全球疫苗競賽

黃祺

2月25日，工作人員在中國疾病預(yù)防控制中心傳染病預(yù)防控制所P3實驗室傳遞窗口接收剛剛從浙江省疾控中心運抵的疫苗生產(chǎn)用新型冠狀病毒毒株。

這是疫苗研發(fā)史上從未有過的速度，也是一場史無前例的疫苗研發(fā)競賽。

新冠肺炎疫情仍在全世界蔓延，率先初步控制疫情的中國，正在有序復(fù)工復(fù)產(chǎn)。無論是疫情焦灼的國家還是中國，所有人都期盼著特效藥和疫苗的出現(xiàn)，因為只有特效藥和疫苗才是最終阻斷傳染病發(fā)展的武器。特別是疫苗，讓人們翹首以盼。

迄今，中國、美國、德國、英國、法國、日本、以色列、新加坡、澳大利亞、印度等國的新冠肺炎疫苗研究都表現(xiàn)出不俗的實力，所有的進度以小時計。

參與新冠肺炎疫苗研發(fā)的，不僅有像輝瑞這樣的制藥巨頭，有中國實力雄厚的科研機構(gòu)，也有規(guī)模并不算大的新銳藥物研發(fā)公司?？傊?，英雄不問出處，全世界在同一條起跑線上爭分奪秒。

過去，中國幾乎沒有自己的原研疫苗，近年來疫苗研發(fā)能力逐漸提升。而發(fā)生在2018年的長春長生疫苗事件，曾嚴重打擊人們對國產(chǎn)疫苗的信任感，使得國內(nèi)疫苗產(chǎn)業(yè)的信譽受到嚴重影響。新冠肺炎疫苗的研發(fā)，讓中國疫苗研發(fā)站上一條全新的起跑線。

盡管是應(yīng)急性的疫苗研發(fā)，但安全和有效仍然是最重要的。在疫苗研發(fā)上如果以犧牲安全和有效來換取速度，只能得不償失。

這些疫苗跑到前面

“我們正在一邊飛行一邊造飛機?！泵绹穵W診所疫苗研究部主任、《疫苗》周刊主編格雷戈里·波倫對新冠肺炎疫苗研發(fā)現(xiàn)狀的形容特別貼切。

世界各國的科研機構(gòu)選擇不同的“土壤”、不同的“路徑”、從多個方向研發(fā)新冠肺炎疫苗。美國生物科技公司莫德納（Moderna Inc.）研發(fā)的 mRNA 疫苗，中國康希諾生物的Ad5-nCoV，美國Inovio公司的INO-4800，國藥集團中國生物武漢生物制品研究所的新型冠狀病毒滅活疫苗，北京科興中維生物技術(shù)有限公司研制的新型冠狀病毒滅活疫苗……在全球一百多項在研的疫苗開發(fā)項目中，上面這些是進度最快的。

4月12日，一對武漢的中年夫妻，胳膊上種下一針試驗階段的新冠肺炎疫苗。這一天，距離中國向世界衛(wèi)生組織（WHO）提交新冠病毒基因組序列信息、開放給全球共享，正好是三個月的時間。

他們的女兒、29歲的武漢人吳妮，也是新冠疫苗臨床試驗高劑量組的志愿者，她已經(jīng)結(jié)束了為期14天的隔離觀察。吳妮一直鼓勵父母報名參加疫苗II期臨床試驗。這一款疫苗I期臨床試驗的啟動時間，距離公開病毒基因序列信息不過2個月。

他們參與的臨床試驗是重組新型冠狀病毒（2019-COV）疫苗（腺病毒載體）的 II期臨床試驗，由中國工程院院士、軍事醫(yī)學(xué)研究院研究員陳薇團隊領(lǐng)銜，是全球一百多項疫苗研發(fā)項目中，第一個進入II期臨床試驗階段的疫苗，是進展速度最快的項目之一。

