肉堿在糖尿病等多種疾病中扮演的角色

弗拉納根等

肉堿是人體必需的營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)，在能量產(chǎn)生和脂肪酸代謝方面起著至關(guān)重要的作用。具有生物活性的L-肉堿能夠被腸系膜通過(guò)主動(dòng)（細(xì)胞轉(zhuǎn)運(yùn)）和被動(dòng)兩種形式吸收。膳食中的L-肉堿主要來(lái)源于動(dòng)物，來(lái)源于植物的很少。不同的膳食結(jié)構(gòu)，對(duì)L-肉堿的生物利用度也不同。相對(duì)于經(jīng)常攝入紅肉者（高肉堿飲食，L-肉堿利用度為54%～72%），素食者（低肉堿飲食）對(duì)L-肉堿的生物利用度較高（66%～86%）。未被吸收的L-肉堿主要被大腸微生物降解。在人類，食物來(lái)源的L-肉堿占75%。L-肉堿還具有內(nèi)源性。人類體內(nèi)的肉堿由2種必需氨基酸在腎臟、肝臟和腦中合成。心臟和骨骼肌雖然“窩藏”著濃度最高的肉堿，卻不能自己合成，必須從血漿中獲得。幾乎所有肉堿（99%）“呆在”細(xì)胞內(nèi)。肉堿還影響著碳水化合物的代謝以及其他代謝異常的疾病或癥狀。越來(lái)越多的證據(jù)表明，補(bǔ)充肉堿有益于治療肥胖、改善糖耐量和增加總的能量代謝。另外，它是原發(fā)性肉堿缺乏癥患者的唯一治療物質(zhì)。肉堿對(duì)神經(jīng)性疾病也大有作為，如阿爾茨海默氏癥、肝性腦病和其他痛性神經(jīng)病變。值得一提的是，肉堿應(yīng)用于干眼癥時(shí)能夠產(chǎn)生滲透保護(hù)（osmoprotection），調(diào)節(jié)免疫和炎癥反應(yīng)。本文旨在回顧并總結(jié)肉堿在人類營(yíng)養(yǎng)和疾病中的作用，并突出該領(lǐng)域的主要研究成果。

肉堿在體內(nèi)的合成代謝

肉堿合成必需的2種氨基酸是賴氨酸和蛋氨酸?？箟难幔ˋscorbic acid，也叫維生素C）、亞鐵、維生素B6（pyroxidine）和煙酸也是必要的輔助因子，缺乏任何一種物質(zhì)可導(dǎo)致肉堿缺乏。哺乳動(dòng)物肉堿的合成途徑是，采用富含賴氨酸的蛋白質(zhì)，在蛋白質(zhì)甲基化酶的作用下，由蛋氨酸供給甲基將多肽鏈中的賴氨酸轉(zhuǎn)化為ε-三甲基賴氨酸，隨后通過(guò)體內(nèi)蛋白酶水解生成三甲基賴氨酸。三甲基賴氨酸再通過(guò)四步酶促反應(yīng)合成L-肉堿。其中，在此合成途徑中所涉及的γ-三甲氨基丁內(nèi)鹽（γ- butyrobetaine）羥化酶，在人類的心臟和骨骼肌內(nèi)表達(dá)缺失，在肝、睪丸和腎內(nèi)高度表達(dá)。素食者每天能產(chǎn)生內(nèi)源性L-肉堿的量估計(jì)約為1.2μmol/kg(kg表示體重?cái)?shù))，雜食者每天產(chǎn)生2～12μmol/kg。無(wú)論是改變腎臟對(duì)肉堿的重吸收率還是改變膳食來(lái)源的肉堿攝入量，似乎對(duì)內(nèi)源性肉堿的合成率沒有影響?？诜鈮A補(bǔ)充劑的生物利用度只達(dá)到14%～18%，未吸收的L-肉堿通過(guò)大腸微生物降解。

