鹽酸阿扎司瓊注射液與輸液配伍的穩(wěn)定性研究

王德旺，王永慶 ，馬坤芳 ，張培培，李子艷

(1.南京醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院藥劑科，江蘇 南京 210029; 2.南京醫(yī)科大學藥學院，江蘇 南京 210029)

鹽酸阿扎司瓊(azasetron hydrochloride)是一種高效、高選擇性的5－HT3受體拮抗劑，1994年在日本率先上市，2001年國產(chǎn)阿扎司瓊被批準在國內(nèi)上市，臨床主要用于細胞毒類藥物化學治療引起的嘔吐。近年來，國內(nèi)有大量關(guān)于阿扎司瓊用于預(yù)防手術(shù)麻醉、術(shù)后鎮(zhèn)痛所致惡心、嘔吐(PONV)的報道。其注射液說明書要求用40 mL 0.9%氯化鈉注射液稀釋后靜脈注射，而臨床使用時常常為了方便而采用靜脈滴注給藥。鹽酸阿扎司瓊注射液用于預(yù)防術(shù)后靜脈自控鎮(zhèn)痛(PCIA)引起的PONV時，靜脈持續(xù)給藥的效果優(yōu)于靜脈注射[1]。在我院臨床使用中，曾發(fā)生數(shù)次在輸液配置后藥液變色的現(xiàn)象。本品為有機堿類藥物的鹽酸鹽，見光易分解，國內(nèi)尚未見關(guān)于鹽酸阿扎司瓊注射液與輸液配伍的穩(wěn)定性的文獻報道。筆者對鹽酸阿扎司瓊注射液分別在5%葡萄糖注射液和0.9%氯化鈉注射液中不同條件下的穩(wěn)定性進行了考察，旨在為臨床合理應(yīng)用提供理論依據(jù)，現(xiàn)報道如下。

1 儀器與試藥

2010型高效液相色譜儀(日本島津);LC Solution色譜工作站;Milli－Q Gradient A10型超純水器(Millipore Inc，USA);Delta 320－S型pH計(梅特勒－托利多儀器＜上海＞有限公司);Storius BP－21d1型電子天平。鹽酸阿扎司瓊對照品(批號為100782－200401，中國藥品生物制品檢定所);鹽酸阿扎司瓊注射液(規(guī)格為2 mL∶10 mg，批號為200090202，南京制藥有限公司);5%葡萄糖注射液(規(guī)格為100 mL，批號為 S0904056)、0.9%氯化鈉注射液(規(guī)格為 100 mL，批號為S0906011)均為上海百特制藥有限公司產(chǎn)品;水為重蒸餾水，其余試劑均為分析純。

2 方法與結(jié)果

2.1 含量測定

2.1.1 色譜條件

色譜柱:Shim －pack VP －ODS柱(250 mm ×4.6 mm，0.5 μm);流動相:0.03 mol/L磷酸二氫鈉(用磷酸調(diào)pH=3)－乙腈－甲醇(63 ∶17 ∶20);流速:1.0 mL/min;檢測波長:330 nm;進樣量:20 μL。

2.1.2 對照品溶液配制

精密稱取鹽酸阿扎司瓊對照品0.004 19 g，渦旋溶解于4 mL甲醇中，得質(zhì)量濃度為1.19 g/L的對照品溶液，避光冷藏。

2.1.3 方法學考察

標準曲線制備:精密量取對照品溶液適量，用流動相依次稀釋成質(zhì)量濃度為 5，10，50，100，200 μg/mL 的溶液，每個質(zhì)量濃度各取20 μL進樣，按外標法以峰面積(Y)對鹽酸阿扎司瓊質(zhì)量濃度(X)進行線性回歸，得回歸方程 Y=5 168.1 X+414.96，r=0.999 9(n=5)。結(jié)果表明鹽酸阿扎司瓊質(zhì)量濃度在5～200 μg/mL范圍內(nèi)與峰面積線性關(guān)系良好。

精密度試驗:精密量取對照品溶液適量，用流動相稀釋成質(zhì)量濃度為10，50，200 μg/mL的溶液，每個質(zhì)量濃度分別重復(fù)進樣5次。結(jié)果各質(zhì)量濃度峰面積的 RSD分別為0.37%，0.46%，0.42%(n=5)。

加樣回收試驗:精密量取對照品溶液適量，用流動相稀釋成質(zhì)量濃度為10，50，200 μg/mL的溶液，分別加入到已知質(zhì)量濃度的樣品溶液中，按上述色譜條件依法測定。結(jié)果低、中、高質(zhì)量濃度溶液的回收率分別為 98.7%，99.6%，100.1%，RSD 分別為 0.56%，0.48%，0.45%(n=5)。

2.2 配伍液穩(wěn)定性試驗

2.2.1 配伍液配制

按照臨床常用量，將鹽酸阿扎司瓊注射液10 mg分別加入到0.9%氯化鈉注射液、5%葡萄糖注射液100 mL中，搖勻，即得質(zhì)量濃度為100 μg/mL的兩種配伍液。

