華法林在兒童患者中應(yīng)用的單中心藥物流行病學(xué)研究

徐靜涵 顧智淳 李 浩,3 施芳紅 張順國

1.上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬上海兒童醫(yī)學(xué)中心藥劑科；2.上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院藥劑科；3.上海交通大學(xué)附屬上海兒童醫(yī)學(xué)中心臨床研究中心（上海 200127）

華法林（warfarin）是臨床常用的防治血栓栓塞的口服抗凝藥[1]。其通過抑制拮抗維生素K 環(huán)氧化物還原酶復(fù)合物（vitamin K epoxide reductase complex，VKORC）的活性，影響維生素K 及其環(huán)氧化物的轉(zhuǎn)化，間接抑制凝血因子的活化，從而產(chǎn)生抗凝效果[2]。自1954 年獲得美國食品藥品監(jiān)督管理局（Food and Drug Administration，F(xiàn)DA）批準(zhǔn)上市以來，華法林主要應(yīng)用于成人心臟人工瓣膜置換術(shù)后血栓預(yù)防、非瓣膜性心房顫動或心房撲動血栓預(yù)防、風(fēng)濕性心臟病血栓防治、腦梗死、肺栓塞以及深靜脈血栓的治療[3]。然而，成人患者與兒童患者的疾病特征存在極大差異，在兒童?？漆t(yī)院中，華法林主要用于先天性心臟病術(shù)后抗凝治療或繼發(fā)心血管疾病，主要包括心臟瓣膜修復(fù)術(shù)后、川崎病等[4-5]。除華法林外，目前臨床上常用的口服抗凝藥物還包括非維生素K依賴的口服抗凝藥物（non-vitamin K antagonist oral anticoagulants，NOACs），如達(dá)比加群酯、利伐沙班、阿哌沙班等[5-6]。NOACs 在成人心房顫動、靜脈血栓患者中應(yīng)用的有效性和安全性已得到充分驗證[7-8]，然而使用華法林的兒童患者是否適用NOACs目前尚無定論，使用華法林抗凝治療的兒童患者流行病學(xué)信息亦罕見報道。藥物流行病學(xué)研究采用流行病學(xué)的研究方法，旨在研究藥物在人群中的使用情況和使用效果[9]。本文通過回顧分析近5年來使用華法林抗凝治療患兒的藥物流行病學(xué)信息，以期為兒童抗凝研究提供參考。

1 臨床資料

以上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬上海兒童醫(yī)學(xué)中心為樣本醫(yī)院，進(jìn)行單中心藥物流行病學(xué)研究。利用醫(yī)院信息系統(tǒng)收集2014年1月至2018年12月間住院患兒使用華法林的相關(guān)記錄。通過篩選患兒住院號、門診號、姓名、性別、出生日期最終確定服用華法林患兒的醫(yī)學(xué)診斷病例。對調(diào)取的華法林用藥記錄及患兒病歷資料進(jìn)行整理，分別提取患兒所屬科室、性別、出生日期、出生地、疾病診斷。出生地根據(jù)我國行政區(qū)劃分為6個地區(qū)（華北、東北、華東、華中、西南、西北），并精確到省（直轄市）。數(shù)據(jù)經(jīng)歸類整合后，進(jìn)行描述性分析。

共收集2014年1月1日至2018年12月31日住院患兒4 666張華法林處方，共計433人次。根據(jù)門診號篩選非重復(fù)記錄368 人次，進(jìn)一步根據(jù)患兒姓名、性別、出生日期進(jìn)行篩選確認(rèn)，最終確定使用華法林的實際住院患兒362例。其中男性210例（58.0%）、女性152例（42.0%）；年齡17天～17.6歲，平均5.9±4.7歲，6 歲以下占56.8%（表1）?；純簽橄忍煨孕呐K病者最多占66.9%，其次為川崎?。?0.4%）和肝移植（7.7%）；血管血栓主要包括肺血栓、股動脈血栓、門靜脈血栓、腦血栓和右下肢深靜脈血栓，其他導(dǎo)致心臟內(nèi)血栓的原因主要包括射頻消融術(shù)、心肌病、心臟腫瘤和心臟占位（表1）。

表1 研究人群基線特征

362 例患兒中超過半數(shù)（194 例，53.6%）來自于胸外科，其次為心臟內(nèi)科（125例，34.5%），二者占華法林總用藥人數(shù)的88.1%；余依次為重癥監(jiān)護(hù)病房（18例，5.0%）、消化科（9例，2.5%）、骨科（4例，1.1%）、呼吸科（4例，1.1%）、神經(jīng)內(nèi)科（3例，0.8%）、血液科（3例，0.8%）、普外科（2例，0.6%）。