游離L-肉堿，不管來(lái)源于膳食還是體內(nèi)肝腎合成，先要進(jìn)入血液然后才能被各器官組織攝取。不一樣的組織細(xì)胞對(duì)它的攝取能力也不一樣（游離肉堿被肉堿轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白攝取到細(xì)胞中）。血漿的游離肉堿和脂酰肉堿濃度處于動(dòng)態(tài)平衡中，通常認(rèn)為脂酰肉堿與游離肉堿的比例≤0.4是正常范圍。正常情況下，脂酰肉堿在細(xì)胞內(nèi)形成。首先，游離肉堿通過(guò)羥基被長(zhǎng)鏈脂肪酸酯化，之后作為載體以脂酰肉堿的形式將長(zhǎng)鏈脂肪酸從線粒體膜外轉(zhuǎn)運(yùn)到膜內(nèi)，以便氧化脂肪酸，產(chǎn)生能量。在線粒體內(nèi)產(chǎn)生的短鏈和中鏈乙酰脂，在過(guò)氧化物酶的作用下參與有機(jī)酸的清除。

肉堿對(duì)細(xì)胞膜內(nèi)外和組織的能量代謝平衡非常關(guān)鍵。乙酰-L-肉堿是主要的脂酰肉堿，并參與細(xì)胞合成和分解。肉堿在游離脂肪酸代謝方面發(fā)揮著主要作用，同時(shí)還能提高碳水化合物的利用度。器官通過(guò)它的幫助氧化脂肪酸從而得到能量，如心臟和骨骼肌。骨骼肌和心肌細(xì)胞的肉堿轉(zhuǎn)運(yùn)是一個(gè)基于濃度梯度的主動(dòng)運(yùn)輸過(guò)程。

實(shí)驗(yàn)證據(jù)表明，長(zhǎng)鏈脂肪酸進(jìn)入線粒體氧化的速度是限速步驟。在持續(xù)的低到中度的運(yùn)動(dòng)中，持續(xù)增加的脂肪酸氧化成為肌肉主要的能量來(lái)源。CPTI（肉堿棕櫚酰轉(zhuǎn)移酶I）是脂肪酸（FA）氧化和降低肉堿水平的控制點(diǎn)，劇烈運(yùn)動(dòng)酸中毒時(shí)，CPTI可使脂肪酸氧化下降。運(yùn)動(dòng)時(shí)如果CPTII（肉堿棕櫚酰轉(zhuǎn)移酶II）缺陷，機(jī)體則無(wú)法通過(guò)氧化FA來(lái)補(bǔ)充能量需求的增加，因此可能導(dǎo)致肌肉損傷。

肉堿參與細(xì)胞體積和所有組織胞外環(huán)境滲透壓（低滲、等滲和高滲）的平衡。有數(shù)據(jù)顯示，盡管滲透壓的變化會(huì)引起肉堿濃度的波動(dòng)，肉堿仍保持著它一貫的產(chǎn)能能力，滲透壓梯度往往控制著產(chǎn)能。生理和病理性的肉堿濃度波動(dòng)對(duì)滲透壓有影響。例如人類給新生兒哺乳就是一個(gè)生理性的例子。為了給體內(nèi)肉堿不足的新生兒補(bǔ)充肉堿，早期乳汁中的肉堿含量會(huì)增加，并通過(guò)產(chǎn)婦血漿滲透壓調(diào)節(jié)，可能涉及產(chǎn)婦肝臟肉堿儲(chǔ)備下降。

原發(fā)性肉堿缺乏癥

據(jù)報(bào)道有兩種不同的肉堿缺乏狀態(tài)，雖然有一個(gè)墨守成規(guī)的分類，即“原發(fā)性”和“繼發(fā)性”肉堿缺乏癥，但在某些情況下是很難確定類別的。原發(fā)性肉堿缺乏癥（PCD）是一種罕見的常染色體隱性遺傳疾病，由于OCTN2（Organic Cation Transporter, Member 5；SLC22A5）基因缺陷，造成細(xì)胞膜上的肉堿轉(zhuǎn)運(yùn)載體缺陷，導(dǎo)致肉堿缺乏癥。這種缺陷限制了組織細(xì)胞攝取肉堿，使心臟和骨骼肌細(xì)胞內(nèi)的肉堿持續(xù)降低，加上肉堿經(jīng)腎不斷流失，最終導(dǎo)致全身肉堿缺乏。如果腎重吸收肉堿功能缺失，原發(fā)性肉堿缺乏者體內(nèi)組織肉堿水平會(huì)下降到正常水平的10%以下。肉堿轉(zhuǎn)運(yùn)載體的遺傳缺陷是已知的唯一的原發(fā)性肉堿缺乏癥的形式。

