3-氯-3-（4-芐氧基）-3-苯丙烯醛的合成

陳旭冰，普正文，陳光勇，劉光明

（大理學(xué)院藥學(xué)院，云南大理 671000）

3-氯-3-（4-芐氧基）-3-苯丙烯醛的合成

陳旭冰，普正文，陳光勇*，劉光明

（大理學(xué)院藥學(xué)院，云南大理 671000）

目的：以苯酚為原料，經(jīng)酯化、Fries重排、烷基化、Vislsmeier反應(yīng)等，合成3-氯-3-（4-芐氧基）-3-苯丙烯醛。方法：查閱、分析、歸納相關(guān)文獻(xiàn)，設(shè)計(jì)出3-氯-3-（4-芐氧基）-3-苯丙烯的合成路線，運(yùn)用化學(xué)合成法合成該目標(biāo)產(chǎn)物，并檢測(cè)其純度。結(jié)果：通過(guò)實(shí)驗(yàn)研究，合成了-3-氯-3-（4-芐氧基）-3-苯丙烯醛。結(jié)論：3-氯-3-（4-芐氧基）-3-苯丙烯醛的熔點(diǎn)為88～90℃，收率76.9%，純度98.21%。

3-氯-3-（4-芐氧基）-3-苯丙烯醛；對(duì)羥基苯乙酮；4-芐氧基；酯化反應(yīng)

丹參是我國(guó)傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)中常用藥物之一，有悠久的臨床應(yīng)用歷史。近年來(lái)采用現(xiàn)代醫(yī)學(xué)方法，結(jié)合化學(xué)、分子生物學(xué)和細(xì)胞生物學(xué)等多種科學(xué)的技術(shù)手段，對(duì)丹參進(jìn)行了比較系統(tǒng)的研究，取得了大量新的認(rèn)識(shí)和實(shí)驗(yàn)結(jié)果，并開發(fā)出一系列療效良好的臨床應(yīng)用藥物。有研究證實(shí)了丹參的水溶性成分丹參素的結(jié)構(gòu)，此后陸續(xù)發(fā)現(xiàn)了數(shù)10種水溶性成分，并確認(rèn)其化學(xué)結(jié)構(gòu)，分別命名為丹酚酸A、丹酚酸B、丹酚酸C、丹酚酸D等等〔1-4〕。由于天然丹參資源有限，加上其種植、提取、純化困難，丹酚酸B含量較低，各種成分相互作用造成性質(zhì)不穩(wěn)定、易氧化等都影響了丹酚酸B臨床用藥的質(zhì)量和藥物的進(jìn)一步開發(fā)利用〔5〕。在對(duì)其進(jìn)行全合成時(shí)，3-氯-3-（4-芐氧基）-3-苯丙烯醛是必須的中間體，為此，我們展開了對(duì)該化合物的合成研究。結(jié)合文獻(xiàn)〔6-9〕報(bào)道，以苯酚為原料，合成了3-氯-3-（4-芐氧基）-3-苯丙烯醛。見圖1。

圖1 3-氯-3-（4-芐氧基）-3-苯丙烯醛結(jié)構(gòu)式

1 儀器與試劑

1.1 儀器 Agilent1100高效液相色譜儀（美國(guó)Agilent公司，真空在線脫氣機(jī)，四元泵，自動(dòng)進(jìn)樣器，柱溫箱，DAD檢測(cè)器，Agilent chemstation化學(xué)工作站），RD1型熔點(diǎn)測(cè)定儀（天津國(guó)銘醫(yī)藥設(shè)備有限公司，溫度計(jì)未經(jīng)校正）。

1.2 原料與試劑 苯酚、乙酐、三氯甲烷、乙酸乙酯、氯化芐、無(wú)水乙醇、三氯氧磷、N，N-二甲基甲酰胺（DMF）、石油醚、甲醇、無(wú)水三氯化鋁、無(wú)水硫酸鈉、無(wú)水碳酸鉀、碘化鉀、氯化銨、乙酸鈉等（以上試劑均為分析純）、蒸餾水（自制）、活性炭為工業(yè)級(jí)。