很多普通人參與了歷史。

高校教師大白（化名）出門參加臨床試驗之前，希望讓一年級的兒子理解他的決定。兒子是個航天迷，大白對兒子說：爸爸這個就像登月一樣，爸爸的一小步，是人類的一大步。

新消息接踵而至。4月13日，國藥集團中國生物武漢生物制品研究所申報的一類新藥——新型冠狀病毒滅活疫苗，已獲得國家藥品監(jiān)督管理局臨床試驗許可。這是全球首家獲得臨床試驗批件的新冠病毒滅活疫苗。

同一天，國家藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)科興控股生物技術(shù)有限公司旗下北京科興中維生物技術(shù)有限公司研制的新型冠狀病毒滅活疫苗（品牌名：克爾來福）進入臨床研究。資料顯示，2020年1月3日，科興中維與中國疾病預(yù)防控制中心等單位溝通信息并提供病毒培養(yǎng)用細胞等;1月28日，科興中維正式立項啟動新冠滅活疫苗研制項目。

2月11日，在瑞士日內(nèi)瓦，世界衛(wèi)生組織總干事譚德塞（右二）在新聞發(fā)布會上發(fā)言。譚德塞當(dāng)日表示，新型冠狀病毒疫苗有望在18個月內(nèi)準(zhǔn)備就緒。

美國Moderna公司的mRNA-1273，也是世界上最早進入臨床試驗的疫苗，有很強的競爭力。這款疫苗啟動臨床試驗的時間與陳薇團隊的時間幾乎同時。

據(jù)美國媒體報道，美國國立衛(wèi)生研究院（NIH）為這項試驗提供資金，疫苗由NIH和Moderna公司聯(lián)合開發(fā)。試驗將在西雅圖的凱撒華州衛(wèi)生健康研究所 （KPWHRI）進行。Moderna公司曾在2018年創(chuàng)下美國最大生物醫(yī)療公司 IPO 紀(jì)錄，是全球mRNA巨頭之一。該公司于2010年由哈佛團隊創(chuàng)辦，比爾蓋茨夫婦的基金會也是股東之一。

除了以上三種疫苗，目前還有幾種疫苗進展速度很快，包括美國Inovio公司的INO-4800，深圳市免疫基因治療研究院（Shenzhen Geno-Immune Medical Institute）的LV-SMENP-DC和具病原特異性的aAPC等。

至此，全球 5 款進入人體臨床試驗階段的新冠病毒疫苗中，中國占 3 款。另外兩款是美國生物科技公司莫德納（Moderna Inc.）研發(fā)的 mRNA 疫苗，以及伊諾維（Inovio Pharmaceuticals Inc.）研發(fā)的新冠 DNA 候選疫苗。

鐘南山院士：真正終結(jié)疫情，疫苗挺重要的，現(xiàn)在各國都在以最快的速度研發(fā)。但我不認為疫苗三四個月時間就能做出來。

何時能用上新冠疫苗？

各國基本上都采用了多線并行的方法，用多種技術(shù)開發(fā)新冠肺炎疫苗。

據(jù)介紹，國務(wù)院聯(lián)防聯(lián)控機制科研攻關(guān)組專門設(shè)立疫苗研發(fā)專班，按照滅活疫苗、重組蛋白疫苗、腺病毒載體疫苗、減毒流感病毒載體活疫苗、核酸疫苗5條技術(shù)路線共布局12項研發(fā)任務(wù)，目前均在穩(wěn)步推進。

中國工程院院士王軍志在近期的新聞發(fā)布會上介紹說，我們國家在制備滅活疫苗方面基礎(chǔ)比較好，此前研發(fā)出甲型H1N1流感滅活疫苗、甲型肝炎滅活疫苗、EV71手足口病滅活疫苗以及Sabin株IPV脊灰疫苗。

所有人都希望新冠肺炎疫苗能早點研發(fā)出來并讓大家接種上，但疫苗研發(fā)的復(fù)雜，決定了研發(fā)過程無論如何壓縮都需要一定的時間。

首先，疫苗是給健康人接種的，因此對它的安全性要求比藥物還要高，必須要經(jīng)過三期臨床試驗驗證安全性后才能獲批。其次，疫苗生產(chǎn)工藝復(fù)雜，就算獲批，也不可能像口罩一樣即刻大量上市。