每10萬(wàn)人中有1～5人發(fā)生PCD，最常見于1歲～7歲年齡段。臨床上患者易發(fā)生低酮體性低血糖腦神經(jīng)病變。心肌病變也被觀察到。SLC22A5的幾個(gè)突變基因已被描述。往往有三個(gè)組織/器官（心臟、中樞神經(jīng)系統(tǒng)、肌肉）易受PCD的影響。在心臟，心肌病變易進(jìn)展成心衰竭；在中樞神經(jīng)系統(tǒng)，低酮體性低血糖引起腦神經(jīng)病變；在肌肉，骨骼肌常出現(xiàn)肌無(wú)力。對(duì)于這類患者，補(bǔ)充L-肉堿是拯救生命的治療方法。

臨床上，成人、小孩、圍產(chǎn)期以及所有可能發(fā)生這種常染色體隱性遺傳疾病人群中，都被描述有過(guò)PCD。由于SLC22A5的突變表型不同，可能引起疾病的發(fā)生癥狀或者嚴(yán)重程度也不同。這些突變基因都是強(qiáng)連鎖不平衡，造成兩個(gè)等位基因單倍型的風(fēng)險(xiǎn)，從而增加了這種疾病的總體風(fēng)險(xiǎn)。診斷時(shí)血漿游離肉堿及總?cè)鈮A的測(cè)定是重要的。

繼發(fā)性肉堿缺乏癥

繼發(fā)性肉堿缺乏癥（SCD）的特點(diǎn)是體內(nèi)積累的有機(jī)酸導(dǎo)致尿中脂酰肉堿排泄增加。發(fā)病原因通常包括排泄增加、藥物治療的副作用以及許多遺傳性代謝疾病。具體而言包括不良飲食習(xí)慣、肉堿吸收不良、腎小管排泄游離肉堿增加（Fanconi綜合征）、血液透析、腹膜透析以及藥物引起的脂酰肉堿排泄增加。據(jù)報(bào)道至少有15種肉堿缺乏癥證候可能介乎于繼發(fā)性和遺傳缺陷的代謝狀態(tài)。

臨床短期SCD較常見，預(yù)后不太嚴(yán)重。相對(duì)于PCD而言，發(fā)生SCD通常是由于其他的疾病引起的，例如肝臟或腎臟疾病、脂肪酸代謝缺陷以及藥物制劑（pivampicillin或丙戊酸）的管理。SCD者伴有腎病時(shí)會(huì)造成過(guò)多的肉堿流失，如透析患者。補(bǔ)充左旋肉堿可改善尿毒癥患者出現(xiàn)的幾個(gè)并發(fā)癥，包括心臟并發(fā)癥、功能性的運(yùn)動(dòng)損傷、肌病、低血壓癥狀、促紅細(xì)胞生成素減少引起的貧血（通過(guò)糾正紅細(xì)胞內(nèi)肉堿棕櫚酰轉(zhuǎn)移酶的活性可得到改善）。Argani等的研究結(jié)果顯示，血液透析患者每天口服500 mg肉堿，2個(gè)月后甘油三酯（TG）和極低密度脂蛋白血漿水平降低，總的高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C和HDL2-C）和白蛋白血漿水平增加。

繼發(fā)性肉堿缺乏癥的遺傳缺陷

CPTⅠ缺陷

肉堿棕櫚酰轉(zhuǎn)移酶I（CPTI）缺陷被認(rèn)為可導(dǎo)致嚴(yán)重的脂肪酸代謝紊亂。編碼人類CPTI 的CDNA核苷酸序列和DNA基因組已經(jīng)被描述。然而，人類CPTI基因突變與疾病的關(guān)系尚未見報(bào)道。

