牛黃解毒片質(zhì)量及安全隱患的摸查分析

王曉鈺，鄭劍紅，江榮高

(1.廣東省汕頭市藥品檢驗(yàn)所，廣東 汕頭 515041; 2.重慶三峽醫(yī)藥高等?？茖W(xué)校，重慶 404020)

2009年，我所在汕頭市轄區(qū)零售藥店隨機(jī)抽驗(yàn)了12批牛黃解毒片，其中6批檢出不合格項(xiàng)目，分別為土大黃苷檢查項(xiàng)不合格占2批，不合格率為16.67%;異性有機(jī)物檢查項(xiàng)不合格占4批，不合格率為33.33%，總的不合格率為50%。而筆者統(tǒng)計(jì)有關(guān)數(shù)據(jù)，發(fā)現(xiàn)各地公示質(zhì)量不合格的牛黃解毒片共76批，其中明確標(biāo)明土大黃苷檢查項(xiàng)不合格的11批，占14.47%;明確標(biāo)明異性有機(jī)物檢查項(xiàng)不合格的12批，占15.79%;明確標(biāo)明三氧化二砷不合格項(xiàng)的1批，占1.32%;除微生物限度外，另有12批不合格檢查項(xiàng)未明確標(biāo)明項(xiàng)目，檢查項(xiàng)總體不合格比例為47.37%。由此可見(jiàn)，目前市場(chǎng)上的牛黃解毒片確實(shí)存在一些質(zhì)量隱患，本研究的調(diào)查目的在于分析土大黃苷和異性有機(jī)物不合格的原因，并指出牛黃解毒片的質(zhì)量隱患，希望引起相關(guān)部門(mén)重視并加強(qiáng)監(jiān)管。

1 土大黃苷超限

1.1 正品大黃和土大黃的來(lái)源

大黃來(lái)源于蓼科大黃屬掌葉大黃 Rheum palmatum L.、唐古特大黃 Rheum tanguticum Maxim.ex Balf.或藥用大黃 Rheum officinale Baill.的干燥根及根莖[1]。

除上述3種植物作正品大黃供藥用外，同屬的一些并非正品大黃的植物被稱作山大黃、土大黃等，在部分地區(qū)或民間作藥用。主要有藏邊大黃 Rheum emodi Wall.、河套大黃 Rheum hotaoense C.Y.Cheng et C.T.Kao 、華北大黃 Rheum franzenbachii Münt.天山大黃 Rheum wittrochii Lundstr.[2]。

1.2 正品大黃與土大黃的區(qū)別

大黃主含蒽醌類衍生物，包括大黃酸、大黃素、大黃酚、蘆薈大黃素、大黃素甲醚和番瀉苷A、B、C、D，以及無(wú)機(jī)元素等。結(jié)合型蒽醌是大黃瀉下藥效的主要成分，其中以番瀉苷A及B等二蒽酮苷作用最強(qiáng)。土大黃中含土大黃苷、大黃素、大黃酚及大黃素甲醚，少含或不含蘆薈大黃素，不含大黃酸，且土大黃苷的新斷面在紫外光燈下顯藍(lán)紫色熒光。正品大黃中未發(fā)現(xiàn)有可檢出量的土大黃苷，故正品大黃與非正品大黃從成分上可區(qū)別[2]。

大黃是瀉下通便之良藥，清熱解毒之上品，具有推陳致新、通腑降濁、調(diào)理氣血、暢達(dá)氣機(jī)等作用，可加快體內(nèi)代謝廢物和毒素的排泄，保證血液循環(huán)、消化吸收、水液代謝等系統(tǒng)的正常生理功能。牛黃解毒片的組方就是利用了大黃的這些藥理作用。而土大黃不含有番瀉苷A、B、C、D，無(wú)瀉下作用，且因含土大黃苷而具有致腹痛和收斂澀腸的副作用，主要作工業(yè)染料的原料或用作獸藥。

1.3 土大黃苷超限原因

牛黃解毒片是不應(yīng)該含有土大黃苷的，可抽驗(yàn)及調(diào)查結(jié)果表明，部分生產(chǎn)企業(yè)確實(shí)存在以土大黃充當(dāng)大黃投料的現(xiàn)象。筆者認(rèn)為出現(xiàn)這種現(xiàn)象，對(duì)生產(chǎn)企業(yè)可分為蓄意和無(wú)意兩種情況。

蓄意造假:大黃療效可靠，供不應(yīng)求，市面上正品大黃價(jià)格比土大黃高出50%以上。目前藥材市場(chǎng)管理較為混亂，致使偽劣藥材在市場(chǎng)上極易流通。部分自律性不強(qiáng)的企業(yè)為了降低生產(chǎn)成本，以次充好，以假充正，蓄意摻偽造假。

