糖尿病的藥物治療進(jìn)展

趙炳康

（昭通市第一人民醫(yī)院藥劑科，云南 昭通 657000）

糖尿病是由于胰島素分泌不足，胰島素作用減弱或胰島素抵抗所致的一種慢性代謝性內(nèi)分泌疾病，發(fā)生糖、脂肪和蛋白質(zhì)代謝紊亂，出現(xiàn)以慢性高血糖為主要表現(xiàn)的臨床綜合征。隨著社會(huì)經(jīng)濟(jì)的發(fā)展，生活方式的都市化、西方化，患糖尿病的人越來越多，糖尿病已成為危害人類健康的第三大疾病，僅次于心腦血管疾病和腫瘤。糖尿病的危害在于長(zhǎng)期高血糖所導(dǎo)致的各種慢性并發(fā)癥，而嚴(yán)格控制血糖能有效控制和減少這些慢性并發(fā)癥，近年來用于臨床的糖尿病藥物逐漸增多，治療理念日趨更新，現(xiàn)就臨床如何合理選用降糖藥物，作一綜述。

1 1型糖尿病的藥物治療

1型糖尿病主要是胰島β細(xì)胞破壞，使胰島素分泌絕對(duì)不足所致。這類病人在飲食控制和運(yùn)動(dòng)療法的基礎(chǔ)上，需終身應(yīng)用胰島素替代治療，以維持殘存的β細(xì)胞功能。口服輔助治療可選用α-糖苷酶抑制劑（阿卡波糖）、雙胍類（二甲雙胍）。1型糖尿病患者因本身胰島素分泌極少或枯竭，故不宜聯(lián)合應(yīng)用促胰島素分泌藥，如磺酰脲類促胰島素分泌劑、非磺酰脲類促胰島素分泌劑、胰島素增敏劑。

2 2型糖尿病的藥物治療

外周胰島素抵抗和β細(xì)胞胰島素分泌缺陷是2型糖尿病發(fā)病機(jī)制的兩個(gè)基本環(huán)節(jié)，由于遺傳與環(huán)境因素相互作用致使β細(xì)胞胰島素分泌缺陷和外周組織對(duì)胰島素的敏感性下降（胰島素抵抗），使胰島素分泌呈相對(duì)不足而發(fā)病。當(dāng)糖尿病確診時(shí)，患者的平均β細(xì)胞功能已經(jīng)喪失了一半，如果單靠控制飲食和鍛煉，每年β細(xì)胞功能還會(huì)減少4%[1]，因此，盡可能保持和延長(zhǎng)尚存的β細(xì)胞功能是糖尿病患者進(jìn)行藥物治療的主要手段。用藥圍繞著促進(jìn)胰島素的分泌，促進(jìn)組織對(duì)胰島素的利用，改善組織對(duì)胰島素的抵抗性上。