CPTⅡ缺陷

成人CPTⅡ缺陷的臨床類型某種程度上說(shuō)是良性的，需要額外的外部條件觸發(fā)。如高強(qiáng)度運(yùn)動(dòng)時(shí)引起的肌病。圍產(chǎn)期時(shí)發(fā)生CPTⅡ缺陷（包括嬰兒）涉及多個(gè)器官，是此類疾病中最嚴(yán)重的，通常也是致命的。肌肉CPTⅡ缺陷最常見癥狀是運(yùn)動(dòng)誘發(fā)的肌肉酸痛。有研究顯示， 21%的患者并沒有出現(xiàn)肌紅蛋白尿（它被認(rèn)為是這種疾病的特征性生化指標(biāo)）。肌肉疼痛開始于童年，而肌紅蛋白尿通常開始于青春期后期或成年早期。有一個(gè)臨床新生兒CPTⅡ缺陷的例子。一個(gè)出生兩天的男嬰死于嚴(yán)重的極端早發(fā)的肝心?。╤epatocardiomuscular）疾病。他的妹妹也死了。經(jīng)尸檢發(fā)現(xiàn)，哥哥肺不張，肺內(nèi)大部分肺泡出血，心肝肥大。妹妹死于突發(fā)性呼吸心跳驟停，她的肝臟、心臟和腎臟中的CPTⅡ活性下降，長(zhǎng)鏈脂酰肉堿（C16～18）增加。

引起續(xù)發(fā)性肉堿缺乏癥的疾病因素

腎毒癥時(shí)的血液透析

腎臟調(diào)節(jié)血漿滲透壓的功能是至關(guān)重要的。高滲時(shí)，腎臟必須應(yīng)對(duì)尿液的波動(dòng)（尿量增加）而抗利尿；髓質(zhì)細(xì)胞胞外滲透壓可能是等張時(shí)的4倍。在健康個(gè)體，腎小管對(duì)自由通過(guò)的游離肉堿（FC）幾乎完全吸收。尿中排出的是?；鈮A（AC），腎臟對(duì)AC的清除率是FC的4～8倍。如果腎臟對(duì)AC排泄障礙并日益累積，會(huì)導(dǎo)致腎清除肉堿功能下降及血漿肉堿水平升高。尿毒癥患者在透析前通常有較高的血漿AC水平，進(jìn)而導(dǎo)致FC和總?cè)鈮A水平升高。這些病人血漿內(nèi)累積的酯酰肉堿，部分原因是腎臟清除率的下降。另外，由于代謝中間產(chǎn)物的積累，肉堿合成減少，攝入減少，并且血液透析時(shí)對(duì)肉堿的清除，導(dǎo)致此類病人血透后血清肉堿水平不足。透析時(shí)間較長(zhǎng)的病人，血漿游離肉堿濃度水平較低并且跌幅達(dá)到60%。

由于膳食攝入肉堿不足引起的肉堿缺乏癥患病率是18%～75%，所以通過(guò)膳食補(bǔ)充肉堿對(duì)于血透病人的肉堿動(dòng)態(tài)平衡起著重要作用。這種營(yíng)養(yǎng)不良（肉堿攝入不足）的臨床后果可出現(xiàn)肌肉功能受損、傷口愈合率降低以及免疫功能異常等。反復(fù)進(jìn)行血液透析治療可導(dǎo)致患者骨骼肌肉堿儲(chǔ)備枯竭。透析時(shí)靜脈注射L-肉堿（LC）可補(bǔ)充流失的血漿肉堿、恢復(fù)肌肉肉堿的含量、改善肌病癥狀和受損的運(yùn)動(dòng)能力、改善促紅細(xì)胞生成素減少引起的貧血、改善心功能下降和低血壓。此外，補(bǔ)充LC還能促進(jìn)蛋白質(zhì)代謝平衡、改善胰島素抵抗和慢性炎癥、以及可能通過(guò)對(duì)瘦素的影響而改善血液透析患者的營(yíng)養(yǎng)狀況。但Handelman警告說(shuō)，透析時(shí)補(bǔ)充肉堿獲益證據(jù)相關(guān)的開放性試驗(yàn)的數(shù)量有限，并提出需要更嚴(yán)格的測(cè)試。

