小分子靶向抑制劑及生物制劑在兒童特應性皮炎的應用前景

吳承龍綜述 余 紅審校

上海交通大學醫(yī)學院附屬新華醫(yī)院皮膚科（上海 200092）

特應性皮炎（atopic dermatitis，AD）為一種常見的慢性反復瘙癢性炎癥性皮膚疾病，全球范圍內(nèi)兒童與成人發(fā)病率分別為20%和3%，且呈逐年上升趨勢[1]。AD的臨床表現(xiàn)為皮膚濕疹樣損害伴隨劇烈瘙癢感，嚴重影響患兒生活質(zhì)量，且常伴發(fā)哮喘、過敏性鼻炎等多種過敏性疾病[2]。AD發(fā)病機制復雜，至今仍未完全闡明，可能是基因易感性、皮膚屏障缺陷、免疫紊亂、微生物感染、環(huán)境、飲食、精神等多方面因素共同作用的結(jié)果[3]。兒童AD的嚴重程度往往大于成人，呈現(xiàn)發(fā)作-緩解-再發(fā)的過程，且治療藥物選擇較為局限，藥物治療面臨巨大的挑戰(zhàn)。隨著對AD發(fā)病機制研究的逐步深入，除常規(guī)的外用潤膚劑、鈣調(diào)磷酸酶抑制劑、糖皮質(zhì)激素，口服抗組胺藥物、照光療法及免疫抑制劑治療外，近期針對特定炎癥因子的小分子靶向抑制劑如磷酸二酯酶IV抑制劑、非受體酪氨酸激酶—信號轉(zhuǎn)導和轉(zhuǎn)錄激活因子（JAKSTAT）抑制劑、芳香烴受體調(diào)節(jié)劑及生物制劑也逐漸應用于臨床。本文就兒童AD藥物治療的進展進行綜述。

1 傳統(tǒng)治療

AD的臨床表現(xiàn)復雜，患者之間的病情差異大，常需采取個體化治療方案。外用藥物如潤膚劑、鈣調(diào)磷酸酶抑制劑、糖皮質(zhì)激素等適用于輕癥AD；對于皮疹泛發(fā)、瘙癢明顯的中、重度AD患者，則需在外用藥物治療的基礎上聯(lián)合系統(tǒng)治療藥物如抗組胺藥、免疫抑制劑等控制疾病的發(fā)展。

1.1 糖皮質(zhì)激素

目前除保濕、潤膚劑以外，外用糖皮質(zhì)激素為兒童AD 治療的首選藥物，在AD 急性期可有效抑制炎癥反應，迅速緩解皮膚炎癥并起到止癢作用。但藥物在局部應用的同時也伴隨系統(tǒng)吸收，且嬰幼兒皮膚對糖皮質(zhì)激素的敏感性和吸收能力都高于成人，長期大量使用后可出現(xiàn)局部皮膚萎縮、毛細血管擴張、色素沉著、多毛甚至腎上腺皮質(zhì)功能抑制、代謝紊亂、影響生長發(fā)育等諸多不良反應[4]。

1.2 鈣調(diào)磷酸酶抑制劑

鈣調(diào)磷酸酶抑制劑如他克莫司、吡美莫司作為兒童AD 的二線治療藥物，主要用于外用糖皮質(zhì)激素效果不佳、無法耐受或皮損部位薄嫩的AD 患兒。用藥部位局部刺激、燒灼感在臨床中最為常見。雖然鈣調(diào)磷酸酶抑制劑的安全性良好，但美國食品藥品監(jiān)督管理局（Food And Drug Administration，F(xiàn)DA）發(fā)出黑盒警告指出，長期外用鈣調(diào)磷酸酶抑制劑可能致罹患淋巴瘤及皮膚癌癥的風險增加[5]。