無(wú)意用假:一些生產(chǎn)企業(yè)管理體制不健全，對(duì)供應(yīng)商的審計(jì)不嚴(yán)格，給了市場(chǎng)上不良藥販以次充好的機(jī)會(huì)。一些生產(chǎn)企業(yè)技術(shù)力量薄弱，中藥及采購(gòu)人員專業(yè)知識(shí)匱乏，收藥不識(shí)藥、購(gòu)藥不懂藥，鑒定判別能力低，或者倉(cāng)管員責(zé)任心不強(qiáng)，進(jìn)藥不驗(yàn)收或驗(yàn)收馬虎、把關(guān)不嚴(yán)而造成一些偽劣藥材進(jìn)入藥庫(kù)，導(dǎo)致最終原藥材投料出錯(cuò)。

2 異性有機(jī)物檢查不合格

2.1 異性有機(jī)物的引入

異性有機(jī)物是指混在藥材中不符合規(guī)定標(biāo)準(zhǔn)的其他類似藥材，如同一植物中的非藥用部位，或混在藥材中的蟲(chóng)類、蟲(chóng)類肢體及其分泌物。牛黃解毒片組方中，除大黃、雄黃、牛黃、冰片以粉末投料外，其他藥材均以提取濃縮制得的浸膏入藥[1]。因此該品種的顯微鑒別除有大黃、雄黃組織特征外，不能檢出其他植物組織。然而，檢測(cè)結(jié)果發(fā)現(xiàn)，不少市售牛黃解毒片被檢出含有黃芩等植物組織(如圖1－4)，表明相關(guān)生產(chǎn)企業(yè)并未完全按照法定工藝流程進(jìn)行生產(chǎn)，將部分甘草及黃芩直接以原藥材粉末投料。

圖2 黃芩石細(xì)胞

圖3 黃芩木纖維

圖4 甘草晶纖維

2.2 異性有機(jī)物引入原因

黃芩苷是牛黃解毒片質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中的定量組分，其含量高低除與黃芩原藥材質(zhì)量有關(guān)外，與提取過(guò)程各因素的控制也有很大關(guān)系。如黃芩打粉粒度、提取用水量、提取時(shí)間、提取次數(shù)、是否趁熱過(guò)濾[3]、酸沉?xí)r加酸溫度、酸沉保溫時(shí)間、酸沉靜置時(shí)間等，某一環(huán)節(jié)控制不當(dāng)都可能導(dǎo)致黃芩苷含量降低。一些企業(yè)為了避開(kāi)這些關(guān)鍵工藝參數(shù)，擅自改變法定工藝流程，不經(jīng)提取制備等工藝直接摻加原藥材，這會(huì)對(duì)藥品的質(zhì)量和有效性產(chǎn)生直接影響。按照《藥品管理法》規(guī)定，未按批準(zhǔn)工藝生產(chǎn)、或者必須批準(zhǔn)而未經(jīng)批準(zhǔn)生產(chǎn)的藥品列為假藥。

3 慢性砷中毒

牛黃解毒片的配方中，大黃、黃芩、桔梗、甘草、生石膏雖然用量較大，但其毒性極低;牛黃、冰片毒性也較低，且用量較小。唯有雄黃毒性最強(qiáng)，用量又較大。牛黃解毒片炮制、制備和儲(chǔ)存不當(dāng)，可能導(dǎo)致雄黃中二硫化二砷遇熱分解氧化為有劇毒的三氧化二砷，即俗稱的砒霜。三氧化二砷會(huì)危害神經(jīng)細(xì)胞，使中樞神經(jīng)中毒;也可使血管舒縮中樞麻痹，導(dǎo)致毛細(xì)血管擴(kuò)張;并可引起肝、腎、脾及心肌等實(shí)質(zhì)器官的脂肪變性和壞死。

