肝癌行經(jīng)皮肝穿刺射頻治療的療效及其影響因素分析

王能 錢國軍 沈強 盛月紅

肝癌是人類最常見的惡性腫瘤之一，我國為肝癌高發(fā)地區(qū)，肝癌的死亡率很高，預(yù)后很差，手術(shù)切除一直是肝癌治療的首選治療手段 ,能提供較好的遠期療效。但是由于肝癌手術(shù)切除受各種條件限制，只有小部分肝癌患者能夠獲得手術(shù)機會。近年來,許多微創(chuàng)的局部治療應(yīng)用在肝癌的治療上，并取得了一定的療效。經(jīng)皮肝穿刺高頻介導(dǎo)熱治療(High-frequency induced thermotherepy，HiTT)是近年來新興的一項微創(chuàng)外科技術(shù)，是射頻消融治療（Radiofrequency ablation,RFA）的一種。作為肝癌局部治療的一種，腫瘤的毀損率和患者的生存率受各種復(fù)雜因素的影響。2006年2月至2007年8月期間，我們采用高頻介導(dǎo)熱治療經(jīng)皮肝穿刺消融肝癌患者共127例，本文探討了HiTT治療肝癌療效及安全性和臨床意義，并將分析影響患者生存率的各項因素，指導(dǎo)臨床治療中選擇合適患者進行治療，從而提高療效及患者生存率。

l 資料和方法

1.1 一般資料

肝癌患者共127例，其中男性102例，女性25例，年齡為29～80歲，平均為51.6歲；原發(fā)性肝癌109例，轉(zhuǎn)移性肝癌18例；127例患者中，單發(fā)腫瘤110例，2個腫瘤12例，3個腫瘤以上5例，行射頻治療腫瘤總數(shù)為149個，腫瘤直徑最大為6.4cm，最小為1.1cm，直徑≤3cm的腫瘤有102個；直徑大于3cm的有47個。肝功能Child-Pugh A 105例，Child-Pugh B22例；32例患者采用連續(xù)硬膜外麻醉，95例采用利多卡因局麻+靜脈應(yīng)用曲馬多麻醉，術(shù)中同時實時檢測患者血壓、脈搏、血氧飽和度、呼吸、心電圖等。

1.2 儀器及設(shè)備

使用高頻介導(dǎo)熱治療系統(tǒng) (High-frequency induced thermotherepy，HiTT)，采用15G電極針，每支針無端孔但有8個側(cè)孔，針的直徑1.2mm，長15～20cm。高頻消融儀(berchtold medizin-elektronik tut-tlingen，Germany)在計算機支持下可提供必要的射頻能量。消融儀最大輸出功率為60w，它具有可隨時調(diào)節(jié)輸出功率的功能，這樣就可使機器保持在一個低阻抗?fàn)顟B(tài) (100～350歐姆)，阻抗的大小可隨時監(jiān)控[1]。還有生理鹽水注射灌注泵及日立公司生產(chǎn)的EUS-405型多普勒超聲儀。

1.3 方法

術(shù)前給予100mg哌替啶及654-2 10mg肌肉注射作為基礎(chǔ)麻醉，首先以B超探頭行腫瘤術(shù)前定位，按需擺體位，在B超引導(dǎo)下選擇進針點，將消融電極針經(jīng)皮穿刺肝內(nèi)腫瘤，并將針尖置于腫瘤底部，開啟生理鹽水微泵，注入速度20ml/10min，開啟射頻治療儀，輸出功率60W，根據(jù)腫瘤大小消融時間6～20min，針尖持續(xù)灌注0.9%生理鹽水溶液20～60ml。所有患者定期隨訪，復(fù)查CT或MRI觀察腫瘤有無滅活及復(fù)發(fā)，監(jiān)測AFP變化，觀察有無近期及遠期并發(fā)癥及不良反應(yīng)。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理

設(shè)置并選擇9項可能對射頻治療生存期產(chǎn)生影響的客觀因素，并對其量化賦值(表1)，通過SAS軟件運用逐步回歸法進行COX回歸分析探索肝癌術(shù)后生存時間的影響因素，采用Log—rank檢驗進行單因素影響因素進行分析，隨訪患者生存時間，生存時間以月計算，統(tǒng)計分析各項因素對患者生存期的影響。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

