依達(dá)拉奉聯(lián)合納洛酮治療急性大面積腦梗死的臨床研究

張 蓓, 李亞軍, 任會(huì)云, 王敏娟, 石少亭, 郭長(zhǎng)江, 白 婧, 折 瀟

大面積腦梗死為神經(jīng)科急危重癥,由于缺血致大片腦水腫引起嚴(yán)重顱內(nèi)高壓及一系列并發(fā)癥,病死率和致殘率較高,目前尚無(wú)特效療法。新型神經(jīng)保護(hù)劑依達(dá)拉奉(Edaravone)是羥自由基清除劑,阿片受體拮抗劑納洛酮(Naloxone)作為一種新型的血管活性藥物和腦細(xì)胞保護(hù)劑近年來(lái)亦廣泛應(yīng)用于臨床。我院自2006年1月～2009年6月使用依達(dá)拉奉聯(lián)合納洛酮治療大面積腦梗死,取得較好的療效,現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 病例選擇 依據(jù)全國(guó)第四屆腦血管病學(xué)術(shù)會(huì)議修訂的腦梗死診斷標(biāo)準(zhǔn)[1],行頭部 CT或MRI檢查確診的急性大面積腦梗死患者,并具備：(1)發(fā)病在 72h內(nèi)的頸內(nèi)動(dòng)脈系統(tǒng)腦梗死;(2)首次發(fā)病或既往發(fā)病的肢體癱瘓后遺癥不影響神經(jīng)功能評(píng)分的再發(fā)病者;(3)梗死灶最大直徑大于 5cm,并同時(shí)累及 2個(gè)或 2個(gè)以上腦葉[1];(4)未接受溶栓、亞低溫、手術(shù)等治療者;(5)無(wú)多臟器功能衰竭、嚴(yán)重感染等全身嚴(yán)重疾患。所有符合上述標(biāo)準(zhǔn)的入選病例共 88例,隨機(jī)分為對(duì)照組和治療組。對(duì)照組 45例,男 28例,女 17例;年齡39～78歲,平均(65.6±9.6)歲;從發(fā)病至接受藥物治療時(shí)間3～68h,平均(20.6±8.7)h;既往有高血壓病 32例,糖尿病13例,心臟病 9例,腦血管病 6例,血脂異常 31例;治療前NIHSS評(píng)分(22.22±7.62)。治療組 43例,男 27例,女 16例;年齡 41～76歲,平均(64.4±8.9)歲;從發(fā)病至接受藥物治療時(shí)間 2～64h,平均(19.7.6±9.3)h;既往有高血壓病 37例,糖尿病 9例,心臟病 7例,腦血管病 4例,血脂異常 27例;治療前 NIHSS評(píng)分(23.09±7.79)。兩組患者的年齡、性別、病程、既往史和神經(jīng)功能缺損程度等差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。

1.2 治療方法 兩組均給予脫水降顱壓(20%甘露醇等)、抑酸(質(zhì)子泵抑制劑奧美拉唑等)、抗血小板聚集(腸溶阿司匹林或氯吡格雷)、改善微循環(huán)、調(diào)控血壓、血脂及血糖、維持水電解質(zhì)平衡、防治感染及對(duì)癥支持治療,并加強(qiáng)護(hù)理。治療組在此基礎(chǔ)上加予依達(dá)拉奉 30mg/次,2次/d;納洛酮2mg/次,1次 /日,靜脈滴注,連續(xù) 14d。

