趨化因子及其受體與銀屑病發(fā)病機(jī)制關(guān)系的研究進(jìn)展

劉海琴，袁皓琛

銀屑病是一種由多基因遺傳決定的、多環(huán)境因素刺激誘導(dǎo)的免疫異常性慢性炎癥性增生性皮膚病，其病理過程十分復(fù)雜，涉及諸多細(xì)胞因子及免疫分子，趨化因子及其受體在其中是至關(guān)重要的一環(huán)[1]。趨化因子通過其相應(yīng)受體對(duì)多種細(xì)胞如淋巴細(xì)胞、單核細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞等的趨化作用而在多種疾病的免疫反應(yīng)及炎癥損傷中發(fā)揮著重要作用。銀屑病病因復(fù)雜，趨化因子及其受體與銀屑病的關(guān)系是研究的熱點(diǎn)之一。

1 趨化因子及其種類

趨化因子是一類能趨化細(xì)胞作定向移動(dòng)的細(xì)胞因子，是由小分子分泌蛋白組成的一個(gè)大的細(xì)胞因子超家族，在病原體的清除、炎癥反應(yīng)、移植排斥、造血、血管生成、腫瘤發(fā)生、HIV感染等過程中發(fā)揮重要作用[2,3]，是近年來發(fā)現(xiàn)的一系列結(jié)構(gòu)相似、分子質(zhì)量為8-10ku、具有趨化功能的一類細(xì)胞因子的總稱。目前，人類已發(fā)現(xiàn)50余種趨化因子。依據(jù)其氨基末端保守序列的不同可分為CXC型、CC型、C型、CX3C型。目前，研究較多的是CXC和CC兩類，也有學(xué)者將這兩類分別命名為α類和β類趨化因子。

1.1 CXC型趨化因子（CXCL1～CXCL16）也稱α趨化因子，主要趨化中性粒細(xì)胞，其結(jié)構(gòu)特點(diǎn)是氨基末端的兩個(gè)半胱氨酸中間隔一個(gè)非保守氨基酸，家族中主要包括白介素-8（IL-8）、生長相關(guān)基因-α/黑素瘤生長刺激活性（GRO-α/MGSA）、γ-干擾素誘導(dǎo)蛋白 -10（IP-10）、γ-干擾素誘導(dǎo)蛋白 -9（IP-9/ITAC）、γ-干擾素誘導(dǎo)的單核因子（MIG）、血小板活化因子（PAF）、白三烯（LT）、B4、C3a、C5a[4]。

1.1.1 IL-8（CXCL8） 在銀屑病的發(fā)病機(jī)制中占據(jù)著重要地位，是研究最多的一種趨化因子，可由角質(zhì)形成細(xì)胞、成纖維細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、單核細(xì)胞等多種細(xì)胞產(chǎn)生。目前認(rèn)為，IL-8主要與銀屑病皮損中的中性粒細(xì)胞浸潤有關(guān)，在體外具有趨化中性粒細(xì)胞、T細(xì)胞的活性。

1.1.2 GRO-α/MGSA（CXCL1） 可由角質(zhì)形成細(xì)胞、成纖維細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、單核細(xì)胞等產(chǎn)生，具有趨化中性粒細(xì)胞的活性。其在血管內(nèi)皮細(xì)胞及浸潤炎細(xì)胞上的高表達(dá)使其在促進(jìn)白細(xì)胞游出和進(jìn)入表皮中起重要作用。GRO-α與IL-8在銀屑病皮損局部表達(dá)增高且協(xié)同定位于皮損乳頭層上的表皮層[5,6]。

1.1.3 IP-10（CXCL10） 主要由 IL-1和 IFN-γ刺激產(chǎn)生，已在活動(dòng)期銀屑病皮損處檢測到其表達(dá)，且在銀屑病表皮中的高表達(dá)可促使角質(zhì)細(xì)胞異常增生[7]。IP-10、IP-9/ITCA(即CXCL11)主要表達(dá)于基底層角質(zhì)形成細(xì)胞。