1.3 系統(tǒng)治療藥物

抗組胺藥物如西替利嗪、氯雷他定等臨床上常用于泛發(fā)性AD的系統(tǒng)性治療，偶見中樞神經(jīng)系統(tǒng)抑制、肝腎功能異常等不良反應，2 歲以下兒童尚缺少藥物安全性的臨床試驗數(shù)據(jù)[6]；環(huán)孢素和硫唑嘌呤等免疫抑制劑一般不作為兒童AD 的常規(guī)治療，但在嚴重影響生活質(zhì)量、傳統(tǒng)治療效果不佳的重度難治性AD 患兒可考慮使用，治療過程中需密切注意骨髓抑制、肝腎毒性、生殖毒性等不良事件的發(fā)生[7]。

2 小分子靶向抑制劑

2.1 磷酸二酯酶IV抑制劑

磷酸二酯酶IV（phosphodiesterase-4，PDE-4）為炎癥發(fā)生過程中細胞因子產(chǎn)生的關鍵調(diào)節(jié)點，其通過降解細胞內(nèi)cAMP引發(fā)下游信號轉(zhuǎn)導而促進炎癥性細胞因子（IL-4、IL-13、IL-22等）及趨化因子合成，并減少抗炎因子（IL-10）的產(chǎn)生，在AD 患者中可觀察到淋巴細胞中PDE-4表達增加[8]。通過阻斷PDE-4可減少炎癥介質(zhì)的表達，降低皮膚炎癥反應并促進AD 臨床改善。目前應用于兒童AD的PDE-4抑制劑為外用劑型（crisaborole、RVT-501、OPA-15406），口服制劑apremilast目前僅限于在成人研究中，兒童尚未見研究報道。見表1。

2.1.1 Crisaborole 局部外用PDE-4 抑制劑，F(xiàn)DA于2016 年12 月14 日批準2% crisaborole 上市，用于治療2歲及以上輕中度AD患兒。目前2% crisaborole軟膏已完成多項Ib 期、II 期、III 期的藥物臨床試驗和擴展研究，共錄入1 689 例兒童和成人受試者來評估藥物的藥代動力學、療效及不良反應[9-15]。在一項Ib 期藥物臨床安全性開放試驗中，34 例年齡2～17歲、輕中度AD 患者外用2% crisaborole，每日2 次，經(jīng)28 天治療后，研究者整體評價（Investigator Static Global Assessment，ISGA）由2.65 下降至1.15，平均可治療皮損面積由 48.7%下降至13.2%，治療成功率達47.1%[14]。2016 年進行的2 項設計方法相同的隨機雙盲空白對照III 期藥物臨床試驗，分別收錄759 例及763 例2 歲及以上的輕、中度AD 患兒，外用2% crisaborole 每日2 次，與賦形劑比較療效，治療組患兒治療成功率較對照組高（32.8%:25.4%，31.4%:18.0%），且達到治愈/幾乎治愈的比例更高（51.7%:40.6%，48.5%:29.7%）[15]。各臨床研究中不良反應多為用藥部位局部疼痛、燒灼感或針刺感，出現(xiàn)的不良事件均為輕至中度，多數(shù)與治療無關，且治療組與對照組間不良反應發(fā)生率相似[10-15]。由此可見，crisaborole軟膏可以改善AD患者整體疾病嚴重程度，且安全性良好。

表1 PDE-4抑制劑

2.1.2 RVT-501（E 6005）局部外用PDE-4 抑制劑，目前有多項面向2～15 歲AD 兒童及成人的相關臨床研究正在進行。2016 年一項隨機多中心臨床對照試驗納入62 例輕中度AD 患兒，分別外用0.05%、0.2% RVT-501軟膏及賦形劑，每日2次，持續(xù)使用2周并評估臨床療效，結(jié)果顯示，0.2%治療組的治療成功率高于對照組（34.4%:20.0%），瘙癢評分改善明顯（-37.5%:-6.7%），目標皮損嚴重程度評分有較大改善（-45.94%:-32.26%），但差異無統(tǒng)計學意義；而0.05%治療組與對照組無明顯差異。RVT-501軟膏治療兒童AD 具有安全性及有效性，藥物耐受性良好，在研究中無皮膚不良事件發(fā)生[16]。常見的不良反應包括用藥即刻局部紅斑、水腫，痛風及腸炎[17-19]，目前未見嚴重不良事件報道。近期對0.5% RVT-501在兒童及成人的II 期臨床試驗已完成（NCT 03394677、NCT02950922），但結(jié)果尚未公布。