過去，一種新疫苗的研發(fā)時間平均在10年，迄今研發(fā)速度最快的記錄，是埃博拉疫苗。

2013年埃博拉疫情在西非大規(guī)模暴發(fā)，疫苗的研發(fā)正式開始，2017年疫苗上市，整個過程用了5年。但和新冠肺炎疫情不同的是，2013年并非人類第一次認識埃博拉病毒，埃博拉疫情此前已經(jīng)零星暴發(fā)多年，科學(xué)家對埃博拉病毒的研究已經(jīng)有了基礎(chǔ)。

鐘南山院士4月12日接受媒體采訪時表示：真正終結(jié)疫情，疫苗挺重要的，現(xiàn)在各國都在以最快的速度研發(fā)。但我不認為疫苗三四個月時間就能做出來。此外，根據(jù)抗擊“非典”的經(jīng)驗，去掉中間宿主，也能阻斷疫情的傳播。目前，我們還不知道新冠病毒的傳播鏈?zhǔn)窃趺礃拥?，搞清楚之后切斷也很重要。把全部希望放在疫苗上，其他方法一概不管，是消極的。而且疫苗出來后，也不可能一下就非常完善，易感人群可打，但沒必要全部人群人人都打。

國務(wù)院聯(lián)防聯(lián)控機制4月14日在北京召開的新聞發(fā)布會上，科技部社會發(fā)展科技司司長吳遠彬強調(diào)：“我們本著科學(xué)、安全、有效的基本前提，因為這是給健康人使用的特殊產(chǎn)品，所以疫苗研發(fā)的過程中，盡管是應(yīng)急項目，但還是特別強調(diào)科學(xué)性、程序性。”

1月29日，上海某實驗室中工作人員在演示新型冠狀病毒mRNA疫苗實驗過程。

王軍志院士介紹說，疫苗是應(yīng)用于健康人的特殊產(chǎn)品，我國新冠肺炎疫苗在應(yīng)急審批過程中始終尊重科學(xué)、遵循規(guī)律、以安全有效為根本方針，堅持特事特辦。“在這個過程中很多研發(fā)的步驟由串聯(lián)改為并聯(lián)、研審聯(lián)動、滾動提交研發(fā)材料、隨交隨審隨評，在標(biāo)準(zhǔn)不降低的前提下，通過無縫銜接，大大提高了研發(fā)的效率和審評的效率?！?h3>安全和有效是第一位

全球疫苗競爭中，安全和有效才是核心競爭力，現(xiàn)在是這樣，過去也是這樣。

現(xiàn)代醫(yī)學(xué)意義上的疫苗誕生在西方。從英國鄉(xiāng)村醫(yī)生愛德華-琴納用牛痘預(yù)防天花、法國醫(yī)學(xué)家路易·巴斯德發(fā)明狂犬病疫苗，到如今幾家跨國藥企依然保持新疫苗研發(fā)主動權(quán)，疫苗研發(fā)在過去100年中一直是西方企業(yè)和科學(xué)家的天下。

就是在新冠肺炎疫苗研發(fā)中，北美國家依舊體現(xiàn)出巨大的優(yōu)勢。從所有疫苗研發(fā)項目的地區(qū)分布看，大多數(shù)新冠肺炎疫苗的開發(fā)商來自北美。據(jù)媒體統(tǒng)計，已確認的78個處于活躍狀態(tài)的候選疫苗研究項目中，有36家在北美，占46%;而中國、亞洲（中國除外）和澳大利亞，以及歐洲各有14家，占18%。

改革開放后，海外制藥企業(yè)生產(chǎn)的疫苗進入中國，中國人開始獲得同等品質(zhì)的疫苗。一些制藥巨頭不僅將產(chǎn)品帶到中國市場，還將制造環(huán)節(jié)放在中國。

