一支好疫苗是怎么誕生的？

舍文

自2010年以來，輝瑞與全球疫苗聯(lián)盟（GAVI）合作，向聯(lián)盟提供超過5億劑沛兒13疫苗，每年讓偏遠貧窮地區(qū)的2000萬兒童免遭肺炎球菌性疾病侵襲。

一座“翡翠之島”與英國隔海相望，這里，是愛爾蘭。

除了讓人羨慕的生態(tài)環(huán)境，愛爾蘭還擁有高素質(zhì)的人口、豐厚的歐洲傳統(tǒng)文化，以及建立在軟件、電信、制藥等現(xiàn)代工業(yè)基礎(chǔ)上的發(fā)達經(jīng)濟。

人口只有400多萬、富足而穩(wěn)定的島國上，一家制藥工廠的流水線，每天源源不斷地生產(chǎn)一種疫苗產(chǎn)品，這種疫苗最終到達165個國家，注射進不同膚色、不同民族的孩子和成人體內(nèi)。

這支疫苗，就是世界上首個13價肺炎球菌多糖結(jié)合疫苗——全球制藥巨頭輝瑞旗下的沛兒13。

2013年至今，全世界已經(jīng)有超過14億劑次沛兒13疫苗被銷售，全球每年超過一億劑次的接種量，印證著世界各地的普通人對這支疫苗的絕對信任。

一支疫苗走過怎樣的歷程才能來到孩子們身邊？一支疫苗，為何能獲得來自專業(yè)界和家長們的稱贊和信任？故事要從頭說起。

技術(shù)突破，解決缺陷

顯微鏡下，球狀細菌彼此鏈接在一起——肺炎球菌看起來甚至有點萌萌噠。不過，它對幼兒實施傷害時，卻是“心狠手辣”。

科學(xué)家一直在尋找一種“完美”疫苗，最大限度地調(diào)動孩子體內(nèi)對肺炎球菌的免疫應(yīng)答。

肺炎球菌是導(dǎo)致兒童重癥肺炎的首要病原，而重癥肺炎是導(dǎo)致5歲以下兒童死亡的重要原因之一。據(jù)WHO統(tǒng)計，每年全球約有880萬5歲以下兒童死亡，其中約 47.6萬死于肺炎球菌感染。肺炎球菌不僅會導(dǎo)致肺炎，還會引起膿毒血癥和腦膜炎。在發(fā)展中國家，肺炎球菌膿毒血癥和腦膜炎的病死率可高達50%，而腦膜炎幸存者中有24.7%因為神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥而致殘。

在肺炎球菌多糖結(jié)合疫苗出現(xiàn)之前，其他的肺炎疫苗在預(yù)防機制上存在缺陷，特別是在兒童的免疫應(yīng)答上，不能獲得很好的效果。

老的疫苗產(chǎn)品，原理是用肺炎球菌的莢膜多糖的多糖抗原，來激發(fā)人體內(nèi)的免疫應(yīng)答。這樣的免疫應(yīng)答機制有一個前提，就是人體內(nèi)已經(jīng)有了自己的“戰(zhàn)斗儲備”。但孩子出生6個月以后，自己的免疫系統(tǒng)還沒有成熟。這個時候，單純的多糖疫苗并不能激發(fā)有效的免疫應(yīng)答，疫苗起不到預(yù)防疾病的作用。2歲后，人的免疫系統(tǒng)逐漸發(fā)育，有了基本的儲備，才能對多糖抗原產(chǎn)生有效的應(yīng)答。

科學(xué)家一直在尋找一種“完美”疫苗，最大限度地調(diào)動孩子體內(nèi)對肺炎球菌的免疫應(yīng)答。1992年，“完美”疫苗的基石——多糖蛋白結(jié)合技術(shù)被研究出來，這個技術(shù)可以將莢膜多糖轉(zhuǎn)變成T細胞依賴型抗原，并在2歲以下兒童中產(chǎn)生免疫記憶。

新疫苗用多糖加蛋白的結(jié)構(gòu)，解決了嬰兒免疫功能不成熟、無法對單純多糖抗原產(chǎn)生免疫應(yīng)答的問題。疫苗中的蛋白調(diào)動嬰兒T輔助細胞，促進孩子體內(nèi)免疫細胞的成熟，產(chǎn)生保護性抗體，并能形成免疫記憶。這樣，疫苗可以趕在母親的抗體完全消失之前，幫助孩子建立起自己的免疫能力，進而抵御肺炎球菌的侵襲。

基于這一技術(shù)，2000年，7價肺炎球菌多糖結(jié)合疫苗（沛兒?7）研發(fā)成功，7價肺炎球菌多糖結(jié)合疫苗在美國上市并被推薦用于嬰幼兒的常規(guī)免疫，成為當時唯一可以為5歲以下兒童接種的肺炎球菌疫苗。產(chǎn)品獲得了有“醫(yī)藥界諾貝爾獎”之稱的蓋倫獎以及美國化學(xué)學(xué)會的“化學(xué)界英雄獎”。