2.1.3 OPA-15406（MM36）局部外用新型PDE-4抑制劑，對PDE-4B具有高度選擇性且對PDE-2也有抑制作用。2016年一項有關藥物濃度選擇的II期雙盲安慰劑對照試驗，入組121例年齡10～70歲之間的輕到中度AD患者，外用0.3%、1% OPA-15406 及賦形劑，每日2 次并維持治療8 周，結(jié)果顯示，治療4 周后1%治療組治療成功率高于對照組（20.9%:2.7%）、濕疹面積及嚴重程度指數(shù)（EASI）也出現(xiàn)明顯改善（39%:3%），而瘙癢視覺模擬評分（visual analog scale，VAS）從中度（63.7±20.3）mm 改善為輕度（40.5±27.1）mm；0.3%治療組在治療后的EASI、VAS 評分也有改善，但較1%治療組療效差。在研究中常見不良反應為AD病情加重，不良事件發(fā)生率低，且大多數(shù)事件程度較輕微[20]。故OPA-15406 軟膏可為輕中度AD患者提供一種有效的治療方式。

2.1.4 Apremilast 口服PDE-4 抑制劑，美國FDA批準用于治療成人銀屑病及銀屑病性關節(jié)炎，目前在AD 相關的臨床研究中以成人為主，尚缺少治療兒童AD 的臨床資料。2016 年報道1 例AD 患兒使用apremilast治療成功的案例，為8歲重度AD患兒，皮損累及全身，血清IgE（11 769 IU/mL）及嗜酸性細胞百分比（8.1%）水平升高，有高危特應性家族史，曾予糖皮質(zhì)激素、他克莫司外用，潑尼松20 mg每日1次口服，omalizumab 300 mg皮下注射等治療后皮損改善但效果欠佳，且仍伴有強烈瘙癢。在給予apremilast 30 mg每日2 次口服治療，2 周內(nèi)患兒瘙癢和皮膚炎癥迅速緩解且未出現(xiàn)明顯不良反應[21]。Apremilast安全性良好，常見不良反應為頭痛、腹瀉、惡心及上呼吸道感染，目前尚無證據(jù)表明口服apremilast會導致終末器官損害[22]。雖然此病例在治療上獲得成功，但還需要更多臨床數(shù)據(jù)來確定其用于兒童AD治療的有效性及安全性。

2.2 JAK-STAT抑制劑

JAK-STAT 信號通路由4 種JAK 蛋白（JAK 1、JAK 2、JAK 3、TYK 2）和7 種信號轉(zhuǎn)導與轉(zhuǎn)錄激活因子（STAT 1、STAT 2、STAT 3、STAT 4、STAT 5 a、STAT5b、STAT6）組成，配體與細胞膜上的受體結(jié)合激活并啟動細胞基因轉(zhuǎn)錄，介導炎癥細胞因子（IL-4、IL-5、IL-13、IL-31等）和抗胸腺基質(zhì)淋巴細胞生成素（thymic stromal lymphopoietin，TSLP）調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)，在炎癥反應中起重要作用[23]。關于兒童AD的治療方面，目前已有包括外用制劑（ruxolitinib、delgocitinib）及口服制劑（upadacitinib、tapinarof）等多種JAK-STAT抑制劑正進行藥物臨床試驗。見表2。