環(huán)孢素A誘導(dǎo)的腎毒性

環(huán)孢素A（CyA）是一種用于器官移植后的免疫抑制劑，由于其相關(guān)的腎毒性，臨床應(yīng)用有限。Bertelli等研究結(jié)果顯示，用L -丙酰肉堿（L-PC）體外灌注大鼠腎，可以減少脂質(zhì)過(guò)氧化，預(yù)防環(huán)孢素A引起的急性腎毒性。體內(nèi)研究表明，在環(huán)孢素A治療的動(dòng)物，L-PC 能顯著降低血壓，以及防止肌酐清除率降低（這通常是應(yīng)用環(huán)孢素A的不良結(jié)果）。Origlia等研究結(jié)果進(jìn)一步表明，L-PC與脂質(zhì)過(guò)氧化物和環(huán)孢素A相關(guān)的慢性形態(tài)異常減少有關(guān)。

肝硬化和肝臟疾病

肉堿缺乏癥與肝硬化有關(guān)?；贚-?；鈮A具有顯著的有效性、低成本以及安全性，已建議用于肝硬化患者的替代療法。輕微型肝性腦?。∕HE）是大多數(shù)肝硬化病人中常見的且相當(dāng)嚴(yán)重的并發(fā)癥。Malaguarnera等用L-乙酰肉堿（ALC）治療MHE患者，結(jié)果顯示，與注意力、視覺系統(tǒng)的靈活性和跟蹤性、頭腦的靈活性、短期記憶力、計(jì)算能力、語(yǔ)言、適應(yīng)能力和認(rèn)知活動(dòng)相關(guān)的神經(jīng)心理活動(dòng)得到復(fù)蘇。肝性腦病和氨清除不足密切相關(guān)。已證實(shí)ALC可糾正減少的尿素合成，進(jìn)而降低血氨和腦氨水平。其他研究結(jié)果同樣支持上述觀點(diǎn)。有研究顯示，在肝硬化患者，L-肉堿能防止血氨誘發(fā)的肝性腦病、改善神經(jīng)癥狀以及肝昏迷時(shí)的血漿參數(shù)。

肉堿耗損常見于晚期肝硬化住院患者。通常由下面三個(gè)因素導(dǎo)致：飲食攝入肉堿量不足；賴氨酸和蛋氨酸攝入量不足；肉堿合成能力喪失。喪失肉堿合成能力最可能的原因是無(wú)法完成γ-三甲氨基丁內(nèi)鹽（γ- butyrobetaine）到肉堿的合成轉(zhuǎn)換。已知慢性酒精攝入會(huì)導(dǎo)致脂肪肝。 Sachan等在大鼠實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ椭校诰凭暳现屑尤胪庠葱匀鈮A，結(jié)果顯示，大鼠肝臟的脂質(zhì)堆積顯著降低，并提示大鼠體內(nèi)可供酰化的肉堿缺失。補(bǔ)充賴氨酸可恢復(fù)肉堿水平，然而，在肝臟已受酒精損害的大鼠，似乎肉堿合成能力也下降了。已知酒精攝入對(duì)氨基酸的吸收不利，這一點(diǎn)也“有助于”發(fā)生肉堿缺乏癥。由此看來(lái)，血漿和外周組織肉堿水平的降低源于酒精對(duì)肝臟的損害。Sachan等得出結(jié)論，補(bǔ)充外源性肉堿能有效干預(yù)酒精喂養(yǎng)大鼠肝臟的脂肪堆積。外源性肉堿被證明是一種有效的降血脂劑，其效能關(guān)系到酒精喂養(yǎng)大鼠（肉堿合成功能已受損）體內(nèi)血漿肉堿的水平。

