我院363份藥品說(shuō)明書(shū)中有關(guān)【藥物-食物相互作用】信息的標(biāo)注情況分析

夏羽菡，張立成，富寧芳（寧夏醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院制劑中心，銀川市 750004）

隨著現(xiàn)代生活條件的改善，公眾的自我保健意識(shí)也在增強(qiáng)，在診療過(guò)程中的合理用藥是患者和醫(yī)師共同關(guān)注的課題之一。藥物在人體內(nèi)經(jīng)過(guò)吸收、轉(zhuǎn)運(yùn)、生物轉(zhuǎn)化及排泄完成代謝，在代謝過(guò)程中藥物-藥物的相互作用可能影響藥物療效，藥物-食物相互作用（Drug-food interaction，DFI）也有可能影響藥物療效。DFI的發(fā)生機(jī)制可分為藥效學(xué)與藥動(dòng)學(xué)2方面[1]，而且不是所有的藥動(dòng)學(xué)與藥效學(xué)的改變都有臨床意義。有研究[2，3]發(fā)現(xiàn)飲食可以影響藥物的吸收、代謝和排泄，導(dǎo)致嚴(yán)重的不良反應(yīng)甚至治療失敗。某些營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)與藥物同時(shí)服用，會(huì)影響肝微粒體復(fù)合功能氧化酶的活性[4]，導(dǎo)致藥物代謝發(fā)生變化，血藥濃度升高或者降低[5]。藥品說(shuō)明書(shū)是指導(dǎo)臨床醫(yī)師正確選擇用藥和患者自我藥療的主要依據(jù)，是藥品信息來(lái)源最基本的具有法律效力的文件，因此，筆者收集了我院常用藥品的藥品說(shuō)明書(shū)，圍繞其中可能涉及DFI的相關(guān)內(nèi)容進(jìn)行了統(tǒng)計(jì)、分析，為臨床合理用藥提供參考。

1 資料與方法

采用簡(jiǎn)單的隨機(jī)抽樣法收集我院常用藥品說(shuō)明書(shū)，對(duì)于通用名相同但生產(chǎn)廠家不同的藥物，只保留第1份抽到的藥品說(shuō)明書(shū)，統(tǒng)計(jì)每份說(shuō)明書(shū)的【適應(yīng)證】、【用法用量】、【注意事項(xiàng)】、【藥物相互作用】、【不良反應(yīng)】、【孕婦及哺乳期婦女用藥】、【老年用藥】、【兒童用藥】、【藥物過(guò)量】、【DFI】等項(xiàng)目的內(nèi)容，調(diào)查數(shù)據(jù)采用Excel軟件進(jìn)行處理。

2 結(jié)果

2.1 樣本數(shù)

共抽取藥品說(shuō)明書(shū)363份，包括化學(xué)藥269份，中成藥94份；其中口服藥161份，外用藥43份，注射劑159份。

2.2 統(tǒng)計(jì)結(jié)果

在《化學(xué)藥品非處方藥說(shuō)明書(shū)規(guī)范細(xì)則》[6]（簡(jiǎn)稱《OTC化藥細(xì)則》）、《化學(xué)藥品和治療用生物制品說(shuō)明書(shū)規(guī)范細(xì)則》[7]（簡(jiǎn)稱《化藥細(xì)則》）中要求，【用法用量】項(xiàng)目下只要求標(biāo)明藥品的用法和用量，在《中藥、天然藥物處方藥說(shuō)明書(shū)內(nèi)容書(shū)寫(xiě)要求》[8]（簡(jiǎn)稱《中藥書(shū)寫(xiě)要求》）中細(xì)化了藥品的用法和用量的標(biāo)注要求，比如用法中的“給藥方式”可有開(kāi)水沖服、開(kāi)水泡服、含服等細(xì)分項(xiàng)，“給藥時(shí)間”可有飯前、飯后、睡前等細(xì)分項(xiàng)。《OTC化藥細(xì)則》、《化藥細(xì)則》、《中藥書(shū)寫(xiě)要求》在【注意事項(xiàng)】項(xiàng)目中均明確要求列出“影響藥物療效的因素”（如食物、煙、酒等）的內(nèi)容，未見(jiàn)對(duì)【適應(yīng)證】、【藥物相互作用】、【不良反應(yīng)】、【藥物過(guò)量】等項(xiàng)目中要求標(biāo)注DFI信息，均未要求【DFI】項(xiàng)目單獨(dú)列出。

筆者參照《OTC化藥細(xì)則》、《化藥細(xì)則》、《中藥書(shū)寫(xiě)要求》中的規(guī)定項(xiàng)目，對(duì)有關(guān)DFI信息在藥品說(shuō)明書(shū)中標(biāo)注情況的統(tǒng)計(jì)結(jié)果詳見(jiàn)表1、表2。

表1 藥品說(shuō)明書(shū)中有關(guān)DFI信息的標(biāo)注數(shù)量統(tǒng)計(jì)Tab 1 The number ofwarning remarks for DFI in the package inserts