2.2.1 Ruxolitinib 外用JAK 1/JAK 2 抑制劑。在成人AD 的IIb 期藥物臨床研究中（NCT 03011892），1.5% ruxolitinib每日2次外用組的EASI評分及瘙癢改善程度與0.1%曲安奈德相當，且明顯優(yōu)于賦形劑組，常見不良反應為鼻咽炎、頭痛、惡心、中性粒細胞減少和腹瀉等。在兒童AD 的相關研究中，一項納入2～17歲兒童的I期臨床研究（NCT03257644）和面向青年及成人AD 的藥物最大用量I 期開放性臨床試驗（NCT 03920852）正在開展，兩項針對12 歲及以上AD 患者的III 期臨床研究在招募中（NCT 03745638、NCT03745651）。

2.2.2 Delgocitinib（JTE-052）外用JAK/TYK 2抑制劑。在一項納入年齡介于16～64 歲AD 患者的II 期臨床試驗中（JAPICCTI-152887），不同濃度的delgocitinib（0.25%、0.5%、1%、3%）與賦形劑組相比，EASI 評分皆達到改善，差異有統(tǒng)計學意義，且經(jīng)治療后瘙癢可迅速緩解[24]。成人藥物安全性試驗中所報道的不良反應包括鼻咽炎、淋巴細胞減少和丹毒等[25]。目前針對2～15 歲兒童的II 期研究已完成但尚未報道（JAPI-CCTI-173553）。另外兩項兒童和成人的II/III 期臨床試驗在進行中（NCT 03725722、JAPICCTI-184064）。

2.2.3 Upadacitinib（ABT-494）口服JAK 1 抑制劑。目前正在2～17 歲AD 患兒及成人患者中進行臨床研究。一項成人的IIb期臨床試驗（NCT02925117）顯示，upadacitinib 30 mg 組相比賦形劑組在EASI評分和瘙癢情況上有明顯改善，差異有統(tǒng)計學意義，主要不良反應為上呼吸道感染。針對2～12 歲重度AD 患兒的I 期多中心臨床藥物安全性試驗正在進行（NCT 03646604）；另外有多項中、重度AD 的青年及成人患者的III 期藥物臨床試驗在招募受試者（NCT 03569293、NCT 03568318、NCT 03607422、NCT03661138）。

2.2.4 PF-04965842 口服JAK1抑制劑。2018年2月FDA對PF-04965842的療效給予肯定。在一項納入 269例18～75歲中、重度成人AD患者的IIb期隨機多中心雙盲對照試驗（NCT02780167）中，口服10 mg、30 mg、100 mg、200 mg及安慰劑，每日1次，共12周，結(jié)果顯示，100 mg和200 mg劑量組的治療成功率相比對照組，差異有統(tǒng)計學意義；藥物安全性試驗所報道的不良反應輕微，上呼吸道感染及AD 病情加重較常見[26]。目前數(shù)個面向12 歲及以上兒童或青年AD 患者的III 期臨床試驗正在進行（NCT 03575871、NCT 03349060、NCT03422822、NCT03627767、NCT03796676）。

表2 JAK-STAT抑制劑

2.3 芳香烴受體調(diào)節(jié)劑

芳香烴受體（aryl hydrocarbon receptor，AhR）與皮膚屏障的維持有關，其通過控制細胞因子的表達，調(diào)控T細胞、Th17和Th1/Th2的分化來調(diào)節(jié)機體的固有免疫及適應性免疫應答[27]。

Tapinarof（GSK 2894512）為外用AhR 調(diào)節(jié)劑（therapeutic AhR modulating agent，TAMA），其通過與多種細胞的AhR 結(jié)合，降低炎癥細胞因子表達，并調(diào)節(jié)角質(zhì)形成細胞中與皮膚屏障相關基因的表達。一項多中心隨機雙盲安慰劑對照試驗，入組247 例12～65歲AD患者，外用0.5%、1% tapinarof與安慰劑，每日1、2次，持續(xù)12周，結(jié)果表明1% tapinarof每日2次組的治療成功率明顯高于對照組（53%:24%），且療效持續(xù)到觀察結(jié)束后4周；藥物安全性方面，tapinarof組不良反應較對照組發(fā)生率高（56%:41%），程度為輕到中度，常見的不良反應為頭痛、毛囊炎和上呼吸道感染[28]。