中國管理部門把疫苗分為“免疫規(guī)劃類疫苗”和“非免疫規(guī)劃類疫苗”，后者并非不重要，而是考慮到國家財政支出壓力，需要由個人支付接種的疫苗。在接種“非免疫規(guī)劃類疫苗”時，很多中國家長會更傾向于進口疫苗，因為家長們會從歷史發(fā)展和企業(yè)信譽、實力等方面綜合考慮。特別是一些技術(shù)難度比較大的疫苗，進口疫苗的競爭優(yōu)勢至今還是很明顯的。

在疫苗這個特殊產(chǎn)品的選擇上，特別是給嬰幼兒注射的疫苗，家長們更加關(guān)注安全性和有效性。

長春長生疫苗事件曾經(jīng)給中國的家長們帶來很大的心理陰影。2018年7月15日，國家藥品監(jiān)督管理局發(fā)布通告稱，國家藥監(jiān)局在對長春長生生物科技有限責(zé)任公司開展飛行檢查中，發(fā)現(xiàn)該企業(yè)凍干人用狂犬病疫苗生產(chǎn)存在記錄造假等嚴重違反《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》行為，對此責(zé)令吉林食藥監(jiān)局收回該企業(yè)《藥品GMP證書》，并責(zé)令狂犬疫苗停產(chǎn)。那段時間，很多家長不敢給孩子接種疫苗，導(dǎo)致很多孩子沒能按時完成疫苗接種。

疫苗的種類

為什么一種新疫苗的研發(fā)需要起碼長達十年、投入巨額資金、每一步都不能錯？因為疫苗是研發(fā)難度最大、生產(chǎn)工藝復(fù)雜，又事關(guān)健康人安全的特殊產(chǎn)品。技術(shù)上和投入上的高門檻，使得世界上很多真正稱得上“明星疫苗”的疫苗產(chǎn)品，很難被模仿和超越，成為某種疾病領(lǐng)域的“獨一份”。

在肺炎球菌疫苗領(lǐng)域，肺炎球菌多糖結(jié)合疫苗就是一個重大的突破，而開發(fā)這一技術(shù)和產(chǎn)品的輝瑞公司，則統(tǒng)領(lǐng)這一領(lǐng)域20年。曾經(jīng)，另一家跨國藥企試圖研發(fā)類似產(chǎn)品，最終以失敗告終。

肺炎球菌多糖結(jié)合疫苗出現(xiàn)之前，已有的肺炎球菌疫苗在預(yù)防機制上存在缺陷，特別是在兒童的免疫應(yīng)答上，不能獲得很好的效果，幼兒接種后效果不理想，但幼兒又是受肺炎球菌感染影像最嚴重的群體。為了解決這一缺陷，世界上各大實力雄厚的醫(yī)藥企業(yè)展開了競賽。

2000年，輝瑞公司研發(fā)的7價肺炎球菌多糖結(jié)合疫苗在這場競賽中先勝一程，2000年在美國獲得FDA批準(zhǔn)上市，成為當(dāng)時唯一可以為5歲以下兒童接種的肺炎球菌疫苗。2010年，7價肺炎球菌多糖結(jié)合疫苗的“升級版”—— 13價肺炎球菌多糖結(jié)合疫苗在美國獲批上市。

從世界上首個13價肺炎球菌多糖結(jié)合疫苗上市至今，輝瑞公司已經(jīng)向全球165個國家銷售超過14億支疫苗，全球每年接種量超過1.5億劑次，有效性和安全性得到廣泛證實，迄今未出現(xiàn)過大規(guī)模的不良反應(yīng)和召回事件。

肺炎球菌多糖結(jié)合疫苗的故事告訴我們，疫苗的研發(fā)和生產(chǎn)成本巨大，而一旦一種疫苗產(chǎn)品在安全性和有效性上取得突破，那么它也會成為信譽最好、最受信任的產(chǎn)品，并且讓其他競爭者難以真正達到類似的產(chǎn)品品質(zhì)。