從表1、表2可見(jiàn)，363份藥品說(shuō)明書(shū)中無(wú)任何DFI信息的占調(diào)查總數(shù)的63.6%，僅1份口服化學(xué)藥的藥品說(shuō)明書(shū)在【DFI】項(xiàng)目下明確標(biāo)注了DFI信息，其余只能通過(guò)散列于多個(gè)項(xiàng)目中的內(nèi)容獲取DFI信息，如【用法用量】、【注意事項(xiàng)】等項(xiàng)目。其中涉及食物的標(biāo)注：口服藥物中的化學(xué)藥占調(diào)查總數(shù)的21.8%，常見(jiàn)于【用法用量】中，中成藥8.3%，常見(jiàn)于【注意事項(xiàng)】項(xiàng)目中；外用藥有1份存在于【注意事項(xiàng)】項(xiàng)目中，僅占0.28%；注射劑中化學(xué)藥占6.1%，常見(jiàn)于【不良反應(yīng)】項(xiàng)目中；中成藥為0。且各項(xiàng)目下對(duì)同一問(wèn)題的表述方式不盡相同，如在【用法用量】項(xiàng)目中，對(duì)服藥時(shí)間的表述方式有些較明確，見(jiàn)于“飯前15～30min服用”、“進(jìn)餐或空腹服用”的表達(dá)，即有利于醫(yī)師與患者理解；但個(gè)別表述卻很模糊，如“餐間服用”的表達(dá)，即可造成是“兩餐之間”還是“進(jìn)餐時(shí)間”的概念混淆不清，且2種不同的服用時(shí)間很有可能導(dǎo)致不同的治療效果。

表2 藥品說(shuō)明書(shū)中有關(guān)DFI信息的標(biāo)注情況統(tǒng)計(jì)Tab 2 Details for warning remarks for DFI in the package inserts

3 討論

發(fā)生DFI的機(jī)制很復(fù)雜，由于食物與藥物各自不同的理化性質(zhì)、機(jī)體不同的生理狀況，在機(jī)體代謝不同的階段所引發(fā)的DFI亦不盡相同。

3.1 在攝入、吸收階段的相互作用

調(diào)查中，藥品說(shuō)明書(shū)在【用法用量】項(xiàng)目中標(biāo)明與用餐時(shí)間有關(guān)的服用方式的（如“飯前”、“飯后”、“進(jìn)餐時(shí)”等提示語(yǔ)），口服化學(xué)藥有52份，中成藥有5份；在【孕婦及哺乳期婦女用藥】項(xiàng)目中標(biāo)明藥物對(duì)某種營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)吸收有影響的，口服化學(xué)藥有2份；在【兒童用藥】項(xiàng)目中標(biāo)明藥物對(duì)某種營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)吸收有影響的，口服化學(xué)藥有1份；在【藥物相互作用】項(xiàng)目中標(biāo)明與某類食物合用有影響的，口服化學(xué)藥有4份；在【不良反應(yīng)】項(xiàng)目中標(biāo)明胃腸道反應(yīng)引起食欲減退的，口服化學(xué)藥有13份，中成藥有4份；中成藥注射劑未見(jiàn)標(biāo)注相關(guān)提示語(yǔ)。

食物的種類及其對(duì)胃腸道pH值、胃排空速率、藥物在體內(nèi)的溶解情況等的影響，藥物飯前或飯后的服用順序，不同藥物劑型等因素，均有可能影響藥物的吸收或者食物、營(yíng)養(yǎng)素的利用與合成。有些藥物長(zhǎng)期服用可改變食欲，如抗精神失常藥鹽酸氯丙嗪可引發(fā)食欲缺乏，氨芐西林等抗生素可影響食物口感，吲哚美辛可損傷消化道黏膜而導(dǎo)致食欲減少等。部分食物還可與藥物發(fā)生理化作用，如乳制品中含有豐富的鈣，可與四環(huán)素形成不溶性絡(luò)合物，若二者同時(shí)服用可減少四環(huán)素的吸收。有些藥物長(zhǎng)期服用可影響腸道正常菌群，如長(zhǎng)期服用四環(huán)素等抗生素時(shí)腸道內(nèi)正常菌群會(huì)受到抑制，可影響維生素K的生物合成導(dǎo)致維生素K缺乏。高脂飲食能夠提高阿苯達(dá)唑、異維甲酸等脂溶性藥物的生物利用度與溶解度[9]。脂肪類食物可促進(jìn)膽汁分泌，膽汁中膽酸離子的表面活性作用能增加難溶性藥物的溶解度而促進(jìn)吸收，維生素B2主要在十二指腸特異部位主動(dòng)吸收，食物減慢胃排空速率，使藥物緩慢通過(guò)十二指腸而吸收增加[10]。富含鈣的食物、果汁、奶制品與藥物結(jié)合成螯合物，顯著減少吸收，可使環(huán)丙沙星的濃度-時(shí)間曲線下面積（AUC）降低30%～36%，諾氟沙星的生物利用度降低38%～52%[11]。

