重組人Ⅱ型腫瘤壞死因子受體-抗體融合蛋白+甲氨蝶呤聯(lián)合治療幼年型類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的臨床療效

周淑純 康志平

1 湖南省安化縣第二人民醫(yī)院（413522）

2 湖南省益陽(yáng)市中心醫(yī)院風(fēng)濕免疫科（413000）

幼年型類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（JRA）是一種以對(duì)稱性多關(guān)節(jié)炎為主要表現(xiàn)的慢性、進(jìn)行性、侵蝕性疾病，近年來(lái)慢作用抗風(fēng)濕藥（DMARDS）聯(lián)合治療RA已廣泛運(yùn)用于臨床，研究表明，腫瘤壞死因子α（TNFα）以及白細(xì)胞介素1β（IL-1β）在JRA的免疫發(fā)病及炎癥過(guò)程中起著非常關(guān)鍵的作用，TNFα拮抗劑可減輕炎癥及關(guān)節(jié)破壞[1]。重組人Ⅱ型腫瘤壞死因子受體C抗體融合蛋白（rhTNFR：Fc，益賽普）是一種采用基因重組技術(shù)生產(chǎn)的融合蛋白，它可以特異性地阻斷TNFα與細(xì)胞表面受體的相互作用。為了解益賽普聯(lián)合DMARDS對(duì)JRA的臨床療效、安全性，本文進(jìn)行了小樣本觀察，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 病例選擇

選擇2007年12月～2010年1月在本院及湘雅二醫(yī)院確診為JRA的患者10例，女性7例，男性3例，年齡7～14歲，病程（18 ±14）個(gè)月，均符合1995年第四屆全國(guó)兒科免疫學(xué)術(shù)會(huì)議提出的診斷標(biāo)準(zhǔn)[1]，所有的患者均未使用激素，均排除了結(jié)核及肝炎等感染性疾病，無(wú)其他嚴(yán)重心肝腎等重要臟器和血液、內(nèi)分泌系統(tǒng)病變及病史者。

1.2 治療方法

益賽普注射劑12.5 mg，皮下注射，2次/周，同時(shí)使用甲氨蝶呤，5.0～7.5mg/周，口服或者靜脈注射，共8周。

1.3 臨床觀察指標(biāo)

治療前及治療第2、4、8周對(duì)下列指標(biāo)進(jìn)行評(píng)估：休息痛、關(guān)節(jié)腫脹數(shù)及關(guān)節(jié)腫脹指數(shù)、關(guān)節(jié)壓痛數(shù)及關(guān)節(jié)壓痛指數(shù)、日常生活能力、醫(yī)師評(píng)價(jià)、患者評(píng)價(jià)、血沉、C反應(yīng)蛋白。

1.4 療效評(píng)估

計(jì)算上述各指標(biāo)的改善百分率，根據(jù)各指標(biāo)的改善百分率，采用美國(guó)風(fēng)濕病協(xié)會(huì)（ACR）標(biāo)準(zhǔn)，進(jìn)行綜合評(píng)估[2]。ACR20定義為壓痛和腫脹關(guān)節(jié)數(shù)有20%的改善以及休息痛、日常生活能力、醫(yī)師評(píng)價(jià)、患者評(píng)價(jià)、血沉或C反應(yīng)蛋白這五項(xiàng)指標(biāo)中至少有三項(xiàng)改善20%。ACR50和ACR70則分別是指上述指標(biāo)改善50%和70%。

1.5 實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)

血、尿常規(guī)、肝、腎功能、血沉、C反應(yīng)蛋白。

1.6 安全性評(píng)價(jià)

隨時(shí)記錄所有在治療期間發(fā)生的不良事件（包括生命體征及安全性實(shí)驗(yàn)室檢查有臨床意義的改變），并判斷這些不良事件與試驗(yàn)藥物的因果關(guān)系，對(duì)于任何在實(shí)驗(yàn)結(jié)束時(shí)仍持續(xù)異常的安全性實(shí)驗(yàn)室檢查，進(jìn)行跟蹤隨訪直到這些指標(biāo)恢復(fù)或臨床穩(wěn)定。

1.7 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS 11.0統(tǒng)計(jì)分析軟件。所有的統(tǒng)計(jì)檢驗(yàn)均采用雙側(cè)檢驗(yàn)，P＜0.05認(rèn)為有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 臨床緩解情況

10例患者在益賽普治療的第2天始，關(guān)節(jié)疼痛減輕，癥狀持續(xù)改善，第2、4、8 周患者達(dá)到ACR20，ACR50，ACR70緩解標(biāo)準(zhǔn)的情況及炎性因子的改善詳見(jiàn)表1。

表1 治療各階段患者臨床緩解情況（n=10）

2.2 藥物安全性

患者在治療的8周時(shí)間內(nèi)，未發(fā)生明顯的不良反應(yīng)，治療前后血白細(xì)胞、肝、腎功能均正常。治療期間有一例患者發(fā)生鼻塞、流涕等輕微上呼吸道感染，予以抗病毒等對(duì)癥治療4天后癥狀消失，未影響治療，之后無(wú)特殊不適。