1.2 CC型趨化因子（CCL1～CCL27）又稱β趨化因子，與α趨化因子相比較，β趨化因子與銀屑病關(guān)系的研究起步較遲，包括巨噬細(xì)胞炎性蛋白-1α/β（MIP-1α/β）、 巨 噬 細(xì) 胞 炎 性 蛋 白 -3α/β（MIP-3α/β）、正常T細(xì)胞表達(dá)和分泌的活化調(diào)節(jié)蛋白（RANTES）、單核細(xì)胞趨化蛋白 -1/2/3/4(MCP-1/2/3/4)、CTACK等，與單核細(xì)胞、T細(xì)胞、B細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞、自然殺傷細(xì)胞、嗜酸及嗜堿性粒細(xì)胞的趨化有關(guān)。

1.2.1 RANTES（CCL5） 是由T細(xì)胞產(chǎn)生的8ku的蛋白質(zhì)，也是唯一由血小板產(chǎn)生的CC型趨化因子，上皮細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、一些腫瘤細(xì)胞系和類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎滑膜成纖維細(xì)胞也可產(chǎn)生RANTES，IL-1、TNF、INF-γ和IL-4能調(diào)節(jié)RANTES的產(chǎn)生，趨化記憶性T細(xì)胞及人單核細(xì)胞。有文獻(xiàn)報(bào)道，RANTES 在體外能趨化嗜酸性粒細(xì)胞、記憶性T細(xì)胞及單核細(xì)胞，表明其可能在慢性炎癥性疾病及過敏性疾病中發(fā)揮作用。曾有學(xué)者通過體外實(shí)驗(yàn)證實(shí)，正常人角質(zhì)形成細(xì)胞受到適量的TNF-α與INF-γ的聯(lián)合刺激，其分泌至上清液中的RANTES水平明顯增高。由此推斷，銀屑病皮損處大量的T細(xì)胞浸潤與該處RANTES有一定關(guān)系，同時(shí)，這些T細(xì)胞又能釋放多種細(xì)胞因子，作用于角質(zhì)形成細(xì)胞和炎癥細(xì)胞，促使銀屑病發(fā)生和發(fā)展。

1.2.2 MCP MCP有四個(gè)成員，即MCP-1～MCP-4，其生物學(xué)活性相似，對(duì)單核細(xì)胞具有較強(qiáng)的趨化作用[8]。單核細(xì)胞趨化蛋白-1（CCL1），在體外，T細(xì)胞、成纖維細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞、角質(zhì)形成細(xì)胞皆具有產(chǎn)生MCP-1的能力，MCP-1具有趨化單核細(xì)胞、T細(xì)胞、嗜堿性粒細(xì)胞的活性；但在體內(nèi)，MCP-1對(duì)巨噬細(xì)胞有選擇性趨化作用，而對(duì)T細(xì)胞及中性粒細(xì)胞無趨化活性，在一定程度上參與了銀屑病的發(fā)病[9]，銀屑病皮損部位表皮基底層KC表達(dá)MCP-1增強(qiáng)，與真表皮交界處浸潤的單核細(xì)胞及巨噬細(xì)胞增多可能有一定關(guān)系[10]。MCP-1雜交信號(hào)在真皮-表皮交界處的上方最強(qiáng)，這可以解釋巨噬細(xì)胞在皮損處基底下層的特征性分布。MCP-3/4主要通過趨化因子受體CCR2、CCR3作用于單核巨噬細(xì)胞，從而在一定程度參與了銀屑病的發(fā)病。

1.2.3 MIP-3α（CCL20），在皮膚組織中，角質(zhì)形成細(xì)胞、成纖維細(xì)胞、微血管內(nèi)皮細(xì)胞和樹突狀細(xì)胞是CCL20的主要來源，可誘導(dǎo)淋巴細(xì)胞的趨化，對(duì)單核細(xì)胞無作用，是CCR6的唯一配體，可強(qiáng)有力地趨化記憶/效應(yīng)T細(xì)胞以及未成熟樹突狀細(xì)胞，而且是目前所了解最有力的吸引朗格漢斯細(xì)胞（LC）前體的趨化因子。大量證據(jù)證明，T細(xì)胞以及樹突狀細(xì)胞尤其是LC在銀屑病的炎癥產(chǎn)生機(jī)制中發(fā)揮作用。

1.2.4 CTACK（CCL27），由角質(zhì)形成細(xì)胞產(chǎn)生，在體外具有選擇性趨化歸巢皮膚的CLA+的記憶性T細(xì)胞亞群的活性，在銀屑病皮損中表達(dá)上升，但與正常皮膚相比較無顯著性差異，其特異性受體為CCR10。