2.1 磺酰脲類

本類藥能刺激胰島β細(xì)胞分泌胰島素，加強(qiáng)胰島素與受體結(jié)合，增加周圍組織對(duì)胰島素的敏感性，降低空腹血糖。其降糖作用有賴于尚存的相當(dāng)數(shù)量的（30%以上）有功能的胰島β細(xì)胞?？勺鳛槟切┎⒎呛芘值?型糖尿病病人的一線治療藥物。主要適應(yīng)證是：2型糖尿病飲食控制和體育鍛煉不能使血糖良好控制者。如已用胰島素治療，其每日用量在20～30單位以下者，可改用磺酰脲類藥物。臨床常用的有格列本脲(優(yōu)降糖)、格列吡嗪（美吡達(dá)）、格列齊特（達(dá)美康），格列喹酮（糖適平）和格列美脲（亞莫利）。英國(guó)前瞻性糖尿病研究表明，在磺酰脲類藥物治療的第一年可使β細(xì)胞功能增高25%～30%，以后大約經(jīng)過6年的治療后，β細(xì)胞功能水平逐漸降低，并達(dá)到基礎(chǔ)水平[2]。優(yōu)降糖是目前降糖作用最強(qiáng)的一個(gè)磺脲類藥物，但由于其作用時(shí)間長(zhǎng)達(dá)20～ 24 h，易在體內(nèi)蓄積而導(dǎo)致低糖反應(yīng)，特別對(duì)老年糖尿病病人，故現(xiàn)在已不作為一線藥物。格列吡嗪屬短效磺脲類，作用較強(qiáng)，服藥后1～ 2 h達(dá)到高峰血濃度，一般每日服用3次，但在血中持續(xù)時(shí)間也有12～14 h，80%經(jīng)腎排泄，長(zhǎng)期應(yīng)用也應(yīng)注意低血糖反應(yīng)，其控釋制劑瑞易寧作用溫和，24 h穩(wěn)定有效，每日只需服用一次，方便上班病人。格列喹酮也屬短效磺脲類藥物，其作用溫和，有效作用時(shí)間4～6 h，需每日3次餐前口服，它的優(yōu)點(diǎn)是95%自膽汁隨大便排泄，對(duì)腎臟影響最小，因此，適合輕度腎功能損害或中老年糖尿病病人。格列齊特吸收達(dá)峰時(shí)間較慢，一次服藥有效作用持續(xù)10～15 h，大多數(shù)病人服用兩次即可，也比較方便，且該藥有抗凝、改善微循環(huán)作用，對(duì)糖尿病的血管病變有一定的保護(hù)作用。格列美脲是第三代磺酰脲類，其耐受性良好，不良反應(yīng)發(fā)生率較低，是唯一被FDA認(rèn)可的可與胰島素合用的磺脲類降糖藥[3]。應(yīng)注意的是：所有磺類藥物都能引起低血糖，對(duì)老年人和腎功能不全者，格列喹酮更為合適。本類藥宜餐前0.5 h服用療效最好，因?yàn)榉?.5 h藥效最強(qiáng)，而餐后1h血糖最高，兩個(gè)高峰重疊就可以取得較好療效。本類藥物禁用于：①1型糖尿病病人；②2型糖尿病合并嚴(yán)重感染者；③酮癥酸中毒；④高滲性昏迷；⑤進(jìn)行大手術(shù)；⑥伴肝腎功能不全；⑦合并妊娠。

2.2 雙胍類

雙胍類不降低正常血糖，對(duì)正常人無降糖作用。其降血糖作用不依賴正常的胰腺功能和胰島素的β細(xì)胞，而是增加外周組織對(duì)葡萄糖的攝取，抑制肝糖原異生，抑制胃腸道吸收葡萄糖，增加胰島素與受體的結(jié)合能力，增加胰島素的敏感性，降低血漿中胰高血糖素水平，促進(jìn)肌肉等外周組織攝取葡萄糖。所以，準(zhǔn)確地說，雙胍類藥物是抗糖尿病藥而不是降血糖藥。研究表明，對(duì)1型糖尿病二甲雙胍可以與胰島素治療起協(xié)同作用，減少25%～ 50%的胰島素用量[3]。雖然治療2型糖尿病的新藥層出不窮，但最近美國(guó)約翰－霍普金斯大學(xué)醫(yī)學(xué)院的一項(xiàng)薈萃分析得到這樣的結(jié)論：廣泛應(yīng)用的第二代磺脲類降糖藥物和二甲雙胍對(duì)血糖的控制和降低心血管疾病危險(xiǎn)率的效應(yīng)并不亞于近年來出現(xiàn)的各類新藥。糖尿病患者體內(nèi)缺乏胰島素或胰島素作用減弱時(shí)，脂肪組織中的脂蛋白脂肪酶活性顯著降低，使甘油三酯的清除發(fā)生障礙，導(dǎo)致糖尿病性高甘油三酯血癥，并引起低密度脂蛋白升高及高密度脂蛋白膽固醇降低，糖尿病所致的脂代謝異常是導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化、冠心病、腦血管病發(fā)生的主要危險(xiǎn)因素之一。流行病學(xué)研究還顯示，糖尿病患者約50%合并脂肪肝。二甲雙胍能降低體重，增加胰島素的敏感性，降低總膽固醇和低密度脂蛋白膽固醇以及甘油三酯水平，還可使高脂血癥和肥胖患者引起的脂肪肝縮小[4]，具有血管保護(hù)作用，從而達(dá)到防治心血管并發(fā)癥的目的，單獨(dú)應(yīng)用不會(huì)引起低血糖，是肥胖或超重的2型糖尿病患者的第一線用藥，尤其是伴有胰島素抵抗和高胰島素血癥的糖尿病病人，亦適用于糖尿病伴高脂血癥或脂肪肝患者。