127例患者共149個病灶行PRFA治療，根據(jù)術(shù)后40天CT或MRI判斷直徑≤3cm的102個瘤體，93個完全毀損，熱毀損率為91.2%；直徑大于3cm的47個瘤體中33個瘤體完全毀損，熱毀損率為70.2%。術(shù)后6月、12月、18月、24月累計生存率分別為98.4%、92.1%、87.4%、86.6%。本組患者術(shù)后發(fā)生嚴(yán)重并發(fā)癥共3例，其中1例于術(shù)后第3天發(fā)生穿刺道出血，經(jīng)搶救無效死亡；1例穿破膈靜脈出血，經(jīng)開腹止血搶救成功；1例發(fā)生膽道損傷，行ERCP后好轉(zhuǎn)。術(shù)后所有患者均出現(xiàn)肝功能損傷，表現(xiàn)為轉(zhuǎn)氨酶明顯升高，加強保肝治療后，術(shù)后1周后基本恢復(fù)正常。術(shù)后所有患者出現(xiàn)不同程度肝區(qū)疼痛，當(dāng)腫瘤靠近肝包膜時，疼痛尤為明顯。127例患者有91例在術(shù)后第2天開始發(fā)熱，給予抗感染、退熱等治療后，于3～5天緩解。

表1 肝癌的預(yù)后影響因素及量化值

表2 影響患者生存期多因素COX模型回歸變量表

通過SAS軟件運用逐步回歸法進行COX回歸分析探索肝癌術(shù)后生存時間的影響因素，結(jié)果見表2：

從協(xié)變量X3（腫瘤診斷）來看，其對應(yīng)的回歸系數(shù)為1.7，標(biāo)準(zhǔn)誤為0.55，P值為0.0021，說明該協(xié)變量對生存時間有影響。其對應(yīng)危險度為5.474，說明轉(zhuǎn)移性肝癌和原發(fā)性肝癌相比，病人死亡的風(fēng)險為5.474倍。同理，協(xié)變量X9（術(shù)后6個月腫瘤滅活情況）也對生存時間有影響，并且?guī)Я龊蜏缁钕啾炔∪怂劳龅娘L(fēng)險更大。

分別對腫瘤個數(shù)（X7）根據(jù)其多少進行生存曲線比較的log-rank檢驗，結(jié)果顯示腫瘤個數(shù)對術(shù)后生存時間產(chǎn)生一定影響（x2＝11.7873，P＝0.0028）見圖1；對腫瘤診斷（X3）進行生存曲線比較的log-rank檢驗，結(jié)果顯示其對術(shù)后生存時間產(chǎn)生一定影響（x2＝25.5709，P＜0.0001）見圖2；對術(shù)后六個月腫瘤滅活情況（X9）進行生存曲線比較的log-rank檢驗，結(jié)果顯示其對術(shù)后生存時間產(chǎn)生一定影響（x2＝10.8057，P=0.0010）見圖3。但還不能認(rèn)為AFP高低（x2＝1.9438，P=0.1633）、肝功能CHILD高低（x2＝1.4665，P＝0.2259）以及腫瘤直徑大?。▁2＝1.5095，P＝0.2192）對術(shù)后生存時間產(chǎn)生影響。

3 討論

肝癌是目前人類常見的惡性腫瘤之一，高發(fā)病率和高死亡率是威脅人類生命的一個重要問題。我國是原發(fā)性肝癌的高發(fā)國家，肝臟又是多種消化道腫瘤的轉(zhuǎn)移器官，雖然外科手術(shù)切除肝臟腫瘤是迄今為止首選的治療方法，但是有根治性切除機會的患者并不多。自1993年Rossi等[2]首先采用射頻消融(radiofrequencyablation，RFA)治療肝癌以來，因其安全微創(chuàng)、簡單實用、療效顯著而備受關(guān)注，現(xiàn)已成為肝癌治療領(lǐng)域的一個重要手段和熱點[3-5]，是當(dāng)今小肝癌治療的研究重點之一[6]。

國內(nèi)外較多文獻對影響射頻消融治療肝癌的療效及局部復(fù)發(fā)率的相關(guān)因素作了報道，對生存期影響因素的分析將有助于RFA治療適應(yīng)證的選擇以及提高療效。Horit[7]等研究認(rèn)為腫瘤大小、位置與局部復(fù)發(fā)有關(guān)。謝曉燕等[8]研究認(rèn)為3cm以下的結(jié)節(jié)的治療效果最好，當(dāng)病灶位于S7段近膈頂處影響穿刺或位于大血管旁由于大血管的散熱導(dǎo)致了腫瘤易于殘留。國內(nèi)嚴(yán)昆等[9]研究172例原發(fā)性肝細胞癌患者射頻消融預(yù)后因素分析，提示UICC的肝癌分期是影響預(yù)后的重要因素。根據(jù)UICC分期標(biāo)準(zhǔn)，首發(fā)癌1 16例半年、1年、2年、3年的生存率分別為：I期和Ⅱ期(33例)達 96.7%、92.3%、81.6%、65.3%；Ⅲ期和Ⅳ期(83例)為91.2%、76.3%、56.6%、51.4%；I和Ⅱ期與Ⅲ和Ⅳ期之間差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