362例患兒使用華法林的指征主要為先天性心臟病術(shù)后抗凝治療（242例，66.9%）及川崎病抗凝治療（74例，20.4%），二者占總?cè)藬?shù)的87.3%（表2）。不同疾病的發(fā)病人群年齡存在較大的差異。兒童先天性心臟病手術(shù)年齡分布較為均勻，而川崎病患兒主要集中在6歲以下，肝移植患兒主要集中在2歲以下。

患兒以華東地區(qū)人數(shù)最多（262 例，72.4%），其次為華中（39 例，10.8%）及西南（38 例，10.5%），余東北9 例（2.5%）、西北9 例（2.5%）、華北5 例（1.4%）。

表2 362例患兒年齡與疾病類型分布

2 討論

華法林自上市60多年來，在血栓相關(guān)疾病中應(yīng)用廣泛[1]。雖然其有治療成本低、抗凝效果好、有效的快速逆轉(zhuǎn)藥物（維生素K）等優(yōu)點，但也存在需要頻繁的進(jìn)行國際化標(biāo)準(zhǔn)比值（INR）檢測、伴較高的出血風(fēng)險、易受其他食物和藥物影響且有較大的個體化差異（基因型影響）等不足[2,10-14]，因此NOACs的出現(xiàn)已經(jīng)逐步挑戰(zhàn)華法林的抗凝地位[3,5-7]。與成人相比，兒童患者在疾病構(gòu)成、機(jī)體功能狀態(tài)等方面均存在較大的差異，因此開展范圍更廣、樣本量更大的兒童華法林用藥研究顯得尤為迫切。

本研究顯示，使用華法林抗凝治療的患兒主要集中在胸外科和心內(nèi)科。成人患者抗凝治療則主要分布于心內(nèi)科、神經(jīng)內(nèi)科、血管外科、骨科等科室[7,10]?；颊呷巳悍植嫉牟町愔饕c其疾病種類、病程不同有關(guān)。本研究中華法林主要用于患兒先天性心臟病術(shù)后和川崎病抗凝治療，而成人抗凝治療主要用于心房顫動血栓防治、靜脈血栓防治等[7-8,10]。中國先天性心臟病發(fā)生率呈逐年上升趨勢，是＜5 歲兒童死亡的主要原因[15-18]。部分先天性心臟病患兒在術(shù)后通常需要長期甚至終身服用抗凝藥物，以防止血栓形成，這與目前成人心臟瓣膜置換術(shù)后需要終身服用華法林抗凝較為相似。此外，川崎病在兒童中發(fā)病率較高，是一種病因未明的急性發(fā)熱性、全身性血管炎疾病，同樣需要抗凝治療[19-20]。常規(guī)急性期主要以阿司匹林和靜脈免疫球蛋白治療為主[10,21-22]。本研究中有28 例為肝移植術(shù)后患兒，肝移植術(shù)后患兒的抗凝治療是未來兒童抗凝研究的新方向。

本研究中362 例使用華法林的患兒年齡主要集中在6歲以下。這與先天性心臟病的治療和川崎病的發(fā)病年齡一致。川崎病主要發(fā)生在5 歲以下兒童，以1～2歲嬰幼兒最為常見，且15%～20%患兒可發(fā)展為冠狀動脈瘤，可導(dǎo)致心肌梗死、猝死或心肌缺血[19-20]。對于先天性心臟病的性別差異，國外報道其男女比例為1.7:1，男性發(fā)病率略高于女性[23]；國內(nèi)流行病學(xué)資料與國外一致[16]，也與本調(diào)查結(jié)果相一致。

本次單中心藥物流行病學(xué)數(shù)據(jù)來源于國家兒童醫(yī)學(xué)中心上海院區(qū)，因此納入此次研究的362 例患兒主要來源于華東地區(qū)（72.4%），有小部分（21.3%）來自于華中和西南地區(qū)。

綜上，本研究總結(jié)了華法林在兒童患者中的藥物流行病學(xué)特征，包括性別、年齡、地區(qū)、原發(fā)疾病等因素，為特殊人群抗凝治療的研究進(jìn)行了補(bǔ)充。未來，兒童抗凝研究應(yīng)重點關(guān)注先天性心臟病、川崎病及肝移植患兒，同時逐步開展個體化用藥服務(wù)。