雙胍類常見的不良反應(yīng)是胃腸反應(yīng)，表現(xiàn)為口干，金屬味、厭食、惡心等，進(jìn)餐時(shí)服藥及小劑量開始可減輕這些不良反應(yīng)，較嚴(yán)重的不良反應(yīng)是可能引起乳酸中毒的危險(xiǎn)，特別是對(duì)存在低氧狀態(tài)的病人。雙胍類大劑量應(yīng)用可損害肝腎功能，故禁用于肝腎功能不全、敗血性休克或大手術(shù)病人，如用藥過程中血肌酐水平升高，應(yīng)予停藥。對(duì)老年患者應(yīng)小心使用。另外，偶有過敏反應(yīng)，表現(xiàn)為皮膚紅斑、蕁麻疹等。

2.3 α-葡萄糖苷酶抑制藥

本類藥有阿卡波糖和伏格列波糖，其作用機(jī)制有別于其他降糖藥物，既不促胰島素分泌，又非直接針對(duì)胰島素抵抗，而是通過競(jìng)爭(zhēng)性抑制小腸刷狀緣的近腔上皮細(xì)胞的α-葡萄糖苷酶活性，降低消化多糖和蔗糖的速度，延緩碳水化合物的吸收，延遲并減低餐后血糖升高，降低餐后血糖水平，尤其適用于空腹血糖正常而餐后血糖明顯升高者，對(duì)以碳水化合物為主要飲食成分者（如中國(guó)人）效果較佳。近年來的研究表明，它能使糖耐量減低者的糖耐量恢復(fù)正常，因此可以延遲向糖尿病的進(jìn)展，已被批準(zhǔn)用于糖尿病的預(yù)防及糖耐量受損。在脂肪組織中，阿卡波糖能降低脂肪組織的體積和重量，減少脂肪生成和脂肪酸代謝，降低體脂和血甘油三酯水平。單用α-葡萄糖苷酶抑制藥不會(huì)發(fā)生低血糖，但在和磺脲類或胰島素合用時(shí)如出現(xiàn)低血糖應(yīng)口服葡萄糖或靜脈注射葡萄糖，而進(jìn)食雙糖或淀粉類食物無效。用藥期間應(yīng)限制單糖的攝入量。

阿卡波糖必須與進(jìn)餐的第一口飯同時(shí)嚼碎服下，其主要不良反應(yīng)為胃腸道反應(yīng)，如腹脹、腹瀉、腸鳴音亢進(jìn)，排氣增多等，有胃腸功能障礙者如消化不良、結(jié)腸炎、慢性腹瀉等忌用，肝功能不正常者慎用，不宜用于孕婦，哺乳期婦女及18歲以下兒童。

2.4 胰島素增效藥

噻唑烷二酮類藥物（列酮類）能增加脂肪組織及肌肉組織對(duì)葡萄糖的攝取和氧化，增加糖原及脂肪合成，減少肝糖原輸出及糖原分解，降血糖、降血脂、降低基礎(chǔ)胰島素水平，增加胰島素效應(yīng)，故又名胰島素增敏藥。這類藥主要適用于有胰島素抵抗的2型糖尿病病人和肥胖者，糖耐量減低或無糖尿病但有胰島素抵抗的肥胖者，鑒于胰島素增敏劑可降低血清血管細(xì)胞黏附分子（VCAM-1）水平，改善異常類脂代謝，抑制總膽固醇的吸收，降低血脂水平和類脂蛋白的比例，減緩糖尿病伴血管病變、糖尿病腎病的發(fā)生率，減少心血管危險(xiǎn)因素，及延緩疾病進(jìn)程的作用[5]，因此，近年來，在臨床診療中，文迪雅(羅格列酮片)及其復(fù)方制劑被廣泛并優(yōu)先用于肥胖體型的2型糖尿病患者。但文迪雅2000年被首次批準(zhǔn)上市以來，就被認(rèn)為具有液體潴留和增加心衰的風(fēng)險(xiǎn)，其心血管安全性一直處于被評(píng)估中。目前，已積累的數(shù)據(jù)支持羅格列酮可增加心血管風(fēng)險(xiǎn)這一結(jié)論。近期，歐洲藥品管理局已建議暫停羅格列酮及其復(fù)方制劑的上市許可，文迪雅將在今后數(shù)月內(nèi)從歐盟退市。而首先在美國(guó)上市的本類藥品曲格列酮也因嚴(yán)重的肝損害而被停止使用。目前建議本類藥品僅用于那些其他藥品不能控制病情的2型糖尿病患者。