1.3 Fractalkine（CX3CL1）是目前唯一所發(fā)現(xiàn)的CX3C（δ型趨化因子），又稱為神經(jīng)趨化蛋白，既有趨化因子的特性，又有黏附分子的特征，多表達(dá)于腦組織中的膠質(zhì)細(xì)胞和脊髓神經(jīng)元細(xì)胞、心臟、腎、肺以及腸組織中[11-15]，可趨化單核細(xì)胞及淋巴細(xì)胞，不能趨化中性粒細(xì)胞。其特異性受體是CX3CR1，主要表達(dá)在活化的T淋巴細(xì)胞、NK細(xì)胞表面，兩者構(gòu)成Fractalkine/CX3CR1系統(tǒng)。據(jù)研究，F(xiàn)ractalkine在銀屑病患者的角質(zhì)形成細(xì)胞和血管內(nèi)皮細(xì)胞中表達(dá)顯著增強(qiáng)[16]。

2 趨化因子受體及其種類

趨化因子受體是能夠特異性結(jié)合趨化因子的細(xì)胞膜蛋白，由7個(gè)跨膜亞單位組成，屬于G蛋白偶聯(lián)受體家族，根據(jù)配體的不同，趨化因子受體可分為四類：CXC趨化因子受體（CXCR），CC趨化因子受體（CCR），CX3C趨化因子受體（CX3CR）及目前還沒有發(fā)現(xiàn)配體的orphan受體[17]。根據(jù)趨化因子受體與配體結(jié)合特異性不同，又可將趨化因子受體分為3類：特異性趨化因子受體（一種受體只能結(jié)合一種配體）；共享性趨化因子受體（一種受體能結(jié)合家族中多個(gè)配體）；雜合性趨化因子受體（能與CC、CXC家族中多個(gè)趨化因子結(jié)合）。

2.1 CXC型趨化因子受體分為CXCR1～CXCR5。

2.1.1 CXCR1 只選擇性結(jié)合白介素 8（IL-8），CXCR2對(duì)中性粒細(xì)胞活化蛋白2（NAP-2）、上皮細(xì)胞來源的中性粒細(xì)胞趨化物78（ENA-78）、生長相關(guān)癌基因（GRO）均具有較高的親和力。尋常型銀屑病患者的表皮中存在大量IL-8、活化的PMNLs（多形核白細(xì)胞）及T細(xì)胞，真皮乳頭具有高表達(dá)的GRO-α，這兩種趨化因子的靶細(xì)胞均主要為PMNLs，其特異性受體即為CXCR1及CRCR2，IL-8及GRO-α通過這兩個(gè)受體趨化PMNLs至皮損部位。

2.1.2 CXCR3 選擇性結(jié)合干擾素誘導(dǎo)蛋白-10（IP-10）、γ干擾素誘導(dǎo)的單核因子（MIG），在白介素-2（IL-2）活化的T細(xì)胞呈高表達(dá)。CXCR4表達(dá)于PMNLs、內(nèi)皮細(xì)胞以及骨髓細(xì)胞，尤其是骨髓T淋巴細(xì)胞、基質(zhì)細(xì)胞衍生因子（SDF-1）為其生物學(xué)配體。輔助性T細(xì)胞（Th細(xì)胞）可分為Th1細(xì)胞亞群及Th2細(xì)胞亞群，Th1主要產(chǎn)生IL-2及IFN-γ參與細(xì)胞介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)，銀屑病皮損中浸潤的T細(xì)胞主要為Th1細(xì)胞，Th2主要產(chǎn)生IL-4、IL-5及IL-10參與抗體介導(dǎo)的免疫反應(yīng)。有研究表明，銀屑病皮損中浸潤的T細(xì)胞主要為Th1細(xì)胞，CXCR3選擇性表達(dá)于Th1細(xì)胞，而CXCR4選擇性表達(dá)于Th2細(xì)胞，銀屑病皮損中T細(xì)胞亞群（CD4+T細(xì)胞）主要表達(dá)CXCR3[18]。CXCR3及CXCR4與特異性配體結(jié)合，可能與銀屑病中T淋巴細(xì)胞向皮損部位的移行有關(guān)。