1.3 療效評(píng)定及觀察指標(biāo) 分別于治療前及治療后2w、1個(gè)月及 3個(gè)月采用美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院卒中量表(NIHSS)進(jìn)行神經(jīng)功能缺損程度評(píng)分,日常生活能力(Activities of Daily Living,ADL)應(yīng)用 Barthel指數(shù)(BI)評(píng)定。同時(shí)密切監(jiān)測(cè)生命體征、血常規(guī)、尿常規(guī)、肝腎功能、血電解質(zhì)、血脂、凝血功能和心電圖,并隨時(shí)記錄不良反應(yīng)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用 SPSS13.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行分析,數(shù)據(jù)以均數(shù) ±標(biāo)準(zhǔn)差(±s)表示,計(jì)量資料采用 t檢驗(yàn),計(jì)數(shù)資料采用 χ2檢驗(yàn)。

2 結(jié) 果

2.1 死亡率 治療組死亡 5例(死亡率 11.63%),對(duì)照組共死亡 13例(死亡率 28.89%),其中治療組 4例、對(duì)照組11例均于發(fā)病 2w內(nèi)死于腦疝、中樞性呼吸及循環(huán)衰竭,其余3例于發(fā)病第 36天、42天、61天死于感染,兩組死亡率經(jīng) χ2檢驗(yàn)差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。

2.2 神經(jīng)功能及日常生活能力評(píng)定 對(duì)照組治療 2w時(shí) NIHSS及BI較發(fā)病時(shí)尚無(wú)明顯變化(P＞0.05),治療 1個(gè)月、3個(gè)月時(shí)神經(jīng)功能缺損及日常生活能力均有明顯改善(P＜0.01);治療組用藥后各時(shí)間點(diǎn)神經(jīng)功能及日常生活能力均較治療前明顯提高(P＜0.01),且均優(yōu)于相應(yīng)時(shí)間的對(duì)照組(P＜0.05)(見(jiàn)表1)。

2.3 安全性 治療組有 1例轉(zhuǎn)氨酶輕度升高(ALT 47.2U/L,AST51.6U/L),1例外周血白細(xì)胞輕度降低(3.6×109/L),1例皮疹,未經(jīng)停藥及治療均自行恢復(fù);2例在滴注納洛酮過(guò)程中出現(xiàn)血壓輕度升高、煩躁,減慢滴速后緩解。兩組不良事件發(fā)生情況無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P＞0.05)。

3 討 論

大面積腦梗死是指腦主干動(dòng)脈發(fā)生閉塞而未能及時(shí)獲得充分的側(cè)支循環(huán)所引起的腦組織廣泛壞死、軟化,約占缺血卒中的 10% ～20%,臨床表現(xiàn)為起病急、進(jìn)展快、病情重,致殘率和病死率高,目前對(duì)其的治療存在諸多爭(zhēng)議而且臨床療效并不理想。