本類藥宜進(jìn)餐時(shí)服用，其不良反應(yīng)主要有：肝功能異常，體重增加，水腫、液體潴留，頭痛、乏力、腹瀉，貧血和紅細(xì)胞減少等，不適于有下列情況的病人：①有活動(dòng)性肝病或轉(zhuǎn)氨酶增高的糖尿病病人；②有嚴(yán)重充血性心力衰竭，全身水腫的糖尿病病人；③有腎病綜合征，嚴(yán)重浮腫的糖尿病病人；④伴有其他嚴(yán)重的心、肝、腎疾病的糖尿病或肥胖病人。

2.5 非磺脲類口服胰島素分泌促進(jìn)藥

新的胰島素促分泌劑在結(jié)構(gòu)上是苯甲氨酸衍生物，因藥名的最后都帶有“列奈”兩字，可簡(jiǎn)稱為列奈類。瑞格列奈（諾和龍）1998年作為“第一個(gè)餐時(shí)血糖調(diào)節(jié)劑”上市，它是一種促胰島素分泌劑，最大的優(yōu)點(diǎn)是促進(jìn)糖尿病患者胰島素生理性分泌曲線的恢復(fù)，低血糖較磺脲類藥物少見?？诜o藥后迅速經(jīng)胃腸道吸收入血，15 min起效，1 h達(dá)峰值濃度。主要用于控制餐后血糖水平，進(jìn)餐之前口服即可，不必提前半小時(shí)，適用于空腹和餐前血糖水平正常但餐后血糖高的病人，常見于早期2型糖尿病和年長(zhǎng)的患者。因其作用機(jī)制與磺酰脲類藥物類似，對(duì)磺脲類藥敏感性差或效果不佳者，不推薦使用，與磺脲類藥不可聯(lián)合應(yīng)用。

2.6 胰島素

胰島素是一種由胰腺中胰島β細(xì)胞分泌的，分子量為56 000的酸性蛋白質(zhì)，含51個(gè)氨基酸，由A、B兩條多肽鏈組成，其間通過兩個(gè)二硫鍵以共價(jià)鍵相聯(lián)。藥用胰島素由豬、牛胰腺提取，豬胰島素僅一個(gè)氨基酸與人胰島素不同，而牛胰島素分子結(jié)構(gòu)中有三個(gè)氨基酸與人胰島素不同，人胰島素因?yàn)楹腿梭w自身分泌的胰島素結(jié)構(gòu)完全相同、純度高、局部過敏反應(yīng)少、血糖控制穩(wěn)定、不產(chǎn)生胰島素抗體，所以它更優(yōu)于動(dòng)物胰島素。胰島素治療后最常見的不良反應(yīng)是低血糖，與劑量過大或飲食失調(diào)有關(guān)。胰島素按作用長(zhǎng)短分為短效、中效、長(zhǎng)效。短效胰島素是唯一能靜脈注射的胰島素制劑，靜脈注射能使血糖迅速下降，一般給藥后20～30 min血糖降到最低點(diǎn)，中效胰島素及長(zhǎng)效胰島素成分相近，均為混懸液，二者區(qū)別在于長(zhǎng)效胰島素精蛋白含量高于胰島素。在以下情況時(shí)必須用胰島素：①1型糖尿病病人因β細(xì)胞被大量破壞，體內(nèi)胰島素缺乏，必須注射胰島素。②妊娠糖尿病或糖尿病妊娠及分娩。③全胰腺切除引起的繼發(fā)性糖尿病。④2型糖尿病病人有以下情況時(shí)：飲食及口服降糖藥物治療血糖控制不佳；出現(xiàn)糖尿病急性并發(fā)癥，如酮癥酸中毒，高滲性昏迷；有嚴(yán)重糖尿病慢性并發(fā)癥，如腎臟病變（III期以后）、神經(jīng)病變、急性心肌梗死、腦血管意外（卒中）、肝腎功能不全、消耗性疾病，消瘦；合并其他應(yīng)激狀態(tài)，如重癥感染、創(chuàng)傷、大手術(shù)等。對(duì)于2型糖尿病患者，為了預(yù)防糖尿病并發(fā)癥的發(fā)生，應(yīng)該在適當(dāng)?shù)臅r(shí)機(jī)將口服降糖藥治療改為胰島素治療，遺憾的是人們很難把握住這個(gè)時(shí)機(jī)，往往遲于應(yīng)該改換的時(shí)間，根據(jù)美國(guó)糖尿病協(xié)會(huì)（ADA）的建議，HbA1C的目標(biāo)值應(yīng)低于7%，就是說，如果通過改變生活方式和口服降糖藥治療，HbA1C濃度仍＞6.5%（或7%），就可以開始改為胰島素治療。胰島素是一種促進(jìn)能量?jī)?chǔ)存和機(jī)體生長(zhǎng)的物質(zhì)，胰島素缺乏越明顯，越不容易儲(chǔ)存能量，人就會(huì)消瘦，反之，胰島素抵抗明顯，血中胰島素水平較高，就容易發(fā)胖。糖尿病患者的胖瘦與胰島素敏感性及血中胰島素水平有一定關(guān)系，雖然不是絕對(duì)的，但可作為醫(yī)生選擇治療方案的參考，胖人多首選口服藥，特別是二甲雙胍治療或與其他藥合用；而瘦人一般首選磺脲類或胰島素治療。

