山西省長治醫(yī)學(xué)院附屬和濟(jì)醫(yī)院（046011）任旭 馬甜

1 資料與方法

1.1 一般資料 入選2007年1月～2008年12月長治醫(yī)學(xué)院附屬和濟(jì)醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科住院首發(fā)腦梗死患者134例，隨機(jī)分為治療組65例，對照組69例，兩組資料在年齡、性別、基礎(chǔ)疾病、神經(jīng)系統(tǒng)功能缺損評分等方面無明顯差異，具有可比性。

1.1.1 納入標(biāo)準(zhǔn) ①均符合第四屆全國腦血管病學(xué)術(shù)會議制定的診斷標(biāo)準(zhǔn)[1]；②急性期過后開始納入試驗(yàn)；③經(jīng)頭顱CT和/或MRI證實(shí)；④有明確的神經(jīng)功能障礙，神經(jīng)功能缺損評分16～30分[2]；⑤家屬及患者知情同意。

1.1.2 排除標(biāo)準(zhǔn) ①年齡大于80歲；②大面積腦梗死；③有明顯出血傾向、血液病及其他系統(tǒng)自發(fā)性出血或消化道潰瘍活動期；④嚴(yán)重過敏體質(zhì)，肝、腎功能不全；⑤近1個月內(nèi)有手術(shù)、外傷史或嚴(yán)重感染史，近1個月內(nèi)曾應(yīng)用其他抗血小板藥物，抗凝及影響纖溶活性藥物者；⑥BP＞180/120mmHg，經(jīng)治療持續(xù)不下降者；⑦對蚓激酶或阿司匹林應(yīng)用有禁忌或難以充分合作者。

1.1.3 復(fù)發(fā)標(biāo)準(zhǔn) 凡符合下列3項(xiàng)條件中任何2項(xiàng)者作為腦梗死復(fù)發(fā)患者統(tǒng)計(jì)：①近期內(nèi)再次出現(xiàn)初次發(fā)病時類似癥狀或新的神經(jīng)系統(tǒng)癥狀和體征；②神經(jīng)系統(tǒng)功能損傷程度近期內(nèi)突然加重；③影像學(xué)診斷提示出現(xiàn)新的缺血病灶。

附表1 兩組治療前后血液流變學(xué)指標(biāo)及血漿纖維蛋白原含量比較

附表2 兩組治療前后神經(jīng)功能缺損評分

1.1.4 臨床療效評定依據(jù) ①神經(jīng)功能缺損積分值的改變；②評定時的病殘程度?；救汗δ苋睋p評分減少91%～100%，病殘程度為0級；顯著進(jìn)步：功能缺損評分減少46%～90%，病殘程度1～3級；進(jìn)步：功能缺損評分減少18%～45%；無效：功能缺損評分減少<18%或增多＞18%。臨床總有效率為基本痊愈、顯著進(jìn)步和進(jìn)步患者的總和。

1.2 方法 對照組常規(guī)口服腸溶阿司匹林100mg，po，睡前頓服。同時予以控制血壓、血糖、調(diào)節(jié)血脂、戒煙限酒等處理；治療組在常規(guī)治療基礎(chǔ)上，加服蚓激酶腸溶膠囊（中科院北京百奧藥業(yè)有限責(zé)任公司生產(chǎn)）60萬μ，tid，飯前30分po。禁用其他抗血小板制劑及其他降纖、抗凝等藥物。

1.3 觀察指標(biāo) ①治療前常規(guī)查血尿常規(guī)、大便常規(guī)及肝、腎功能，檢測血漿纖維蛋白原含量及血液流變學(xué)，并且每3月復(fù)查1次；②依據(jù)全國第四屆腦血管病學(xué)術(shù)會議通過的標(biāo)準(zhǔn)[2]，治療前及6個月時對患者進(jìn)行神經(jīng)功能缺損程度評分，6個月時對兩組患者進(jìn)行病殘程度Barthel指數(shù)評分[3]，并按以上標(biāo)準(zhǔn)作臨床療效評價；③記錄隨訪期間缺血性卒中的復(fù)發(fā)率、病死率及藥物不良反應(yīng)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 計(jì)數(shù)資料用χ2檢驗(yàn)、計(jì)量資料用t檢驗(yàn)，采用SPSS10.0軟件包進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。

2 結(jié)果

2.1 參與者資料分析 治療組65例，脫落3例（1例因手術(shù)停止服藥，2例自動退出）；對照組69例，脫落5例（1例外傷后停止服藥，1例心肌梗死發(fā)作，3例自動退出）。最終治療組62例，對照組64例納入結(jié)果分析。其中，治療組男33例，女29例，平均年齡65.4±5.91歲，對照組男38例，女26例，平均年齡66.1±6.71歲。

2.2 缺血性卒中復(fù)發(fā)率及病死率 126例中有11例復(fù)發(fā)，其中，治療組2例，復(fù)發(fā)率為3.2%，對照組9例，復(fù)發(fā)率為14%，兩組比較差異顯著（P<0.05），兩組均無死亡病例。

2.3 兩組治療前后血液流變學(xué)指標(biāo)及血漿纖維蛋白原含量比較 見附表1。

2.4 神經(jīng)功能缺損評分 見附表2。

2.5 6個月后兩組患者殘疾程度評分治療組（68.28±17.46），對照組（60.58±16.33），治療組患者的殘疾程度評分較對照組顯著改善，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