近年來(lái)的研究表明,自由基及其誘發(fā)的“瀑布式”級(jí)聯(lián)反應(yīng)在缺血性腦損傷中起著關(guān)鍵作用。依達(dá)拉奉(3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮,MCI-186)是一種強(qiáng)效的自由基清除劑及抗氧化劑,具有親脂基團(tuán),易通過(guò)血腦屏障。通過(guò)：(1)清除羥自由基、抑制脂質(zhì)過(guò)氧化反應(yīng),減少活性氧對(duì)組織的損害,抑制腦缺血后梗死區(qū)遲發(fā)性神經(jīng)元死亡;(2)調(diào)節(jié)腦缺血后單胺類物質(zhì)和花生四烯酸代謝;(3抑制腦血管痙攣,增加梗死周圍低血流灌注區(qū)血流量;(4)調(diào)控凋亡相關(guān)基因的表達(dá),發(fā)揮 Bax/Bcl-2依賴性抗凋亡作用;(5)AAQA過(guò)抑制血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)、誘導(dǎo)型一氧化氮合酶(iNOS)和神經(jīng)型一氧化氮合酶(eNOS)表達(dá)減輕缺血后腦水腫;(6)保護(hù)血管內(nèi)皮;(7)抑制炎癥介質(zhì)白三烯的形成從而發(fā)揮其抗炎作用;(8)減輕血-腦屏障的破壞和能量生成障礙等途徑減輕腦損傷發(fā)揮腦保護(hù)作用[2～6]。同時(shí)大面積腦梗死時(shí),機(jī)體處于嚴(yán)重的應(yīng)激狀態(tài),下丘腦弓形核釋放大量阿片受體激動(dòng)劑 β-內(nèi)啡肽(β-EP),它與受體結(jié)合后可抑制神經(jīng)遞質(zhì)的釋放及神經(jīng)元電生理活性,加重中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷和功能紊亂。納洛酮是一種合成的羥二氫嗎啡酮的 N烯丙基衍生物,是 μ、κ、δ阿片受體拮抗劑,能快速通過(guò)血腦屏障,與阿片受體有高度的親和力,能競(jìng)爭(zhēng)性阻斷內(nèi)源性阿片肽對(duì)神經(jīng)功能的損害作用,通過(guò)拮抗解除β-EP對(duì)心血管功能的抑制,維護(hù)呼吸循環(huán)功能,并具有中樞促醒作用;抑制軟膜血管收縮,提高腦灌注壓和腦血流量;抑制氧自由基的產(chǎn)生;減輕興奮性氨基酸的毒性作用;改善缺血時(shí)神經(jīng)細(xì)胞內(nèi) Ca2+、Mg2+紊亂;抑制缺血時(shí)細(xì)胞膜脂質(zhì)分解代謝和抗脂質(zhì)過(guò)氧化作用,增加細(xì)胞膜的穩(wěn)定性;改善腦組織的生物能量代謝;降低內(nèi)皮素(ET),提高降鈣素基因相關(guān)肽水平,保護(hù)神經(jīng)元;抑制腦損傷時(shí)小膠質(zhì)細(xì)胞的活化、減少炎癥介質(zhì)產(chǎn)生和級(jí)聯(lián)反應(yīng);從而發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用[7～12]。Toyoda[13]等報(bào)道應(yīng)用依達(dá)拉奉治療急性大面積腦梗死患者時(shí)可以降低病死率,但不能顯著改善存活者的神經(jīng)功能缺損。我們的研究發(fā)現(xiàn),聯(lián)合應(yīng)用依達(dá)拉奉和納洛酮后,急性大面積腦梗死患者的死亡率明顯下降,且神經(jīng)功能評(píng)定及日常生活能力評(píng)分均較對(duì)照組有了明顯提高(P＜0.05),提示腦組織損傷減輕,神經(jīng)功能明顯恢復(fù),患者的生存/生活質(zhì)量明顯提高。與Toyoda試驗(yàn)結(jié)果的差異多考慮與聯(lián)合應(yīng)用了納洛酮,且樣本量大小、觀察時(shí)限不同有關(guān)。綜上所述,聯(lián)合應(yīng)用依達(dá)拉奉和納洛酮,不但發(fā)揮了納洛酮在腦梗死急性期促醒、穩(wěn)定呼吸循環(huán)功能的作用,且二者協(xié)同,減輕了自由基導(dǎo)致的級(jí)聯(lián)損傷,抑制了神經(jīng)元凋亡和炎性反應(yīng),改善了缺血區(qū)血供和物質(zhì)能量代謝,發(fā)揮了神經(jīng)保護(hù)作用,且未見(jiàn)明顯的不良反應(yīng)。故依達(dá)拉奉聯(lián)合納洛酮治療急性大面積腦梗死療效顯著,且安全可靠。

表1 治療組和對(duì)照組 NIHSS評(píng)分和BI指數(shù)(±s)

表1 治療組和對(duì)照組 NIHSS評(píng)分和BI指數(shù)(±s)

與對(duì)照組比較*P＜0.05,**P＜0.01;與治療前比較△P＜0.01

對(duì)照組21.47±8.00 21.31±7.83 14.59±6.67△10.81±4.84△29.84±23.91 29.84±23.74 51.09±25.04△68.75±18.45△

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