1,3,4,6-四-O-乙?；?2-脫氧-2-氨基-β-D-葡萄糖的研制

徐 成，崔運(yùn)啟，歐陽(yáng)文竹

（黃淮學(xué)院 化學(xué)化工系，河南 駐馬店 463000）

1,3,4,6-四-O-乙?；?2-脫氧-2-氨基-β-D-葡萄糖的研制

徐 成，崔運(yùn)啟，歐陽(yáng)文竹

（黃淮學(xué)院 化學(xué)化工系，河南 駐馬店 463000）

分別采用苯甲醛、2,3,4-三甲氧基苯甲醛和 4-甲氧基苯甲醛作為氨基保護(hù)基，對(duì)氨基葡萄糖衍生物的重要中間體 1,3,4,6-四-O-乙?；?2-脫氧-2-氨基-β-D-吡喃葡萄糖加以研制．結(jié)果顯示，試驗(yàn)的同等條件下，只有用4-甲氧基苯甲醛保護(hù)成功，且效果良好．

D-氨基葡萄糖鹽酸鹽；1,3,4,6-四-O-乙?；?2-脫氧-2-氨基-β-D-吡喃葡萄糖；研制

D-氨基葡萄糖是我國(guó)資源豐富的甲殼素資源的充分降解物，分子量小，易溶于水，性能活潑，具有很強(qiáng)的滲透力和親和力，易透過人體的細(xì)胞膜，深入到人體血管、毛細(xì)管，改善人體微循環(huán)，使人體的生理機(jī)能從根本上得到改善和恢復(fù)，從而發(fā)揮其防病和輔助治病的保健功能．D-氨基葡萄糖及其衍生物表現(xiàn)了重要的生物活性[1]，在醫(yī)藥、食品添加劑、日用化工、農(nóng)業(yè)環(huán)保[2―5]和功能保健品[6]等方面顯示了廣闊的應(yīng)用性．

D-氨基葡萄糖分子內(nèi)有多個(gè)反應(yīng)中心，可制備成種類繁多的相關(guān)衍生物．1,3,4,6-四-O-乙酰基-β-D-氨基葡萄糖就是其中一種重要的衍生物，同時(shí)，它也是制備多種 D-氨基葡萄糖衍生物的必經(jīng)中間體[7―9]，本身還是重要的醫(yī)藥中間體．對(duì)它的合成，主要是以D-氨基葡萄糖鹽酸鹽1為原料，采用分步保護(hù)、脫保護(hù)的方法，對(duì)氨基葡萄糖分子上的多元活化基團(tuán)進(jìn)行區(qū)域選擇性反應(yīng)，最終得到目標(biāo)產(chǎn)物．本文的具體合成方法是：首先在NaOH堿性條件下，分別采用苯甲醛、2,3,4-四甲氧基和4-甲氧基苯甲醛保護(hù)氨基，得到氨基被保護(hù)的D-氨基葡萄糖2a、2b和2c，再分別將冰醋酸酐與2a、2b、2c在吡啶溶液中反應(yīng)將羥基保護(hù)起來，得到氨基被保護(hù)的1,3,4,6-四-O-乙酰基-D-氨基葡萄糖3a、3b、3c；然后將3a、3b、3c溶于丙酮中，水浴加熱回流，往其中加入鹽酸，脫去氨基保護(hù)基，從而得到目標(biāo)物 1,3,4,6-四-O-乙酰基-2-脫氧-2-氨基-β-D-氨基葡萄糖鹽酸鹽4，見圖1．通過苯甲醛、2,3,4-四甲氧基和4-甲氧基苯甲醛保護(hù)氨基三種途徑得到目標(biāo)產(chǎn)物，并找出其中最經(jīng)濟(jì)有效的合成方法，對(duì)開發(fā)副作用小的糖類藥物方面具有重要意義．

圖1 1,3,4,6-四-O-乙?；?β-D-氨基葡萄糖合成路線

1 實(shí)驗(yàn)部分

1.1 試劑和儀器

D-氨基葡萄糖鹽酸鹽（浙江金殼生物化學(xué)有限公司）經(jīng)重結(jié)晶；其他試劑為分析純．

熔點(diǎn)用WRS-1B數(shù)字熔點(diǎn)儀測(cè)定；IR光譜用KBr壓片法在PE-2000型FT-IR儀器上測(cè)定．

1.2 目標(biāo)物的制備

對(duì)產(chǎn)物 2a、2b、3a、3b的合成實(shí)驗(yàn)均告失敗，可能原因分析見結(jié)果與討論部分．

(1)2-脫氧-2-對(duì)甲氧基苯甲亞氨基-β-D-葡萄糖 2的合成．把對(duì)甲氧基苯甲醛（6 ml，46.4 mmol）加入到不斷攪拌的由氨基葡萄糖鹽酸鹽 1（10.78 g，50.00 mmol）和 1 mol/L的 NaOH溶液（50.0 ml，50 mmol）組成的混合溶液中，劇烈攪拌2 h，抽濾，收集固體物，依次用冰水、乙醇、乙醚 溶液洗滌，在50℃真空中干燥，得白色固體2c．