近年有關(guān)于牛黃解毒片慢性砷中毒的報(bào)道，其原因大致如下:1)藥品質(zhì)量或藥品說(shuō)明書(shū)問(wèn)題。在去除雄黃中毒性成分游離砷的方法中，研法不如水飛法、水洗法、酸洗法、醋洗法、醋煮法好，而酸液飛法比藥典收載的水飛法更好[4]。但調(diào)查研究發(fā)現(xiàn)，游離砷去除方法中，多種方法均被采用。另外，藥品運(yùn)輸、儲(chǔ)存不當(dāng)均可使硫化砷發(fā)生氧化，生成三氧化二砷，從而增強(qiáng)藥品的毒性。牛黃解毒片說(shuō)明書(shū)中無(wú)不良反應(yīng)項(xiàng)，且用法用量項(xiàng)中未注明療程。根據(jù)臨床不良反應(yīng)報(bào)道情況，建議藥品說(shuō)明書(shū)中應(yīng)注明牛黃解毒片連續(xù)服用不能超過(guò)5 d，否則極有可能導(dǎo)致不良反應(yīng)的發(fā)生[5－6]。2)患者用藥不當(dāng)所致。醫(yī)生或患者盲目隨意增加藥量、延長(zhǎng)用藥時(shí)間等，導(dǎo)致長(zhǎng)期、大量使用含有雄黃的制劑，是造成慢性砷中毒的主要原因[6－8]。3)牛黃解毒片的處方值得商榷。2005版《中國(guó)藥典(一部)》規(guī)定雄黃日用劑量為0.05～0.1 g，但牛黃解毒片單劑量含雄黃0.05 g。如果按照藥品說(shuō)明書(shū)的推薦劑量，每天服用2～3次，就超出了2～3倍，即患者按要求服用也可能因超量導(dǎo)致砷中毒[7－8]。雄黃在牛黃解毒片中的功效和必要性也遭到了質(zhì)疑[6－8]。

4 討論

按《藥品管理法》的規(guī)定，完全采用土大黃為原料炮制的偽品飲片投料生產(chǎn)的產(chǎn)品視為假藥;以正品大黃原料中摻有部分土大黃的摻偽飲片投料生產(chǎn)的產(chǎn)品視為劣藥。因此，雖然大黃不作為牛黃解毒片的含量測(cè)定指標(biāo)，但其質(zhì)量也同樣應(yīng)該嚴(yán)格監(jiān)控。正品大黃含番瀉苷A、B，而土大黃不含此成分。如果能增加番瀉苷A、B限度檢查并作為大黃的一個(gè)質(zhì)量指標(biāo)，將有助于監(jiān)控大黃的摻偽情況?，F(xiàn)行大黃質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定[1]的土大黃苷檢查項(xiàng)，操作簡(jiǎn)便、易上手，結(jié)果清晰，符合快查、快篩要求。

徐智等[9]將牛黃解毒片中的7種單味藥與雄黃按標(biāo)準(zhǔn)工藝規(guī)程分別配伍，測(cè)定了可溶性砷含量，并比較其影響大小。結(jié)果顯示，復(fù)方中的各單味藥對(duì)雄黃可溶性砷含量的影響程度各有差別，其中大黃+雄黃組和甘草+雄黃組，使可溶性砷含量較明顯減少，而其他組分+雄黃組等影響不顯著[9]。

影響牛黃解毒片質(zhì)量有原藥材質(zhì)量、制備工藝等諸多因素，因此，各級(jí)監(jiān)管部門(mén)要加強(qiáng)管理和引導(dǎo)，各生產(chǎn)企業(yè)要加強(qiáng)自律，嚴(yán)格執(zhí)行《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》(GMP)管理，生產(chǎn)讓群眾放心的高質(zhì)量藥品。

[1]國(guó)家藥典委員會(huì).中華人民共和國(guó)藥典(一部)[M].北京:化學(xué)工業(yè)出版社，2005:17.

[2]肖培根.新編中藥志[M].北京:化學(xué)工業(yè)出版社，2002:66.

[3]黃海欣.牛黃解毒片中黃芩苷含量測(cè)定限度規(guī)定的商榷[J].中國(guó)藥品標(biāo)準(zhǔn)，2003，4(6):12.

[4]張靜楷，李 萍.《中國(guó)藥典》雄黃炮制用法用量芻議[J].中國(guó)中藥雜志，1997，22(1):21.

[5]鄒明暢，倪洪昌.牛黃解毒片(丸)40例不良反應(yīng)分析[J].世界臨床藥物，2007，28(1):44 －46.

[6]高素強(qiáng)，傅得興，趙展榮.牛黃解毒片(丸或膠囊)的臨床合理應(yīng)用[J].中國(guó)全科醫(yī)學(xué)，2007，10(12):1 002－1 003.

[7]夏 薇，方 芳，趙余慶.長(zhǎng)期超量應(yīng)用雄黃及其制劑引起的藥源性慢性砷中毒探析[J].亞太傳統(tǒng)醫(yī)藥，2009，5(4):143－144.

[8]張 力，高思華，周超凡，等.從牛黃解毒片(丸)看含砷中成藥的安全性問(wèn)題[J].中國(guó)中藥雜志，2006，31(23):2 010－2 012.

[9]徐 智，俞珊珊，黃可龍.牛黃解毒片中不同單味組分對(duì)雄黃可溶性砷含量影響的比較研究[J].中國(guó)生化藥物雜志，2009，30(2):121.