2010年，7價肺炎球菌多糖結(jié)合疫苗的“升級版”—— 13價肺炎球菌多糖結(jié)合疫苗在美國獲批上市。這款疫苗獲得了美國、波蘭、俄羅斯的蓋倫獎。

不光是學(xué)術(shù)界給了沛兒13最高獎，政府和家長們對疫苗的認可，也讓13價肺炎球菌多糖結(jié)合疫苗很快成為全世界的明星疫苗。全球125個國家免疫計劃（NIP）納入13價肺炎球菌結(jié)合疫苗，其中118個國家免疫計劃（NIP）僅推薦13價肺炎球菌結(jié)合疫苗。目前，13價肺炎球菌多糖結(jié)合疫苗在165個國家使用，是世界上最廣泛使用的肺炎球菌結(jié)合疫苗。

輝瑞公司位于愛爾蘭的工廠。

明星疫苗沒有辜負大家的信任。在已經(jīng)實現(xiàn)普遍接種13價肺炎球菌結(jié)合疫苗的國家，肺炎球菌性肺炎的發(fā)生大幅度地下降。美國，5歲以下兒童疫苗覆蓋血清型肺炎球菌引發(fā)的肺炎發(fā)生率下降了93%;英格蘭和威爾士，2歲以下疫苗覆蓋血清型肺炎球菌引發(fā)的肺炎發(fā)生率下降了89%;法國的這一數(shù)據(jù)是84%，非洲岡比亞是82%。

疫苗研發(fā)，是一項耗費巨資，歷時多年的“奢侈”工程。但如果一種疫苗可以換來全球孩子肺炎發(fā)病的顯著減少，那么，這支疫苗就成功地實現(xiàn)了自己的價值。

減少細菌耐藥，追加一重保護

除了減少肺炎球菌性疾病的發(fā)生，13價肺炎球菌多糖結(jié)合疫苗的大范圍應(yīng)用還降低了兒科臨床耐藥的發(fā)生。

肺炎球菌是一種細菌，提起細菌，人們首先想到的一定是對付細菌的抗生素。

疫苗研發(fā)中每一步都需要做嚴謹?shù)尿炞C。

1881年，近代微生物學(xué)奠基人路易·巴斯德（Louis Pasteur）和另一位生物學(xué)家G. M. Sternberg，分別在法國及美國患者痰液中分離出肺炎球菌。后來人們知道，這種細菌不僅僅會引起肺炎，還會感染人體的很多部位。比如，當肺炎球菌會進入血液，就會引起一些嚴重的侵襲性疾病，如腦膜炎、菌血癥、菌血癥性肺炎等。這些疾病，在沒有抗生素的年代，都是致命的疾病。

1940年，人類發(fā)明的第一種抗生素——青霉素問世。抗生素的出現(xiàn)，對于醫(yī)學(xué)來說有著劃時代的意義，有了抗生素，常見的許多細菌性疾病，都能迎刃而解，肺炎球菌感染也可以得到很好的控制。不過，“好日子”沒有持續(xù)太久。1967年，科學(xué)家分離出第一株對青霉素不敏感的肺炎球菌。肺炎球菌耐藥現(xiàn)象的出現(xiàn)，讓醫(yī)藥界警醒——不能永遠依靠抗生素，疫苗的研發(fā)迫在眉睫，疫苗才是從根本上控制肺炎球菌感染的方法。

在美國，2010年上市13價肺炎球菌多糖結(jié)合疫苗后，5歲以下兒童對大環(huán)內(nèi)酯類、頭孢菌素類、四環(huán)素類和青霉素類耐藥的AMR IPD年發(fā)病率分別減少了63%、81%、81%、83%;2歲以下兒童大環(huán)內(nèi)酯耐藥IPD發(fā)生率也下降65.7%。

接種疫苗后減少耐藥的發(fā)生，是幼兒追加獲得的一重保護，避免了孩子們陷入無藥可用的危險境地。

生產(chǎn)一劑次需要2.5年

一支好疫苗，對生產(chǎn)環(huán)節(jié)的要求同樣非常高。

愛爾蘭的13價肺炎球菌多糖結(jié)合疫苗生產(chǎn)車間，看起來與其他制藥車間并沒有太大的不同，相似的外表下，工藝要求卻迥異。疫苗可以說是生產(chǎn)工藝最復(fù)雜的生物制劑，疫苗的生產(chǎn)工藝要求，比普通藥物生產(chǎn)更高。

輝瑞中國疫苗市場部負責人車艷博士介紹，每一劑次的13價肺炎球菌多糖結(jié)合疫苗需要400種原材料，歷經(jīng)580道生產(chǎn)步驟、678個質(zhì)量測試，耗費2.5年生產(chǎn)時間才能進入市場，一共有1700名員工在生產(chǎn)到交付成品的整個過程中發(fā)揮重要作用。