3 討 論

幼年類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎是最常見(jiàn)的一種兒童風(fēng)濕病，也是兒童期最常見(jiàn)的一種慢性病之一，是導(dǎo)致功能障礙和失明性眼病的主要原因，近年來(lái)慢作用抗風(fēng)濕藥（DMARDS）聯(lián)合治療RA已廣泛運(yùn)用于臨床，但起效慢，療效有限。

已知TNF-α、IL-1β是類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎（RA）、強(qiáng)直性脊柱炎（OA）病理過(guò)程中的一種主要炎性介質(zhì)，其參與調(diào)控的炎性反應(yīng)可導(dǎo)致關(guān)節(jié)的病理改變。益賽普的作用機(jī)制為競(jìng)爭(zhēng)性地與血中腫瘤壞死因子TNF-α結(jié)合，阻斷它和細(xì)胞表面TNF受體結(jié)合，降低其活性。有研究發(fā)現(xiàn)[3]，益賽普對(duì)于大鼠佐劑性關(guān)節(jié)炎有效，能降低大鼠血清中IL-1β濃度，但是TNF-α濃度無(wú)明顯變化，急性毒性試驗(yàn)結(jié)果顯示給予小鼠靜脈注射160mg/kg的益賽普，未見(jiàn)毒性反應(yīng)；給予猴4周的長(zhǎng)期毒性試驗(yàn)結(jié)果顯示，15mg/kg劑量的益賽普，無(wú)明顯毒性反應(yīng)。近年來(lái)，生物制劑在治療成人類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎和強(qiáng)直性脊柱炎的應(yīng)用中取得良好療效，起效快，經(jīng)MRI證實(shí)，Etanercept治療6周可顯著改善AS脊柱炎癥，同時(shí)還可顯著改善AS骶髂關(guān)節(jié)炎癥[4]，并且可持久改善BASDAI、BASFI ，長(zhǎng)時(shí)期維持ASAS40療效[5]，據(jù)研究，益賽普使用4周后就可達(dá)到最大療效[6]，治療AS髖關(guān)節(jié)炎時(shí)部分患者可以停用NSAIDs和小劑量激素[7]。甲氨蝶呤通過(guò)抑制二氫葉酸還原酶抑制嘌呤、嘧啶核苷酸的合成，使活化淋巴細(xì)胞生長(zhǎng)和合成受阻，已廣泛應(yīng)用于各類風(fēng)濕病，近年認(rèn)為 MTX 可以作為 JRA 患兒聯(lián)合治療的首選藥物，和益賽普聯(lián)用可減少其自身抗體的產(chǎn)生，增強(qiáng)療效，減少耐藥性的發(fā)生。

本研究結(jié)果顯示，益賽普+甲氨蝶呤治療JRA起效快，用藥后第2天患者癥狀出現(xiàn)緩解，兩周后5例（50%）患者達(dá)到了ACR20的緩解標(biāo)準(zhǔn)，其中一例達(dá)到ACR70標(biāo)準(zhǔn)。癥狀持續(xù)緩解，治療第4周，9例（90%）患者達(dá)到了ACR20標(biāo)準(zhǔn)。治療第8周，8例（80%）患者達(dá)到ACR50標(biāo)準(zhǔn)，6例（60%）的患者達(dá)到ACR70標(biāo)準(zhǔn)，這說(shuō)明益賽普+甲氨蝶呤治療JRA短期療效明顯。根據(jù)國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)報(bào)道[8-10]，益賽普常見(jiàn)的不良反應(yīng)為注射部位反應(yīng)及感染，個(gè)別患者可能合并嚴(yán)重感染（包括結(jié)核感染及卡氏肺囊蟲肺炎等）及淋巴細(xì)胞增生性疾病，本次試驗(yàn)沒(méi)有結(jié)核病以及其他嚴(yán)重感染的發(fā)生，亦未出現(xiàn)嚴(yán)重不良事件。本研究觀察時(shí)間短，長(zhǎng)期用藥對(duì)機(jī)會(huì)感染、腫瘤以及其他不良反應(yīng)還有待進(jìn)一步觀察。本臨床觀察顯示益賽普治療幼年型類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎起效快，短期療效肯定，無(wú)明顯的不良反應(yīng)，安全性好。但是由于價(jià)格昂貴，長(zhǎng)期使用價(jià)格不菲，但可以作為誘導(dǎo)緩解治療，即早期使用益賽普來(lái)誘導(dǎo)疾病緩解，同時(shí)聯(lián)合使用甲氨蝶呤，有利于益賽普的減量及以后的維持治療。

有研究報(bào)道益賽普劑量遞減聯(lián)合慢作用抗風(fēng)濕藥治療成人強(qiáng)直性脊柱炎療效好，安全性好，患者依從性高[11]。幼年類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎聯(lián)合用藥減量方案及療程有待進(jìn)一步的臨床觀察。

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