持續(xù)皮下胰島素注射（CSII）治療是目前最符合生理狀態(tài)的胰島素給藥方法，它采用基礎(chǔ)量與餐前量相結(jié)合的給藥方式，模擬生理性胰島素分泌模式，持續(xù)24 h基礎(chǔ)輸注量及餐前給予追加釋放量，可在短期內(nèi)獲得理想的血糖控制，逆轉(zhuǎn)高血糖的毒性作用。國(guó)外報(bào)道CSII治療的多數(shù)糖尿病患者平均血糖水平與HbA1C略低于或相似于多次皮下注射方法，而低血糖事件發(fā)生率顯著降低，CSII治療與多次皮下注射胰島素相比，血糖控制更理想，所需胰島素量更少，同時(shí)CSII可避免多次皮下注射胰島素所致皮下胰島素“儲(chǔ)存池”，增加胰島素治療的安全性。近年來，利用重組DNA技術(shù)，通過對(duì)人胰島素的氨基酸序列進(jìn)行修飾生成的，可模擬正常胰島素分泌和作用的胰島素類似物已廣范用于臨床，它們具有與普通胰島素不同的結(jié)構(gòu)、理化性質(zhì)和藥動(dòng)學(xué)特征，如門冬胰島素和賴脯胰島素為超短效胰島素類似物，其優(yōu)點(diǎn)是和正規(guī)胰島素相比更加符合胰島素的生理分泌模式，餐前注射吸收迅速，皮下吸收較人胰島素快3倍，持續(xù)時(shí)間短，能更加有效地控制餐后血糖并減少低血糖的發(fā)生。其次是用藥時(shí)間靈活，餐前或餐后立刻給藥可以到達(dá)與餐前30分鐘注射正規(guī)胰島素相同的降血糖效果，有利于提高患者的依從性，通常與中效或長(zhǎng)效胰島素合并使用[6]。超長(zhǎng)效的胰島素類似物有甘精胰島素和地特胰島素，甘精胰島素在中性pH液中溶解度低，在酸性（pH=4）注射液中完全溶解，注入皮下組織后酸性溶液被中和，形成細(xì)微沉淀物持續(xù)釋放少量甘精胰島素，其降糖效果可持續(xù)24 h且無峰值出現(xiàn)，每日傍晚注射一次，可滿足糖尿病患者的基礎(chǔ)胰島素需要量。