13價肺炎球菌多糖結(jié)合疫苗的故事告訴我們，疫苗的研發(fā)和生產(chǎn)成本巨大，而一旦一種疫苗產(chǎn)品在安全性和有效性上取得突破，那么它也會成為信譽最好、最受信任的產(chǎn)品，并且讓其他競爭者難以真正達到類似的產(chǎn)品品質(zhì)。

今年，一款國產(chǎn)13價肺炎球菌多糖結(jié)合疫苗獲批上市，但業(yè)內(nèi)專家表示，這款疫苗與輝瑞公司10年前就在美國獲批上市的疫苗相比，還是存在一些差距。

首先從研發(fā)標(biāo)準(zhǔn)上，國內(nèi)這款13價肺炎球菌多糖結(jié)合疫苗對標(biāo)的是輝瑞公司的7價肺炎球菌多糖結(jié)合疫苗。疫苗中所謂的“價”是指病毒血清型，一種疫苗要擴展覆蓋病毒血清型的種類，中間是存在技術(shù)難度的。印度是仿制藥大國，曾經(jīng)有一家印度的仿制藥公司試圖仿制輝瑞的13價肺炎球菌多糖結(jié)合疫苗，但最終因無法克服技術(shù)難題而放棄。

其次，兩種疫苗所利用的載體蛋白不同，這就好比種花用的土壤不一樣，關(guān)系到疫苗的安全性和有效性。

第三，疫苗的儲存條件和保質(zhì)期是產(chǎn)品穩(wěn)定性的體現(xiàn)，越是嚴苛的儲存條件和保質(zhì)期限制，說明產(chǎn)品在穩(wěn)定性上沒有那么“自信”。國產(chǎn)13價肺炎球菌多糖結(jié)合疫苗在儲存條件和保質(zhì)期上都比進口產(chǎn)品更局限。

第四，中國對進口疫苗實行嚴格的檢查制度。進口的13價肺炎球菌多糖結(jié)合疫苗接受“全檢”，每一個批次都檢測，且所有的檢測項目都檢測;而國產(chǎn)產(chǎn)品實行“抽檢”，不要求每批檢測，也不要求所有的項目都檢測。

研發(fā)環(huán)節(jié)、制造環(huán)節(jié)的種種技術(shù)壁壘，導(dǎo)致世界上應(yīng)用最廣泛的幾款原研“明星疫苗”，都是為數(shù)不多的幾家制藥巨頭企業(yè)的產(chǎn)品，這些企業(yè)掌握了疫苗研發(fā)和生產(chǎn)的關(guān)鍵技術(shù)，讓模仿者難以效仿。

從這些經(jīng)典的疫苗誕生故事中可以看出，疫苗研發(fā)和生產(chǎn)，必須保持謹慎態(tài)度。盡管為了控制新冠肺炎疫情的蔓延需要加速疫苗研發(fā)，但疫苗是一種非常特殊的生物制品，越是急于成功之時，越要冷靜和理性，研發(fā)機構(gòu)必須為普通人的健康和安全負起責(zé)任。

有競爭也有合作

新冠肺炎疫情波及的范圍、帶來的損失史無前例，很多人甚至將新冠肺炎疫情與1918年大流感進行對比。

時代的進步對于傳染病來說是硬幣的兩面。由于交通發(fā)展、人員世界性流動，新冠肺炎病毒得以更快地在世界各地傳染。但好的一面是，醫(yī)學(xué)已經(jīng)不是一百年前的樣子，生物技術(shù)、疫苗的研發(fā)流程在過去一百年中改天換地，科研合作、商業(yè)合作的方式也與一百年前完全不同。

新冠肺炎病毒被發(fā)現(xiàn)不久，中國就向全世界公布了病毒的基因信息，這是疫苗研發(fā)的基礎(chǔ)，也稱得上是最重要的全球合作舉動。

目前，全球也已經(jīng)啟動多個強強合作的新冠肺炎疫苗研發(fā)項目。

4月9日，輝瑞公司在官網(wǎng)公布了抗擊新冠病毒斗爭中取得的最新進展。在疫苗研發(fā)方面，輝瑞公司與BioNTech SE簽署了一項全球合作協(xié)議，以根據(jù)基于mRNA的新冠病毒疫苗計劃共同研發(fā)BioNTech公司預(yù)防新冠病毒感染的潛在疫苗。