2.6 臨床療效 見附表3。

2.7 不良反應(yīng) 全部病例治療結(jié)束后血、尿、大便常規(guī)及肝、腎功能檢查均正常，未發(fā)現(xiàn)出血、皮疹等不良反應(yīng)，個別患者有輕微胃腸不適，經(jīng)對癥治療癥狀消失。

3 討論

急性缺血性腦血管病具有高致殘、高復(fù)發(fā)的特點(diǎn)。目前，阿司匹林作為缺血性腦血管病二級預(yù)防的藥物，其有效性已被臨床所公認(rèn)。盡管如此，以阿司匹林作為二級預(yù)防的部分腦梗死患者仍有相當(dāng)比例的復(fù)發(fā)。文獻(xiàn)報(bào)道[4]，服用阿司匹林的患者兩年后心腦血管缺血性事件再發(fā)的可能性為8%～18%。本研究顯示，單獨(dú)服用阿司匹林的對照組復(fù)發(fā)率為14%，與文獻(xiàn)報(bào)道基本一致。阿司匹林預(yù)防復(fù)發(fā)失敗除與高血壓、糖尿病、阿司匹林抵抗等因素有關(guān)外，尚與血漿纖維蛋白原含量升高密切相關(guān)[5]。纖維蛋白原濃度較正常人均值高0.6g/L，患心腦梗死或猝死的危險(xiǎn)達(dá)84%，而當(dāng)血漿纖維蛋白原大于5g/L時，血栓形成的危險(xiǎn)會增加4倍[6]。因此，纖維蛋白原濃度增高被認(rèn)為是心腦血管疾病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[7][8]。纖維蛋白原是血黏度主要決定因素之一，參與動脈粥樣硬化斑塊的形成[9]，是血小板粘附聚集的主要輔助因子，促進(jìn)血小板粘集并與紅細(xì)胞一同陷入纖維蛋白網(wǎng)絡(luò)中形成血栓[8][10]。此外，纖維蛋白原還參與誘導(dǎo)神經(jīng)細(xì)胞凋亡和神經(jīng)膠原細(xì)胞增生，直接或間接影響神經(jīng)系統(tǒng)的結(jié)構(gòu)和功能。阿司匹林通過使前列腺素合成酶活性中心的絲氨酸乙?；Щ?，減少血小板中TXA2的生成，從而發(fā)揮抗血小板聚集及抗血栓形成的作用，但其降低高纖維蛋白原血癥的作用弱，而蚓激酶防治缺血性卒中的機(jī)理則與之不同。

蚓激酶是一種絲氨酸蛋白酶，與纖維蛋白原有選擇性親和力，可直接水解纖維蛋白原，產(chǎn)生可溶性纖維蛋白原降解產(chǎn)物，降低纖維蛋白原含量，預(yù)防血栓形成；含有的纖溶酶原激活劑、纖維蛋白溶酶成分，可以通過促進(jìn)纖溶酶原轉(zhuǎn)化為纖溶酶，使不溶性纖維蛋白降解，使早期腦梗死的血栓溶解；蚓激酶具有類似t-PA的活性，選擇性地促進(jìn)纖溶活性溶解已形成的血栓；它還具有頡頏血小板聚集的成分，可改善血液流變學(xué)指標(biāo)。因此，蚓激酶腸溶膠囊（百奧蚓激酶）具有抗凝、溶栓、改善全身微循環(huán)、防止血栓形成、減輕神經(jīng)功能損傷的作用。本研究發(fā)現(xiàn)，與治療前相比，用藥后治療組纖維蛋白原及血液流變學(xué)指標(biāo)均降低，對照組僅全血高切黏度有所改善，進(jìn)一步證實(shí)蚓激酶在缺血性腦血管病患者中針對高黏、高凝、低纖溶狀態(tài)廣泛的預(yù)防、治療作用。研究發(fā)現(xiàn)，治療組卒中復(fù)發(fā)率為3.2%，明顯低于對照組，表明聯(lián)合應(yīng)用蚓激酶及阿司匹林較阿司匹林單獨(dú)使用具有更好的二級預(yù)防效果；同時還發(fā)現(xiàn)，二者聯(lián)合應(yīng)用患者神經(jīng)功能及生活能力的改善較對照組明顯，有效率達(dá)95.2%，提高了患者的生活質(zhì)量。本研究同時觀察到3個月及6個月時血漿纖維蛋白原含量無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，說明蚓激酶具有明顯降纖作用，但其降纖作用溫和，無持續(xù)下降的情況。126例患者在隨訪期內(nèi)均無出血、皮疹等不良反應(yīng)，表明二者聯(lián)合應(yīng)用相對安全，與文獻(xiàn)報(bào)道一致，進(jìn)一步證明蚓激酶作用緩和，可與阿司匹林等抗血小板藥物聯(lián)合應(yīng)用。

附表3 6個月后兩組患者療效比較

總之，蚓激酶與阿司匹林聯(lián)合應(yīng)用，在缺血性腦血管病二級預(yù)防中有較好的療效，可降低卒中復(fù)發(fā)率，并可促進(jìn)神經(jīng)功能恢復(fù)，改善生活質(zhì)量，二者聯(lián)合應(yīng)用副作用小，耐受性好，值得臨床借鑒。