次拆分就得到了純度達(dá)99.6％的8-芐基-2，8-二氮雜雙環(huán)［4.3.0］壬烷。

（2）與文獻(xiàn)相比，簡(jiǎn)化了加氫產(chǎn)物的后處理，通過(guò)兩次減壓蒸餾，純化得到99.5％的（R，R）-2，8-二氮雜雙環(huán)［4.3.0］壬烷。

（3）本文以8-芐基-2，8-二氮雜雙環(huán)［4.3.0］壬烷為起始原料，經(jīng)L-（+）-酒石酸拆分，Pd/C催化加氫脫芐基，純化制得高純度的（R，R）-2，8-二氮雜雙環(huán)［4.3.0］壬烷，達(dá)到了作為標(biāo)準(zhǔn)品的要求。

［1］李真，龔培力，曹繁典.藥物雜質(zhì)及其對(duì)安全性的影響［J］.中國(guó)臨床藥理學(xué)雜志，2001.17（6）：45 l-453.

［2］Wang Zheqing，F(xiàn)eng shushan，heng yongzhi.A novel and economical process for preparing（s，s）--2，8-diazabicyclo［4.3.0］nonane and its enantiomer：WO，2008085480［P］.2008-07-17.

［3］劉明亮，魏永剛，孫蘭英，等.莫西沙星的合成［J］.醫(yī)藥工業(yè)雜志，2004，35（3）：129-131.

［4］Iwata M，Kimura T，F(xiàn)ujiwara Y，et a1.Quinoline-3-carboxylic acid derivatives their preparation and use：EP，241206［P］.1987-10-14.

［5］Petersen U，Krebs A，Schenke T，et a1.Quinoloneand naphthyridone carboxylic acid derivatives as antibacterial agents：EP，0550903［P］.1993-07-14.