羅格列酮氧釩配合物的合成及表征

廖家榮，甘勇軍，嚴(yán)明志，張 倩，胡湘南#（.四川遂寧市中醫(yī)院藥劑科，遂寧市69000；.重慶醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院，重慶市 40006）

釩元素在植物和動物細(xì)胞中濃度僅為10－8mol·L－1[1]。釩有三價(jià)、四價(jià)、五價(jià)等化合態(tài)，通常以釩氧鍵的形式存在，與氮和硫也容易形成較強(qiáng)的配位鍵[1]。因此，氧釩在生物體內(nèi)具有獨(dú)特生理作用。生理濃度的氧釩能抑制蛋白酪氨酸磷酸化酶（Protein-tyrosine-hosphatases，PTP），具有胰島素增敏劑的作用[2]。正是因?yàn)檠踱C作為胰島素增敏劑作用機(jī)制新穎，全世界的科學(xué)家開始大量地合成和尋找具有高效、低毒的釩配合物及鹽，以期能找到高效、低毒的氧釩化合物應(yīng)用于臨床[3]?；诖?，本文選擇同樣具有胰島素增敏作用的過氧化物體增殖物激活受體γ（PPARγ）激動藥羅格列酮（噻唑烷二酮）作為氧釩的配體，與氧釩配合希望達(dá)到以下目的：（1）具有雙重作用機(jī)制；（2）減少氧釩的使用劑量，降低單獨(dú)的氧釩化合物的毒性和/或降低單獨(dú)使用噻唑烷二酮化合物的毒性[4]；（3）具有一定的脂溶性，以提高氧釩的生物利用度；（4）性質(zhì)穩(wěn)定，利于體內(nèi)的運(yùn)轉(zhuǎn)?；诖耍P者選擇羅格列酮作為氧釩的配體，合成了一種新型的氧釩配合物，并進(jìn)行了結(jié)構(gòu)表征。

羅格列酮的化學(xué)結(jié)構(gòu)見圖1。

圖1 羅格列酮的化學(xué)結(jié)構(gòu)Fig 1 Chemical structure of rosiglitazone

1 儀器與試藥

ICP-AES型等離子發(fā)射光譜儀（美國熱電公司）；AC 300核磁共振儀（瑞士Bruker公司）；FT-IR200傅立葉紅外光譜儀（美國Thermo Nicolet公司，溴化鉀（KBr）壓片）。

羅格列酮（北京高盟化工有限公司，批號：990821，純度：＞99.5%）；五水硫酸氧釩（分析純，美國Aldrich公司）；乙醇為分析純。

2 方法與結(jié)果

2.1 羅格列酮氧釩配合物的合成

在裝有回流冷凝管的反應(yīng)瓶中，加入羅格列酮3.57 g（0.01 mol）、乙醇50 mL，加熱使羅格列酮溶解。加入5 g（0.02 mol）五水硫酸氧釩（加水10 mL溶解）加熱攪拌回流反應(yīng)，很快有墨綠色沉淀生成；繼續(xù)回流3 h，自然冷卻后，抽濾，乙醇洗滌3次后用水洗滌3次，干燥，得墨綠色固體0.6 g。

2.2 產(chǎn)物的組成及溶解性

采用等離子體發(fā)射光譜儀測定本品中釩元素的含量，釩含量為18.57%，由此推導(dǎo)其化學(xué)式符合（VO）2C18H19N3O3S·3H2O。產(chǎn)物在1 mol·L－1氫氧化鈉、N，N-二甲基甲酰胺（DMF）、二甲亞砜（DMSO）中可溶，在水中微溶，在甲醇中不溶。

2.3 產(chǎn)物的表征與結(jié)構(gòu)

2.3.1 核磁共振氫譜。取羅格列酮和羅格列酮氧釩配合物于核磁共振儀上測定，核磁共振氫譜（1H-NMR）圖見圖2。

由圖2可見，羅格列酮及配合物的核磁共振譜基本一致，δ 12.02單峰，寬而小，1個(gè)氫，是噻唑烷二酮環(huán)N-H中的氫；δ8.07、δ6.72各為雙重峰，δ7.55、δ6.60各為三重峰，都是1個(gè)H，其為吡啶環(huán)上的4個(gè)氫；δ7.14、δ6.86各為雙重峰，各為2個(gè)H，分別是苯環(huán)上的4個(gè)氫；δ4.84～4.88為多重峰，1個(gè)H為噻唑烷二酮碳原子上的氫；δ3.04～3.30也為多重峰，2個(gè)H，是噻唑烷二酮與苯環(huán)相連的亞甲基上的2個(gè)氫；δ4.11和δ3.90均為三重峰，各有2個(gè)H，這是相鄰2個(gè)碳上—CH2—CH2—上面的4個(gè)氫，與氧原子相連的亞甲基在低場δ4.11，與N原子相連的亞甲基在高場δ3.90；δ3.06為單峰，3個(gè)H，是羅格列酮中與N相連的甲基上的3個(gè)氫。以上分析說明，配合物中羅格列酮的結(jié)構(gòu)沒有發(fā)生變化。

圖2 核磁共振氫譜圖A.羅格列酮；B.羅格列酮氧釩配合物Fig 2 1H-NMR spectraA.rosiglitazone；B.Rosiglitazone oxovanadium complexes

2.3.2 紅外光譜。取羅格列酮、五水硫酸氧釩、羅格列酮與五水硫酸氧釩按摩爾比1∶2比例混合的混合物、羅格列酮氧釩配合物進(jìn)行紅外光譜分析，光譜圖見圖3。