為何需要如此長的周期？車艷詳細地解釋了沛兒13的生產(chǎn)過程：

第一步，多糖原材料提煉，要經(jīng)歷287個步驟、308次測試，耗時58天。

第二步，CRM197：白喉毒素無毒突變體，要經(jīng)歷31個步驟、40次測試，耗時30天。

第三步，原材料活化與結(jié)合，要經(jīng)歷243個步驟、326次測試，耗時46天。

第四步，制劑與分裝，要經(jīng)歷10個步驟、23次測試，耗時56天。

第五步，說明書與包裝制作，要經(jīng)歷10個步驟、2次測試，耗時10天。

疫苗上市后，輝瑞全面監(jiān)測疫苗不良反應(yīng)事件，評估疫苗可否繼續(xù)接種，定期將這些信息提供報告給中國藥檢部門，與政府主管部門一起保障疫苗接種的安全和有效。

工廠還要接受持續(xù)不斷的檢查。輝瑞愛爾蘭工廠從2005年到2020年的15年間，接受監(jiān)管機構(gòu)的檢查超過65次，平均每年接受監(jiān)管機構(gòu)到達生產(chǎn)場地的全面檢5次。至今，疫苗產(chǎn)品保持“零缺陷”，生產(chǎn)無錯率達到99.99966%。

車艷博士介紹，在保證質(zhì)量的前提下，目前13價肺炎球菌多糖結(jié)合疫苗全球年產(chǎn)量超過一億五千萬劑次，完全可以滿足包括中國市場在內(nèi)的全球市場的供應(yīng)。

實現(xiàn)疫苗的社會價值

2017年3月，沛兒13正式在中國上市，它是中國市場上第一個肺炎球菌疫苗產(chǎn)品。這款已經(jīng)在一百多個國家成熟使用的疫苗，終于來到中國，讓中國幼兒獲得了全球同一水準的疫苗保護。上市3年，已經(jīng)有超過233萬中國寶寶，接種了13價肺炎球菌多糖結(jié)合疫苗。

中國兒童，也是受肺炎威脅最大的人群。2015年的統(tǒng)計數(shù)據(jù)顯示，5歲以下兒童肺炎死亡人數(shù)最多的前15個國家中，中國排名第八位。我國5歲以下兒童感染肺炎球菌性疾病的人數(shù)位列全球第二，因此，降低肺炎球菌疾病發(fā)生率，不僅對每個家庭意義重大，對于《“健康中國2030”規(guī)劃綱要》中2030年實現(xiàn)嬰幼兒死亡率從8.1‰降到5‰，5歲以下兒童死亡率從10.7‰降到6‰的目標，也將發(fā)揮重要的作用。

每人多花一分鐘時間積極對家長進行疾病宣傳教育和充分告知，也許就能多幫助一名寶寶遠離肺炎球菌性疾病。

正是因為疫苗對兒童肺炎預(yù)防的深遠影響，沛兒13成為中國進口藥品審評審批改革前，同類疫苗產(chǎn)品中最快批準的進口疫苗。從2009年向中國相關(guān)主管部門提交中國臨床申請，到2016年10月獲得上市批準——輝瑞公司按照當時中國對進口疫苗進入中國市場的要求，嚴格完成所有審批流程，來到中國孩子身邊。

疫苗安全牽動千家萬戶，特別是為幼兒注射的疫苗，更是執(zhí)行最嚴的審批標準。中國對進口疫苗實行批簽發(fā)制度，每一批進口疫苗都必須經(jīng)過嚴格審批。從第一批13價肺炎球菌多糖結(jié)合疫苗進口中國到2019年8月，輝瑞已經(jīng)累計向主管部門提交8400多頁文件，每批在中國上市的13價肺炎球菌多糖結(jié)合疫苗都經(jīng)歷了內(nèi)外部的嚴格審核。

車艷博士說，在中國，沛兒建立了充足的安全庫存，而且保持每月進口，確保有效期最長，方便各地基層接種單位為孩子們接種。

疫苗是一種特殊藥品，對儲存和運輸都提出了更高的要求。輝瑞執(zhí)行業(yè)內(nèi)最嚴冷鏈標準，用最先進的保溫隔熱材料和卡槽冰排組合的冷鏈運輸方式，實現(xiàn)全程冷鏈控溫，確保每支疫苗在儲存和運輸全程都處于2-8度的環(huán)境內(nèi)。

疫苗上市后，輝瑞全面監(jiān)測疫苗不良反應(yīng)事件，評估疫苗可否繼續(xù)接種，定期將這些信息提供報告給中國藥檢部門，與政府主管部門一起保障疫苗接種的安全和有效。

一支好疫苗，最珍貴品質(zhì)是它的社會責任感。2019年10月24日在珠海舉行的中華醫(yī)學(xué)會第二十四次全國兒科學(xué)術(shù)大會上，輝瑞中國發(fā)起的“一分鐘·護一生——攜手抵御肺炎球菌性疾病”公益行動得到了全國各地兒科專家積極支持。

公益活動倡議，與兒童肺炎球菌感染相關(guān)的各個學(xué)科和醫(yī)務(wù)工作者聯(lián)動，每人多花一分鐘時間積極對家長進行疾病宣傳教育和充分告知，也許就能多幫助一名寶寶遠離肺炎球菌性疾病。

疫苗是為了保護最脆弱的人群而誕生的，一支好疫苗，來之不易。