2 試驗(yàn)操作

2.1 乙酸苯酯的合成 在干燥的裝有回流冷凝管的三口燒瓶中，加入苯酚400 g（4.25mol），乙酸酐480 g（4.70mol），攪拌均勻，緩慢加熱至沸騰，回流3h后，薄層層析（TLC）檢驗(yàn)反應(yīng)完全，冷至室溫，加入少量的蒸餾水，用分液漏斗分出有機(jī)相，蒸餾水多次萃取，直至pH測(cè)定為近中性，再用無(wú)水硫酸鈉干燥過(guò)夜，常壓蒸餾收集184～190 ℃餾分〔10-13〕（有文獻(xiàn)〔6〕報(bào)道為190～198 ℃），得無(wú)色透明液體，收率92.1%。

2.2 對(duì)羥基苯乙酮的合成

2.2.1 Fries重排反應(yīng) 在干燥的裝有電動(dòng)攪拌器、溫度計(jì)和加料漏斗的三口燒瓶中加入乙酸苯酯100 g（0.73 mol）攪拌，加入120 mL三氯甲烷作為反應(yīng)的溶劑，于室溫下分次緩慢加入無(wú)水三氯化鋁120 g（0.90mol），室溫?cái)嚢?0min，并升溫至25 ℃反應(yīng)4.5 h，停止加熱。將反應(yīng)液傾入盛有過(guò)量蒸餾水的燒杯中，分解多余的無(wú)水三氯化鋁，充分?jǐn)嚢?，冷卻至室溫。用分液漏斗分出氯仿層，回收氯仿，得棕黃色固體，抽濾得對(duì)羥基苯乙酮粗品〔14-15〕。

2.2.2 純化 將對(duì)羥基苯乙酮粗品與120 m L蒸餾水混合后加熱至沸騰，從該混合液中用萃取法除去油層，加入活性炭煮沸脫色30min，趁熱過(guò)濾得無(wú)色透明液體，室溫下靜置冷卻析晶，將結(jié)晶過(guò)濾，干燥，得白色固體53.1 g。產(chǎn)率60.5%，熔點(diǎn)109.7～111.3℃。

3 4-芐氧基苯乙酮的合成

將34 g（0.25 mol）對(duì)羥基苯乙酮、39 g（0.3 mol）氯芐、28 g無(wú)水碳酸鉀、1.6 g碘化鉀加入250mL三口燒瓶中，加入170mL無(wú)水乙醇，攪拌，加熱回流反應(yīng)6 h，TLC檢測(cè)反應(yīng)完全。將反應(yīng)液傾入1 000 m L蒸餾水中，充分?jǐn)嚢瑁o(wú)機(jī)鹽。抽濾得白色顆粒狀固體，再用無(wú)水乙醇重結(jié)晶，干燥，得4-芐氧基苯乙酮52.4 g，收率89.4%，mp91.5～92.1 ℃，與文獻(xiàn)〔9〕報(bào)道基本一致。

4 3-氯-3-（4-芐氧基）-3-苯丙烯醛的合成

4.1 Vislsmeier試劑的制備 在冰水浴中，將三氯氧磷7.9 g（52mol）滴加到8mLDMF溶液中，攪拌反應(yīng)20min，冰水浴冷卻，得無(wú)色透明液體。將反應(yīng)液移入恒壓滴液漏斗中備用。

4.2 3-氯-3-（4-芐氧基）-3-苯丙烯醛的合成 將制備得到的Vislsmeier試劑滴加到含有4.2 g（20mol）4-芐氧基苯乙酮的20 mL DMF溶液中，室溫?cái)嚢?0 min，加熱至65～70 ℃，反應(yīng)8 h，TLC檢測(cè)反應(yīng)完全。將反應(yīng)液傾入25.0 g乙酸鈉和30.0 g氯化銨的250mL冰水中，靜置過(guò)夜，析出固體，抽濾得棕黃色固體，750 mL蒸餾水重結(jié)晶，40 mL無(wú)水乙醇洗滌，得橘黃色固體3.7 g，收率76.9%。mp88.7～91.3℃，高效液相色譜法（HPLC）測(cè)含量為98.21%。

5 結(jié)果與討論

對(duì)羥基苯乙酮的合成是一個(gè)比較經(jīng)典的反應(yīng)，也是最關(guān)鍵的一步，重排反應(yīng)的條件相對(duì)難以控制，溫度偏高或偏低都會(huì)影響到收率，甚至得不到目標(biāo)化合物。終產(chǎn)物3-氯-3-（4-芐氧基）-3-苯丙烯醛的合成，也需要控制好反應(yīng)的條件，才能提高收率。在4-芐氧基苯乙酮的合成過(guò)程中，條件比較溫和、收率也高。所以，主要對(duì)Fries重排和最后一步反應(yīng)進(jìn)行了實(shí)驗(yàn)研究，并考察了相關(guān)反應(yīng)條件。