由圖3可見，羅格列酮與五水硫酸氧釩混合物的紅外光譜（圖3C）與配合物（圖3D）的圖譜明顯不同，混合物的紅外光譜是羅格列酮（圖3A）和五水硫酸氧釩的紅外光譜（圖3B）的加合或重疊。在混合物中，羅格列酮的N—H振動（3 416 cm－1）被掩蓋在五水硫酸氧釩（3 413 cm－1）的水峰中（O—H），在混合物中表現(xiàn)為3 419 cm－1。混合物中的2 943、1 331、1 312 cm－1表征羅格列酮的甲基和亞甲基的伸縮振動和彎曲振動的吸收，在羅格列酮中表現(xiàn)為2 937、1 330、1 311 cm－1。混合物中的1 735、1 694 cm－1表征羅格列酮硫代酯及噻唑烷二酮中酰胺的羰基的振動吸收，在羅格列酮中表現(xiàn)為1 738、1 694 cm－1峰?；旌衔镏械? 645 cm－1是來自五水硫酸氧釩中的吸收，在五水硫酸氧釩中表現(xiàn)為1 635 cm－1?；旌衔镏? 610、1 511、1 475、1 447 cm－1表征羅格列酮中芳環(huán)骨架振動吸收，1 246 cm－1表征羅格列酮中芳醚的振動吸收，與羅格列酮的吸收一致，說明羅格列酮的芳醚氧也沒有發(fā)生反應(yīng)。

在配合物中，3 503 cm－1表征O—H振動吸收，說明產(chǎn)物中可能有水分子存在，且水的O—H與五水硫酸氧釩中的水峰相比，明顯向高波數(shù)移動，說明水可能參與了配合；在羅格列酮中3 416 cm－1表征N—H振動，說明N—H參與了配合，其振動吸收被掩蓋或消失；1 748、1 695 cm－1分別表征羅格列酮中硫代酯和酰胺的羰基的振動吸收；1 645 cm－1表征五水硫酸氧釩中的吸收，其在五水硫酸氧釩表現(xiàn)為1 675 cm－1，明顯向低波數(shù)移動，可能參與了配合；1 615、1 511 、1 465、1 414 cm－1表征苯環(huán)骨架振動吸收，1 246 cm－1表征芳醚的振動吸收，與羅格列酮基本一致，說明苯環(huán)和芳醚的氧均未參與與氧釩的配合；978 cm－1表征V＝O的振動吸收[5]，說明配合物含有氧釩。羅格列酮氧釩配合物與混合物及五水硫酸氧釩的紅外光譜有明顯的區(qū)別，說明本墨綠色產(chǎn)品不是五水硫酸氧釩與羅格列酮的混合物，推斷應(yīng)該是1個(gè)新化合物。

圖3 紅外光譜圖A.羅格列酮；B.五水硫酸氧釩；C.羅格列酮與五水硫酸氧釩的混合物；D.羅格列酮氧釩配合物Fig 3 Infrared spectraA.rosiglitazone；B.VOSO4·5H2O；C.mixture of rosiglitazone and VOSO·45H2O；D.Rosiglitazone oxovanadium complexes

綜合上述核磁共振氫譜、紅外光譜等分析結(jié)果，羅格列酮氧釩配合物可能是配合到2個(gè)位置：其一是羅格列酮中吡啶環(huán)及叔胺上；其二可能是噻唑烷二酮中的氮原子和硫原子；結(jié)合3分子的水，羅格列酮氧釩配合物的結(jié)構(gòu)可能如圖4所示。

圖4 羅格列酮氧釩配合物可能的結(jié)構(gòu)圖Fig 4 Speculative structure of Rosiglitazone oxovanadium complexes

3 討論

在反應(yīng)過程中，增加五水硫酸氧釩的量，如增加到10 g，其收率并不增加。這是因?yàn)榱_格列酮與五水硫酸氧釩反應(yīng)后的母液顯酸性，其pH值為1～2，酸性條件可能使羅格列酮成硫酸鹽，硫酸鹽的形成，占據(jù)了N原子上的孤對電子，使氧釩的配合不再發(fā)生，因此收率不再增加。

在反應(yīng)過程中，加入適量的三乙胺調(diào)節(jié)其pH至6，產(chǎn)率會大大提高；但若pH高于7，產(chǎn)物中會有雜質(zhì)生成，難以除去。因此最適的反應(yīng)pH值應(yīng)為6。

[1] 楊曉改，楊曉達(dá)，王 夔.釩化合物生物效應(yīng)的化學(xué)基礎(chǔ)和藥用前景-金屬藥物研究的化學(xué)問題[J].化學(xué)進(jìn)展，2002，14（4）：279.

[2]Peters KG，Davis MG，Howard BW，et al.Mechanism of insulin sensitization by BMOV（bis maltolato oxo vanadium）；unliganded vanadium（VO4）as the active component[J].J Inorg Biochem，2003，96（2-3）：321.

[3] Thompson KH，Orvig C.Vanadium in diabetes：100 years from Phase 0 to PhaseⅠ[J].J Inorg Biochem，2006，100（12）：1 925.

[4] Yoram Shechter，Itzhak Goldwaser，Marina Mironchik，et al.Historic perspective and recent developments on the insulin-like actions of vanadium；toward developing vanadium-based drugs for diabetes[J].Coordination Chemistry Reviews，2003，237（1）：3.

[5] 安麗榮，霍 雯，常艷玲，等.氧釩配合物的生物活性研究及其量化計(jì)算[J].西北大學(xué)學(xué)報(bào)，2004，2（2）：1.