2.2.2 試驗方法

將上述兩種配伍液分別在室溫(25℃)光照(自然光)、室溫避光、水浴(35 ℃)避光、冷藏(4 ℃)避光條件下放置。于 0，0.5，1.0，2.0，4.0，8.0，24.0 h 時觀察其外觀變化并測定 pH 與含量。

2.2.3 外觀與 pH

兩種配伍液在室溫避光、水浴(35℃)避光、冷藏(4℃)避光條件下，24 h內(nèi)均呈無色澄明狀，顏色無明顯變化，未見沉淀產(chǎn)生;室溫(25℃)光照(自然光)下，25 min開始出現(xiàn)肉眼可見的淡紅色，顏色逐漸加深至粉紅色。避光條件下配伍液pH變化較小;光照條件下pH顯著下降，0.9%氯化鈉與5%葡萄糖配伍液在4 h內(nèi)pH分別由 4.93 和 4.40 下降至 4.11和 3.95。pH 變化見圖 1。

圖1 不同條件下pH變化圖(n=3)

2.2.4 主藥含量測定

配伍后，分別在 0，0.5，1.0，2.0，4.0，8.0，24.0 h 時測定樣品溶液含量，并將測定結(jié)果與0 h比較，計算相對百分含量。結(jié)果光照條件下，兩種配伍液0.5 h時色譜圖出現(xiàn)雜質(zhì)峰，雜質(zhì)峰隨時間推移越來越大，阿扎司瓊主峰越來越小，表明有降解產(chǎn)物產(chǎn)生(見圖2);而其他條件下的色譜圖未出現(xiàn)雜質(zhì)峰。室溫光照條件下含量下降較快，0.5，1.0，2.0，4.0 h 時 0.9% 氯化鈉配伍液的相對百分含量分別為 77.1% ，61.5% ，45.6% ，30.5% ，5% 葡萄糖配伍液的相對百分含量分別為 76.9% ，63.0% ，45.5% ，34.0%;其他條件下 24 h內(nèi)含量變化較小，室溫避光、水浴(35℃)避光、冷藏(4℃)避光條件下24 h0.9%氯化鈉配伍液的相對百分含量分別為99.1%，99.1%，98.7%，5%葡萄糖配伍液的相對百分含量分別為99.8%，99.1%，100.0%。結(jié)果見圖 3。

3 討論

圖2 光照條件阿扎司瓊色譜圖

圖3 不同條件下的主藥含量變化(n=3)

鹽酸阿扎司瓊在國內(nèi)上市較晚，其含量測定方法國內(nèi)文獻報道較少。文獻[2]報道，采用C18色譜柱測定，色譜峰容易產(chǎn)生拖尾，因而選用氰基鍵合硅膠柱。本研究參照文獻[3]中的色譜條件，采用C18色譜柱測定，在流動相為0.03 mol/L磷酸二氫鈉－甲醇(63∶37，磷酸調(diào)pH=3)時，阿扎司瓊的保留時間為7.3 min，但峰形不好;加入適當比例的乙腈后，保留時間縮短為5.4 min，且峰形對稱，分離度也較好。

由文中圖1至圖3可以看出，室溫避光、水浴(35℃)避光、冷藏(4℃)避光條件下，本品在24 h內(nèi)pH及含量變化較小，表明在4～35℃范圍內(nèi)，溫度對鹽酸阿扎司瓊在兩種輸液中的穩(wěn)定性影響較小，且避光條件下24 h內(nèi)穩(wěn)定性較好;室溫光照(自然光)條件下，鹽酸阿扎司瓊在兩種輸液中含量下降很快，同時pH、顏色均發(fā)生明顯改變，表明鹽酸阿扎司瓊對光照極不穩(wěn)定。

查閱文獻，未找到有關(guān)阿扎司瓊光照降解產(chǎn)物的報道。由于條件的限制，未能對阿扎司瓊的降解產(chǎn)物作進一步分析研究。根據(jù)其結(jié)構(gòu)特點及試驗中產(chǎn)生的化學變化分析，其結(jié)構(gòu)中酰胺鍵易斷裂，光照下顏色加深，pH下降，推測主要降解產(chǎn)物可能為胺和羧酸。

臨床使用中曾發(fā)生藥液變色的現(xiàn)象，分析原因可能是使用過程中未避光或避光不夠嚴密。由本試驗數(shù)據(jù)可知，鹽酸阿扎司瓊注射液可與5%葡萄糖注射液、0.9%氯化鈉注射液配伍使用。單從穩(wěn)定性角度考慮，可以采用靜脈滴注方式給藥，但整個過程必須嚴格避光。

[1]鮑升學，王焱林，張廣雄，等.阿扎司瓊不同給藥方式預(yù)防術(shù)后靜脈自控鎮(zhèn)痛惡心嘔吐的臨床觀察[J].醫(yī)學新知雜志，2006，16(6):340－342.

[2]王 彥.鹽酸阿扎司瓊的HPLC測定[J].中國醫(yī)藥工業(yè)雜志，1999，30(7):15.

[3]熊 雯，黃毅嵐，張 丹.HPLC測定鹽酸阿扎司瓊氯化鈉注射液的含量及有關(guān)物質(zhì)[J].華西藥學雜志，2008，23(1):96－97.