3 生物制劑

3.1 Dupilumab

Dupilumab為完全人源化單克隆抗體，通過與IL-4R、IL-13R共有的IL-4Rα亞單位結(jié)合，抑制IL-4、IL-13 信號轉(zhuǎn)導，減輕Th 2 細胞的免疫應答，繼而減少嗜酸性粒細胞、單核細胞等炎癥細胞聚集[29]，目前已獲得FDA 及歐洲藥品管理局批準用于成人中重度AD 的治療。IL-4、IL-13 是參與AD 發(fā)病過程的核心細胞因子，研究發(fā)現(xiàn)患者血清中IL-4、IL-13 水平與AD 嚴重程度呈正相關，因而靶向IL-4、IL-13 對于抑制AD的發(fā)生發(fā)展具有重要意義。一項評估藥代動力學、藥物安全性和療效性的IIa 期多中心開放試驗（NCT 02407756），入組38 例6～11 歲兒童和40 例12～17歲青少年，均為局部外用糖皮質(zhì)激素治療效果不佳的中重度AD 患兒。兩組受試者在試驗開始前8周按原方案治療，第9周起分別給予2 mg/kg（低劑量組）或4 mg/kg（高劑量組）dupilumab皮下注射，每周1次持續(xù)4周，結(jié)果顯示，兒童組中低劑量及高劑量組的平均EASI 得分改善分別為76.2%、63.4%，青少年組為66.4%、69.7%；另外兒童低劑量組瘙癢評分改善41.6%、高劑量組改善39.6%，青少年組則分別為30.8%及37.6%。Dupilumab 在AD 治療中，不良反應輕微且藥物耐受性良好，其中眼瞼炎癥、結(jié)膜炎和角膜炎相對常見，其他不良反應包括注射部位反應和感染，特別是單純皰疹病毒感染的風險增加[30]。目前有多項面向6個月至6歲重度AD兒童的安全性、藥代動力學和療效評估試驗正在開展（NCT 03346434、NCT02612454、NCT03054428）。見表3。

3.2 Tralokinumab

Tralokinumab 為抗IL-13 單抗，可阻止IL-13 與其受體結(jié)合以抑制細胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導。IL-13 在AD 患者的血液及皮膚中高度表達，通過負調(diào)節(jié)兜甲蛋白、外皮蛋白等結(jié)構(gòu)蛋白的基因表達，導致皮膚屏障破壞[31]。在成人AD 患者進行的IIb 期隨機雙盲安慰劑對照試驗（NCT02347176）中以安慰劑，tralokinumab 45 mg、150 mg、300 mg,每2 周1 次皮下注射持續(xù)12周，結(jié)果顯示tralokinumab治療組的EASI評分皆有下降，下降程度與劑量相關，300 mg組的EASI評分相比安慰劑組下降明顯（P=0.01）。上呼吸道感染及頭痛為tralokinumab最常見的不良反應[32]。目前一項面對12～17歲中重度AD患者并評估藥物安全性、有效性、耐受性的多中心隨機雙盲安慰劑對照III 期試驗正在招募（NCT03526861）。見表3。