(2)1,3,4,6-四-O-乙?；?2-脫氧-2-(對(duì)甲氧基亞芐基)亞胺-β-D-葡萄糖3c的合成．將在冰箱中冷凍好的乙酸酐（30.0 g，33.6 mmol）加入到攪拌著的由 2（10.1 g，34 mmol）和吡啶（50.0 ml）組成的懸浮混合物中，保持溫度為0℃，攪拌直至反應(yīng)物完全溶解．室溫下靜置12 h，將反應(yīng)液傾倒入100.0 ml冰水中，置放于冰箱中冷卻1 h，過濾分離出最后的固體，用水洗滌后在P2O5干燥器中干燥．在無水乙醇中重結(jié)晶，得到白色晶體3c．

(3)目標(biāo)物 1,3,4,6-四-O-乙酰基-2-脫氧-2-氨基-β-D-葡萄糖4的合成．將3c（10.0 g，21.5 mmol）溶于125 ml丙酮中，不斷攪拌下加熱回流，往其中加入濃鹽酸（1.8 ml，約 22 mmol）．出現(xiàn)大量白色固體產(chǎn)物，繼續(xù)攪拌 0.5 h，將反應(yīng)混合物冷卻到室溫，將150 ml乙醚加入其中，放置于冰箱中讓其充分結(jié)晶．抽濾收集固體物質(zhì)，用乙醚洗滌，然后在五氧化二磷干燥器中干燥，得到白色粉末狀產(chǎn)物，即目標(biāo)物4．

2 結(jié)果與討論

2.1 產(chǎn)物數(shù)據(jù)

產(chǎn)物2c、3c和4的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)如表1所示．由表1熔點(diǎn)數(shù)據(jù)可見，各產(chǎn)物熔點(diǎn)與文獻(xiàn)值基本相符．另外，各產(chǎn)物的紅外數(shù)據(jù)也與文獻(xiàn)[10]值一致．這充分說明實(shí)驗(yàn)所得物與實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)中產(chǎn)物結(jié)構(gòu)一致．

表1 產(chǎn)物產(chǎn)率與熔點(diǎn)數(shù)據(jù)表

2.2 合成路線選擇

通常，合成目標(biāo)物的方法有：(1)先將氨基葡萄糖上的氨基、羥基全部用乙?；Ｗo(hù)起來，然后采用試劑選擇性地脫去氨基上的乙?；ㄈ缥帖}法等）．該法試劑昂貴、反應(yīng)條件苛刻、產(chǎn)率低．(2)先將氨基保護(hù)起來，在保護(hù)其余羥基的基礎(chǔ)上脫去氨基上的保護(hù)基團(tuán)，如鄰苯二甲酸酐法、二乙基乙氧基亞甲基丙二酸法、對(duì)甲氧基苯甲醛法、苯甲醛法等[11―13]．前兩者對(duì)合成α構(gòu)型的產(chǎn)物有效，后者是合成β構(gòu)型產(chǎn)物的最佳方法．(3)直接用硫酸保護(hù)氨基，用無水乙酸鈉除脫硫酸，經(jīng)過兩步反應(yīng)得到目標(biāo)產(chǎn)物，即：在濃硫酸存在下，用乙酸酐對(duì)氨基葡萄糖直接進(jìn)行酰化，使之形成 1,3,4,6-四-O-乙?；?α-D-氨基葡萄糖硫酸鹽，然后再用無水乙酸鈉脫除上面的硫酸．

本論文試圖采用不同醛分別來保護(hù)氨基，再用醋酐保護(hù)羥基，然后脫去氨基保護(hù)基而得到目標(biāo)產(chǎn)物．但在本次試驗(yàn)的同等條件下，其結(jié)果顯示，只有用對(duì)甲氧基苯甲醛法合成目標(biāo)物是成功順利的，而用相對(duì)廉價(jià)的苯甲醛和具有更多供電基團(tuán)取代的 2,3,4-三甲氧基苯甲醛來保護(hù)氨基均告失敗．