2019年進博會上，現(xiàn)眾正在了解13價肺炎球菌多糖結(jié)合疫苗的相關(guān)知識。

輝瑞公司宣布正在與一家德國企業(yè)共同研發(fā)新冠肺炎疫苗。

這兩家公司于 2020年3月公布了合作意向書，兩家公司最初在美國和歐洲的多個研究基地就新冠病毒候選疫苗聯(lián)合開展臨床試驗。一旦獲得監(jiān)管部門的批準(zhǔn)，BioNTech和輝瑞計劃最早于2020年4月底開始臨床試驗。輝瑞公司透露，如果此項研發(fā)計劃取得技術(shù)成功并獲得監(jiān)管機構(gòu)的批準(zhǔn)，到2020年底前有望供應(yīng)數(shù)百萬劑疫苗，并且在2021年迅速擴大到數(shù)億劑的產(chǎn)能。

輝瑞首席科學(xué)家兼全球研發(fā)及醫(yī)學(xué)總裁Mikael Dolsten指出：“抗擊此次新冠病毒疫情，需要在整個創(chuàng)新生態(tài)系統(tǒng)中進行空前的合作，各公司必須以前所未有的方式團結(jié)合作。我為輝瑞與BioNTech的合作感到自豪，并對我們以科學(xué)的力量、盡快共同研發(fā)出全球亟需的潛在疫苗的能力充滿信心?！?/p>

新冠肺炎疫情發(fā)生后，輝瑞董事長兼 CEO艾伯樂博士向媒體公開五項承諾，呼吁生物制藥行業(yè)通過空前的協(xié)同合作共同抗擊新冠肺炎。

1.輝瑞承諾在一個開放的資源平臺上向廣泛的科研團體共享一些現(xiàn)有的重要工具，并實時分享從其他公司獲得的數(shù)據(jù)和知識，從而加快為病人提供藥物和疫苗。

2.輝瑞已組建一支專項研究特別行動小組，匯集了卓越的病毒學(xué)家、生物學(xué)家、化學(xué)家、臨床醫(yī)生、流行病學(xué)家、疫苗專家、制藥科學(xué)家和其他重要專家，集中精力應(yīng)對這次疫情。這支團隊正專注于加快科研與開發(fā)進程，力爭盡快向患者提供亟需的藥物和疫苗。

3.輝瑞承諾分享在臨床研發(fā)和監(jiān)管方面的經(jīng)驗，為這些公司提出的、最具前景的候選藥物提供支持。

4.作為疫苗和藥物的最大生產(chǎn)商之一，輝瑞承諾利用各種過剩的產(chǎn)能，并有可能轉(zhuǎn)變生產(chǎn)配置，切實支持其他公司盡快實現(xiàn)可拯救千百萬生命的重大醫(yī)學(xué)突破，盡快造福于廣大患者。

5.輝瑞正在聯(lián)絡(luò)一些聯(lián)邦機構(gòu)，包括國家衛(wèi)生研究院（NIH）、國立過敏和傳染病研究院（NIAID）和疾控中心（CDC），組建一支由科學(xué)家、臨床醫(yī)生和技術(shù)人員組成的跨行業(yè)快速響應(yīng)團隊，一旦今后出現(xiàn)疫情就可立即采取行動。

新冠肺炎疫苗的研發(fā)，可能會將世界疫苗競爭帶入新的時代，在這個新時代中，合作與競爭共存、新的技術(shù)和機制涌現(xiàn)。未來，疫苗研發(fā)不能再“從前慢”，快速研發(fā)安全有效的疫苗，才能應(yīng)對來勢洶洶的新型傳染病，而要實現(xiàn)“又快又好”，恐怕更要依靠實力雄厚的企業(yè)與研究機構(gòu)合作攜手。