3.2 在代謝、排泄階段的相互作用

食物對(duì)藥物代謝的影響最有臨床意義的是葡萄柚汁。本次調(diào)查中有1份口服化學(xué)藥明確標(biāo)注了DFI信息。葡萄柚汁能抑制細(xì)胞色素酶的活性，還能抑制藥物轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的活性，抑制底物藥物的代謝，減少了藥物的外排，提高了生物利用度[12，13]。多項(xiàng)研究[14]顯示葡萄柚汁只能影響口服藥物的生物利用度，對(duì)于靜脈給藥藥物的藥效學(xué)與藥動(dòng)學(xué)無(wú)影響。葡萄柚汁可通過(guò)細(xì)胞色素酶的作用增強(qiáng)華法林的代謝，使華法林抗凝作用減弱。接受長(zhǎng)期華法林治療的患者對(duì)飲食中維生素K的變化非常敏感，增加飲食中維生素K的攝取能減弱華法林的抗凝作用[15]。

在服用具有保鈉、排鉀作用的激素類藥物時(shí)要求患者低鹽飲食，并給予綠葉蔬菜、香蕉、桔子等食物補(bǔ)鉀。在服用安體舒通（螺內(nèi)酯）等利尿藥時(shí)要停用含鉀高的食物，且還要忌食谷氨酸鈉，因其與利尿藥合用可協(xié)同排鉀，若缺鉀嚴(yán)重可導(dǎo)致心搏驟停[16]。

3.3 特殊的相互作用

調(diào)查中，關(guān)于煙、酒和（或）某類食物對(duì)藥物影響的警示，在口服中成藥藥品說(shuō)明書(shū)的【注意事項(xiàng)】項(xiàng)目中標(biāo)注的有18份，【禁忌證】項(xiàng)目中3份；在化學(xué)藥中有8份，標(biāo)注散列于各項(xiàng)目中。

如奶酪中富含酪胺，其結(jié)構(gòu)類似多巴胺，能刺激交感神經(jīng)系統(tǒng)使血壓升高，若其與單胺氧化酶抑制劑同時(shí)服用，可發(fā)生酪胺反應(yīng)，即出現(xiàn)頭痛、幻覺(jué)、嘔吐、面色潮紅等癥狀，嚴(yán)重時(shí)可出現(xiàn)高血壓急癥。同樣使用頭孢哌酮、呋喃唑酮、甲硝唑等藥物期間飲酒可能出現(xiàn)雙硫侖樣反應(yīng)（常見(jiàn)癥狀包括頭痛、嘔吐、面色潮紅等），若患者在用藥后服用含乙醇制品的食物（如酒心巧克力），甚至僅用酒精處理皮膚等情況也可能發(fā)生不良反應(yīng)。在頭孢哌酮/舒巴坦鈉、頭孢曲松等藥品說(shuō)明書(shū)中有提示“應(yīng)用本品期間飲酒或服含酒精藥物時(shí)于個(gè)別患者可出現(xiàn)雙硫侖樣反應(yīng)”，故在應(yīng)用本品期間和之后數(shù)天內(nèi)，應(yīng)避免飲酒和服含酒精的藥物，但未見(jiàn)提示患者避免進(jìn)食含乙醇制品的飲料、食物或使用酒精消毒皮膚、擦浴的內(nèi)容。

4 結(jié)語(yǔ)

上述問(wèn)題只是DFI中的一小部分，管窺之下也能看出其重要性，一般的藥物學(xué)著作中很少提及DFI，從已發(fā)表的文獻(xiàn)資料看，近年來(lái)國(guó)內(nèi)對(duì)DFI的關(guān)注呈逐漸上升趨勢(shì)。在臨床實(shí)踐中，受中醫(yī)藥理論關(guān)于飲食宜忌的影響，在服用中藥時(shí)，中醫(yī)醫(yī)師與患者大多會(huì)注意到“忌口”問(wèn)題；而西醫(yī)醫(yī)師在問(wèn)診患者用藥史的同時(shí)，一般不太介入日常飲食，患者在服用化學(xué)藥時(shí)自身也很少關(guān)注飲食方面的影響，因此造成服用化學(xué)藥后的DFI比藥物-藥物相互作用產(chǎn)生的不良反應(yīng)更難預(yù)防。為及時(shí)避免DFI，進(jìn)行正確的藥、食配伍的健康教育，指導(dǎo)患者安全、合理地用藥，筆者建議相關(guān)部門在藥品說(shuō)明書(shū)中增加【DFI】項(xiàng)目，標(biāo)注指導(dǎo)性強(qiáng)的內(nèi)容，使得醫(yī)師或患者在用藥的第一時(shí)間就能從說(shuō)明書(shū)中獲取DFI信息，亦提示醫(yī)師與患者警惕DFI，因?yàn)榇蠖鄶?shù)的DFI應(yīng)該是可以避免的。

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[8]國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局.《關(guān)于印發(fā)中藥、天然藥物處方藥說(shuō)明書(shū)格式內(nèi)容書(shū)寫(xiě)要求及撰寫(xiě)指導(dǎo)原則的通知》（國(guó)食藥監(jiān)注[2006]283號(hào)）[EB/OL].http：//www.sda.gov.cn/WS01/CL0844/10573.htm l.2006-6-22.2010-10-10.

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