表3 生物制劑

3.3 Omalizumab

Omalizumab 為抗IgE單克隆抗體，可阻斷IgE 與肥大細胞和嗜堿性粒細胞上的受體結(jié)合，穩(wěn)定肥大細胞和嗜堿性粒細胞并抑制細胞激活。由于IgE參與多種炎癥細胞活化的生物學效應，加重急性皮損并上調(diào)Th 2 炎癥反應[33]，其作為“特應性”的指標，在AD 發(fā)病機制中是否有致病作用目前尚存在爭議，有觀點認為IgE 在Th 2 炎癥反應通路過程中非主要致病因素[34]。雖然部分病例報道或非對照藥物臨床研究表明抗IgE治療有一定療效[35]，但在驗證性或隨機性試驗中，抗IgE 治療對AD 患者未見明顯改善[36-37]。兩項利用omalizumab治療4歲及以上兒童和成人AD患者的隨機雙盲安慰劑對照試驗顯示，omalizumab 治療組的特應性皮炎積分指數(shù)（SCORAD）改善程度與安慰劑組相當[38-39]。對兩項RCT及13個病例報道共103例患者進行的meta分析表明，目前尚無結(jié)果證明omalizumab對AD具有療效[38]。Omalizumab的安全性良好，不良反應在多數(shù)研究中與對照組相當，最常見為病毒感染、上呼吸道感染、頭痛、鼻竇炎和咽炎等。目前對62例4～19歲重度AD患者的隨機雙盲安慰劑對照IV期臨床試驗（NCT02300701）已完成，結(jié)果尚未公布。見表3。

3.4 Nemolizumab（CIM331）

Nemolizumab 是抗IL-31Rα單克隆抗體。IL-31通過結(jié)合免疫細胞、角質(zhì)形成細胞或神經(jīng)纖維上的IL-31 Rα 受體，激活JAK-STAT 通路并導致瘙癢發(fā)生[39]，故阻斷IL-31 與受體結(jié)合可減輕AD 所造成的瘙癢不適。2016 年首次進行藥物臨床試驗，結(jié)果顯示，治療組（0.3 mg/kg、1 mg/kg、3 mg/kg）VAS評分下降程度較對照組明顯[40]。目前所報道的臨床研究中，無嚴重不良反應及死亡案例，主要不良反應有AD 病情加重、鼻咽炎、外周水腫和肌酸激酶升高等[41]。近期針對6歲及以上AD患者的I～III期臨床試驗正在進行（JAPICCTI-173740、JAPICCTI-173741、JAPICCTI-183894、NCT03100344）。見表3。

3.5 Anakinra

Anakinra是一種人重組IL-1受體拮抗劑，其作用為干擾IL-1α及IL-1β的炎癥活性，繼而阻斷IL-1 I型受體（IL-1 R 1）的信號通路，避免Th 2 炎癥反應發(fā)展[42]。在AD 方面，2010 年開展I 期開放性臨床試驗（NCT01122914），納入10～30歲重度難治性AD患者，皮下注射anakinra 3 mg/kg，每日1次持續(xù)12周，目前結(jié)果尚未公布。見表3。

綜上所述，AD 作為嬰幼兒最常見的皮膚疾病之一，皮膚炎癥、瘙癢與病情反復對患兒及其家屬的生活帶來嚴重影響。外用糖皮質(zhì)激素雖然可以控制并緩解皮膚炎癥，但停藥后皮疹復發(fā)的情況多見，且長期應用不良反應明顯，加上家屬對激素治療的抵觸，常發(fā)生用藥不規(guī)范、依從性差，導致治療效果不如預期。外用鈣調(diào)磷酸酶抑制劑、系統(tǒng)性抗組胺藥物、免疫抑制劑等傳統(tǒng)治療，部分中重度AD 患兒的病情仍難以有效控制。新型AD 治療藥物——小分子靶向抑制劑和生物制劑，為傳統(tǒng)藥物療效不佳或慢性反復發(fā)作的AD 患兒的治療提供了新的思路，多項臨床試驗證實了其對AD病情控制的有效性，且不良反應輕，安全性好。近期crisaborole 及dupilumab 在國外已批準用于AD 患兒的治療，有望成為傳統(tǒng)治療效果不佳時的替代方案。但由于對嬰幼兒的臨床觀察與研究存在相應的困難，藥物臨床試驗對象仍以成人為主。目前新型藥物在兒童AD治療上的應用尚需更多臨床試驗來證實其可行性，將來還需要投入更多資源進行發(fā)展。