2.7 其他新型降血糖藥

隨著人們對(duì)糖尿病及新型降血糖藥研究的不斷深入，某些作用于新靶分子降血糖藥已經(jīng)上市，為糖尿病患者的治療提供了更新的用藥選擇。

2.7.1 以胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）為作用靶點(diǎn)的藥物 胰高血糖素樣肽-1（glucagons-like peptide 1，GLP-1）是一種腸促胰素，由腸道L細(xì)胞分泌。GLP-1由胰高糖素原基因表達(dá)，此基因在胰島A細(xì)胞的主要表達(dá)產(chǎn)物是胰高血糖素，而在腸黏膜L細(xì)胞表達(dá)的為GLP-1。GLP-1的主要藥理作用為：①以葡萄糖依賴的方式作用于胰島β細(xì)胞，促進(jìn)胰島素基因的轉(zhuǎn)錄，使胰島素的合成和分泌增加；②刺激β細(xì)胞的增殖和分化，抑制凋亡，增加胰島β細(xì)胞的數(shù)量；③強(qiáng)烈抑制胰島A細(xì)胞的胰高血糖素分泌；④促進(jìn)胰島D細(xì)胞生長(zhǎng)抑素分泌，而生長(zhǎng)抑素又作為旁分泌激素參與抑制胰高血糖素的分泌；⑤抑制食欲與攝食；⑥延緩胃內(nèi)容物排空等。但GLP-1在體內(nèi)可迅速被二肽基肽酶 IV(dipeptidyl peptidase IV，DPP-IV)降解而失去生物活性，t1/2不到2 min[7]，大大限制了臨床應(yīng)用。依克那肽（exenatide）是最近研制成功并獲準(zhǔn)上市經(jīng)注射用藥的長(zhǎng)效GLP-1受體激動(dòng)劑，該藥能在不引起低血糖和增加體重風(fēng)險(xiǎn)的基礎(chǔ)上治療2型糖尿病。目前應(yīng)用依克那肽的適應(yīng)證是采用二甲雙胍、磺酰脲類制劑或兩種藥物聯(lián)合治療達(dá)不到目標(biāo)血糖水平的患者，同類藥物還有口服DPP-IV抑制劑Sitgliptin Phosphate。

2.7.2 胰淀粉樣多肽類似物 醋酸普蘭林肽（pramlineide acetate）是胰淀粉樣多肽（胰淀素、淀粉不容素）的一種合成類似物，與內(nèi)源性胰淀粉樣多肽有著相同的生物學(xué)功能，是繼胰島素之后第二個(gè)獲準(zhǔn)用于治療1型糖尿病的藥物，主要用于1型和2型糖尿病患者胰島素治療的輔助治療，但不能替代胰島素。研究證實(shí)，普蘭林肽可以延緩葡萄糖的吸收，抑制胰高血糖素的分泌，減少肝糖生成和釋放。

2.7.3 升高血糖激素的拮抗劑

2.7.3.1 淀粉不溶素拮抗劑 環(huán)格列酮，Ac-253等。

2.7.3.2 胰升血糖素拮抗劑 如1-α-三硝酚組氨酸，12-高精氨酸胰升血糖素和des-His（Glu9）-CG酰胺等[8]。

2.7.4 其他 如釩化合物、吡喃酮衍生物、硫必利等。

3 小結(jié)

糖尿病的治療應(yīng)采用綜合治療原則，在病人教育、飲食調(diào)整、控制體重、監(jiān)測(cè)尿糖和血糖，體育鍛煉的基礎(chǔ)上，應(yīng)用胰島素或口服降糖藥物治療，是控制糖尿病的主要手段。糾正高血糖以防止糖尿病的慢性并發(fā)癥，延長(zhǎng)患者壽命，提高患者生活質(zhì)量，是糖尿病治療的主要目的。為此，應(yīng)爭(zhēng)取使血糖在全部時(shí)間內(nèi)維持在正常范圍，并使代謝途徑恢復(fù)正常。病情得到良好控制的基本標(biāo)準(zhǔn)為：空腹和餐后血糖正?；蚪咏?；糖化血紅蛋白和糖化血清蛋白正常；血脂正常；血液流變學(xué)指標(biāo)正常；沒有急性代謝性合并癥；體重穩(wěn)定；使患者保持較正常的生活和工作能力。

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