2.2 CC型趨化因子受體分為CCR1～CCR10。

2.2.1 CCR1 為正常T細(xì)胞表達(dá)和分泌的活化調(diào)節(jié)蛋白（RANTES）、巨噬細(xì)胞炎性蛋白1α（MIP-1α）的高親和力受體，也可結(jié)合單核趨化蛋白2（MCP-2）、MCP-3及MIP-5及趨化因子β-8。

2.2.2 CCR6 屬于CC類趨化因子受體家族成員之一，已發(fā)現(xiàn)主要在記憶性T細(xì)胞、非成熟樹突狀細(xì)胞、B細(xì)胞上表達(dá)，屬于特異性趨化因子受體，目前它的配體僅發(fā)現(xiàn)為MIP-3α[19,20]。CCR6及其唯一配體CCL20有可能通過對(duì)記憶/效應(yīng)T細(xì)胞以及未成熟樹突狀細(xì)胞的吸引，促進(jìn)T細(xì)胞及樹突狀細(xì)胞在局部聚集，從而參與銀屑病的發(fā)生。根據(jù)李家文等實(shí)驗(yàn)研究[21],銀屑病患者皮損中β趨化因子CCL20及其受體CCR6mRNA的表達(dá)較正常人皮膚組織明顯增高，結(jié)合以往實(shí)驗(yàn)結(jié)果，為證實(shí)β趨化因子CCL20及其受體CCR6與銀屑病的發(fā)病可能有聯(lián)系提供了一個(gè)依據(jù)。皮損中，CXCL8+T細(xì)胞持續(xù)高表達(dá)趨化因子受體CCR6，提示趨化因子受體CCR6在早期炎癥T細(xì)胞趨化中具有重要作用[22]。研究證實(shí)，銀屑病皮損中表達(dá)CLA、CCR4及CCR6的T細(xì)胞明顯高于外周血，表明CLA、CCR4以及CCR6可能在T細(xì)胞向表層遷移中發(fā)揮重要作用[23]。

2.2.3 CCR7 表達(dá)于活化的T細(xì)胞、B細(xì)胞和樹枝狀細(xì)胞上，可特異性結(jié)合MIP-3β。大多數(shù)研究者認(rèn)同：根據(jù)是否表達(dá)CCR7可把記憶性T細(xì)胞分為兩類，即CCR7+和CCR7-記憶性T細(xì)胞[24]。經(jīng)典免疫記憶理論認(rèn)為CCR7+記憶性T細(xì)胞表達(dá)淋巴結(jié)歸巢受體，并缺乏迅速產(chǎn)生免疫效應(yīng)的功能，但它能有效刺激樹突狀細(xì)胞、輔助B細(xì)胞，并在再次接觸相同抗原時(shí)分化成CCR7-記憶性T細(xì)胞，而正常人皮膚中很少見到CCR7+記憶性T細(xì)胞，研究發(fā)現(xiàn)銀屑病患者CCR7表達(dá)顯著高于正常人，提示CCR7+記憶性T細(xì)胞可能具有直接免疫作用的功能，并且同時(shí)作為一種記憶型細(xì)胞長期存在機(jī)體中[25]。

2.2.4 CCR10 高表達(dá)于小腸及結(jié)腸，在皮膚表達(dá)于皮膚黑素細(xì)胞、成纖維細(xì)胞、T細(xì)胞、朗格漢斯細(xì)胞及微血管內(nèi)皮細(xì)胞，結(jié)合CTACK趨化因子，具有綜合調(diào)節(jié)T細(xì)胞功能的作用[26]。

2.3 CX3CR1 高表達(dá)于銀屑病患者真皮微血管內(nèi)皮細(xì)胞及抗原提呈細(xì)胞，可特異性結(jié)合Fractalkine,從而促進(jìn)單核細(xì)胞、NK細(xì)胞及T淋巴細(xì)胞向內(nèi)皮細(xì)胞、上皮細(xì)胞及樹突狀細(xì)胞的黏附[11,16]。

綜上所述，多種趨化因子通過其相應(yīng)受體對(duì)淋巴細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、單核巨噬細(xì)胞等發(fā)揮趨化作用而在銀屑病的發(fā)病中發(fā)揮著重要作用。至于其中何者在銀屑病發(fā)病機(jī)制中占主導(dǎo)地位，以及是否還有更多的趨化因子及其受體參與其中，尚待進(jìn)一步研究。

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