本組資料分析了可能影響患者生存期的9個因素，發(fā)現(xiàn)以下3個因素與生存率相關(guān)：腫瘤數(shù)目(P=0.0028)、腫瘤診斷(P=0.0021)和術(shù)后六個月腫瘤滅活情況(P=0.0267)。而與性別、年齡、肝功能Child分級、AFP值、腫瘤大小、是否術(shù)后復(fù)發(fā)（P＞0.05)無明顯相關(guān)性。

Ikeda等[10]報道經(jīng)影響肝癌射頻治療預(yù)后的多因素分析，提示腫瘤數(shù)目是影響患者生存期中最顯著的因素。多發(fā)性肝癌可能是多中心起源或者已經(jīng)發(fā)生肝內(nèi)轉(zhuǎn)移，行超聲引導(dǎo)下經(jīng)皮肝穿刺對多個腫瘤進行射頻消融治療，治療的先后會產(chǎn)生相互的影響，從而影響腫瘤的毀損率，增加了復(fù)發(fā)的風(fēng)險。

本組資料顯示，射頻術(shù)后6個月無瘤生存對于總的生存率存在顯著性差異。射頻消融能否覆蓋腫瘤邊緣1cm的區(qū)域?qū)τ诰植康膹?fù)發(fā)率有很大的影響，而腫瘤是否有局部復(fù)發(fā)及肝內(nèi)轉(zhuǎn)移一般在6個月內(nèi)可以明確[11,12]。有資料顯示：60%以上的肝細胞癌向肉眼可見的邊界外浸潤1cm[13]。而50%的結(jié)腸癌肝轉(zhuǎn)移向肉眼可見的邊界外浸潤1cm[14]。術(shù)后30天的影像學(xué)檢查（CT或MRI）尚不能發(fā)現(xiàn)是否有局部復(fù)發(fā)或肝內(nèi)轉(zhuǎn)移。本資料提示射頻治療后6個月內(nèi)是否出現(xiàn)腫瘤局部或另位復(fù)發(fā)是肝癌患者生存期的影響因素之一。

Livraghi等[15]研究統(tǒng)計分析提示腫瘤大小是否超過5cm及腫瘤有否浸潤均為判斷治療效果相關(guān)因素。因本組資料腫瘤大小以是否大于3cm區(qū)分，故未能得出相應(yīng)結(jié)論。Bowels等[16]認(rèn)為Child-Pugh肝功能分級與腫瘤的局部復(fù)發(fā)有明顯相關(guān)性，由于本組資料內(nèi)患者均為Child-Pugh A和B，兩者無明顯差異。肝功能一定程度上反映了肝硬化程度，肝硬化再生結(jié)節(jié)的癌變及肝功能的失代償是影響患者腫瘤復(fù)發(fā)和預(yù)后的重要因素。

Montorsi M等[17]研究表明較高AFP水平（大于200ng/ml）反映腫瘤細胞分化程度及向周邊浸潤的程度，AFP水平較高與局部復(fù)發(fā)有相關(guān)性。但由于原發(fā)性肝癌有30%～40%患者AFP小于200ng/ml，應(yīng)用AFP評價患者生存率有局限性。本組有一部分轉(zhuǎn)移性肝癌患者，故未能得出相應(yīng)結(jié)論。

本組資料顯示，轉(zhuǎn)移性肝癌與原發(fā)性肝癌的生存率存在顯著性差異。主要是轉(zhuǎn)移性肝癌患者一般經(jīng)過手術(shù)、化療及其他局部治療后，全身各器官存在潛在性風(fēng)險，轉(zhuǎn)移性肝癌的生存期以行射頻治療為計算其生存期的起點，射頻前已經(jīng)生存的時間不能計算生存期。所以與原發(fā)性肝癌相比，轉(zhuǎn)移性肝癌的生存期明顯縮短。

近年來，國內(nèi)外有多篇文獻報道了影響肝癌射頻消融治療效果的相關(guān)性因素以及所面臨的問題，射頻治療術(shù)后局部復(fù)發(fā)及遠處轉(zhuǎn)移是影響患者生存時間的首要因素。針對這些因素，如何制定合適的適應(yīng)證，術(shù)前嚴(yán)格篩選病人，改進手術(shù)方法、技巧及應(yīng)用先進技術(shù)，術(shù)后正確評價療效等方面需要進一步的研究和完善。

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