5.1 對(duì)羥基苯乙酮合成條件的考察 乙酸苯酯在無(wú)水三氯化鋁作用下進(jìn)行Fries重排是生成對(duì)羥基苯乙酮的關(guān)鍵。而在影響重排的諸多因素中，反應(yīng)溫度對(duì)產(chǎn)物結(jié)構(gòu)影響較大。低溫適宜于對(duì)位酚酮的生成，高溫則有利于鄰位異構(gòu)體的生成。反應(yīng)時(shí)間也直接影響產(chǎn)物的收率。結(jié)果見表1。

表1 反應(yīng)溫度、時(shí)間對(duì)羥基苯乙酮收率的影響

由表1可見，反應(yīng)時(shí)間4.5 h，反應(yīng)溫度20～25℃收率最高，可達(dá)60.5%。

5.2 3-氯-3-（4-芐氧基）-3-苯丙烯醛合成條件的考察

5.2.1 溫度及時(shí)間的影響 3-氯-3-（4-芐氧基）-3-苯丙烯醛的合成中，以TLC跟蹤反應(yīng)，不同的反應(yīng)溫度到達(dá)反應(yīng)完全的時(shí)間也有所不同，考核了幾組條件，結(jié)果見表2。

表2 反應(yīng)溫度、時(shí)間對(duì)3-氯-3-（4-芐氧基）-3-苯丙烯醛收率的影響

由表2可見，3-氯-3-（4-芐氧基）-3-苯丙烯醛的合成條件中，反應(yīng)溫度65～70℃，反應(yīng)時(shí)間為6.5 h，能獲得較高的產(chǎn)率，可達(dá)76.9%。

5.2.2 重結(jié)晶溶劑的選擇 選擇如下幾種溶劑系統(tǒng)進(jìn)行重結(jié)晶：①甲醇；②乙酸乙酯；③無(wú)水乙醇；④蒸餾水；⑤石油醚；⑥甲醇-乙酸乙酯，其中以蒸餾水為重結(jié)晶溶劑，無(wú)水乙醇洗滌，重結(jié)晶效果最佳。

以對(duì)羥基苯乙酮合成4-芐氧基苯乙酮，反應(yīng)的條件相對(duì)溫和，TLC跟蹤檢測(cè)反應(yīng)完全后結(jié)晶即可。而以4-羥基苯乙酮合成3-氯-3-（4-芐氧基）-3-苯丙烯醛時(shí)，需要嚴(yán)格控制好反應(yīng)的溫度在65～70℃之間，選擇合適的重結(jié)晶溶劑系統(tǒng)進(jìn)行重結(jié)晶，可提高目標(biāo)化合物的純度。

〔1〕中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院.中草藥現(xiàn)代研究：第2冊(cè)〔M〕.北京：北京醫(yī)科大學(xué)-中國(guó)協(xié)和醫(yī)科大學(xué)聯(lián)合出版社，1996：472-541.

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（責(zé)任編輯 蔣 康）

Synthesis of 3-chloro-(4-benzyloxy)-3-benzene Propylene Aldehyde

CHEN Xubing,PU Zhengwen,CHEN Guangyong*,LIUGuangming
（College of Pharmacy,DaliUniversity,Dali,Yunnan 671000，China）

Objective:3-chloro-（4-benzyloxy）-3-benzene propylene aldehyde was synthesized from phenol and acetic anhydride by esterification,Fries rearrangement and Vislsmeier reaction.Methods:Basing on relative literatures,amethod of synthesizing 3-chloro-（4-benzyloxy）-3-benzene propylene aldehyde was established and its purity was measured.Results3-chloro-（4-benzyloxy）-3-benzene propylene aldehyde was synthesized successfully.Conclusion:The yield of this new chemicalwas 76.9%,and itsmelting point88-90℃and purity was 98.21%.

3-chloro-（4-benzyloxy）-3-benzene propylene aldehyde;4-hydroxyacetophenone;4-benzyloxy;esterification

O623.512+.1

A

1672-2345（2010）12-0001-03

大理學(xué)院青年科學(xué)基金資助項(xiàng)目（2008X59）

2010-09-14

陳旭冰，講師，主要從事藥物化學(xué)研究.

*通信作者：陳光勇，副教授，電話：0872-2257409.