2.3 實(shí)驗(yàn)成敗分析

(1)苯甲醛保護(hù)氨基實(shí)驗(yàn)．實(shí)驗(yàn)過程中，隨著反應(yīng)的進(jìn)行，反應(yīng)體系由無色漸漸變黃，最后變成紅褐色，而無固體產(chǎn)物生成．從這可初步推斷，苯甲醛保護(hù)氨基失敗，主要是由于其保護(hù)氨基活性太小，而且苯甲醛暴露在空氣中見光易發(fā)生質(zhì)變．要使該反應(yīng)成功可能需要更為苛刻的反應(yīng)條件，比如充入保護(hù)氣使反應(yīng)在無氧條件下進(jìn)行等．

(2)2,3,4-三甲氧基苯甲醛保護(hù)氨基實(shí)驗(yàn)．2,3,4-三甲氧基苯甲醛具有3個(gè)供電基團(tuán)，理論上可以提高其保護(hù)氨基的活性，但實(shí)驗(yàn)失敗了．在實(shí)驗(yàn)過程中，根本就沒見反應(yīng)體系現(xiàn)象的變化，反應(yīng)體系顏色始終呈現(xiàn)的是原料原有顏色．由此，可以推斷反應(yīng)根本沒有發(fā)生，這可從表1數(shù)據(jù)加以證明．實(shí)驗(yàn)失敗原因可能是，2,3,4-三甲氧基苯甲醛空間位阻太大，抵消甚至超越了其供電基團(tuán)帶來的活性提高，致使其不容易保護(hù)氨基，從而導(dǎo)致實(shí)驗(yàn)失?。?/p>

(3)對(duì)甲氧基苯甲醛保護(hù)氨基實(shí)驗(yàn)．采用對(duì)甲氧基苯甲醛保護(hù)氨基的實(shí)驗(yàn)非常順利，且產(chǎn)率很高．原因可能是，對(duì)甲氧基苯甲醛的供電基團(tuán)保護(hù)氨基的活性較大，而且其取代基在對(duì)位又不造成空間位阻．

2.4 部分實(shí)驗(yàn)條件的探究

在目標(biāo)產(chǎn)物生成的最后一步即氨基脫保護(hù)中，由于產(chǎn)物溶于水，采用直接滴加濃鹽酸（而不是某一濃度的鹽酸）方式可減少目標(biāo)物溶解在水中的損失，從而使產(chǎn)率更高．

3 結(jié)論

(1)何新益等人用苯甲醛保護(hù)氨基成功制備了1,3,4,6-四-O-乙?；?2-脫氧-2-氨基-β-D-氨基葡萄糖鹽酸鹽 4，但本文按其法合成并沒取得成功，即使在本文實(shí)驗(yàn)條件下也沒成功制得．因此推測(cè)，通過該途徑成功制備4可能對(duì)試劑純度或是對(duì)反應(yīng)條件的要求會(huì)更為苛刻．

(2)用2,3,4-三甲氧基苯甲醛保護(hù)氨基合成4未見報(bào)道過，本文實(shí)驗(yàn)也未獲得成功．

(3)本文用對(duì)甲氧基苯甲醛保護(hù)氨基制備 4的實(shí)驗(yàn)非常成功的，反應(yīng)不但條件溫和，而且產(chǎn)率也高．只是目前若以該方法來工業(yè)化生產(chǎn)醫(yī)藥中間體 4，成本略顯昂貴．

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〔責(zé)任編輯 牛建兵〕

Study on the Preparation of 1,3,4,6-tetra-O-acetyl-2-deoxy-2-amido-β-D-Glucopyranose

XU Cheng,CUI Yun-qi,OU-YANG Wen-zhu
(Huanghuai University,Zhumadian Henan 463000,China)

Benzaldehyde,2,3,4-Trimethoxybenzaldehyde and 4-methyl benzaldehyde are separately used here as protecting group for amino group on D-glucosamine to prepare 1,3,4,6-tetra-O-acetyl -2-deoxy-2-amido-β-D-glucopyranose. The result shows,in the same experimental conditions,only 4-methyl benzaldehyde protects amino group successfully and effectively.

D-glucosamine hydrochloride; 1,3,4,6-tetra-O-acetyl-2-deoxy-2-amido-β-D-glucopyra nose; preparation; develop

O624

A

1006-5261(2010)05-0012-03

2010-03-14

河南省科技廳科技攻關(guān)計(jì)劃項(xiàng)目（0624270024）

徐成（1981―），男，山人淄博人，助教．