肥胖、內(nèi)分泌紊亂和糖尿病

越來(lái)越多的證據(jù)表明補(bǔ)充肉堿能使肥胖者獲益。對(duì)有胰島素抵抗的肥胖大鼠補(bǔ)充肉堿，肥胖大鼠的糖耐量得到改善，總能量代謝增加。肉堿棕櫚酰轉(zhuǎn)移酶Ⅰ（CPTⅠ）是脂肪酸氧化途徑的限速步驟，因此成為治療肥胖的靶點(diǎn)。調(diào)節(jié)CPTⅠ可能影響能量代謝和食物攝入量。有關(guān)刺激和抑制CPTⅠ對(duì)肥胖影響的研究正在進(jìn)行。

有報(bào)告稱藥理性刺激大腦內(nèi)的CPTⅠ，可減少食物攝入量和降低體重。選擇性地刺激CPTⅠ可產(chǎn)生持久的攝食量減少，進(jìn)而可以保持減重效果。然而，對(duì)比其他研究發(fā)現(xiàn)，抑制CPTⅠ才能導(dǎo)致攝食量減少和體重下降。因此，需要進(jìn)一步的工作以澄清這一問題。Aja等人辯論說(shuō)是否有飽足感取決于胞內(nèi)長(zhǎng)鏈脂肪酸的濃度，并提出攝食量和體重隨此濃度的增加而下降。然而，對(duì)此他們沒有發(fā)現(xiàn)證據(jù)，因?yàn)樵贑PT-1模型中，是通過(guò)增加胞內(nèi)脂酰肉堿的水平來(lái)抑制攝食量，而他們的研究實(shí)際上顯示，小鼠對(duì)CPT-1抑制的起初反應(yīng)是食欲增加。

2型糖尿病的發(fā)展伴隨著免疫功能的下降，其潛在的機(jī)制尚不清楚。有人提出，氧化損傷和線粒體功能障礙可能在糖尿病免疫功能方面發(fā)揮重要作用。對(duì)該假設(shè)進(jìn)行了測(cè)試。在糖尿病大鼠模型中，喂食針對(duì)線粒體的抗氧化營(yíng)養(yǎng)劑，包括肉堿。結(jié)果顯示，肉堿通過(guò)增強(qiáng)線粒體功能、減少氧化損傷、延遲免疫器官和血液的細(xì)胞死亡，有效改善2型糖尿病患者的免疫功能。另外，戊二酰-輔酶A脫氫酶（GCDH）缺乏為賴氨酸和色氨酸遺傳性代謝缺陷，患者體內(nèi)戊二酸（glutaric acid）、3 -羥基-戊二酸（3-hydroxyglutaric acid）、戊烯二酸（glutaconic acid）和戊二酰肉堿（glutarylcarnitine）合成和排泄均增加。提示此種方式形成的肉堿（以二酰肉堿的形式）消耗誘導(dǎo)了神經(jīng)元興奮性損傷和線粒體功能障礙，在GCDH缺乏的神經(jīng)發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮重要的作用。補(bǔ)充營(yíng)養(yǎng)素包括L-肉堿可控制GCDH缺乏癥狀。

甲亢患者尿中較正常人有較高的肉堿濃度，而甲狀腺功能減退者尿中有較低水平的肉堿。糾正甲狀腺功能的治療可以使肉堿水平正?；?。

2型糖尿病患者（尤其是需要胰島素治療或伴并發(fā)癥者）可能增加肉堿缺乏癥發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。糖尿病神經(jīng)病變（Diabetic polyneuropathy ，DPN）是最常見的晚期糖尿病并發(fā)癥。由DPN大鼠模型實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，早期的代謝異常影響神經(jīng)傳導(dǎo)速度和神經(jīng)內(nèi)膜的血流。這些異?？赡軐?dǎo)致紊亂的脂質(zhì)過(guò)氧化和神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子的表達(dá)，最終導(dǎo)致神經(jīng)功能的衰退。在2型糖尿病的初始階段，實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ蛣?dòng)物和人類的代謝異常都能得到糾正。隨著疾病進(jìn)程的發(fā)展和結(jié)構(gòu)性的轉(zhuǎn)變，代謝干預(yù)的作用對(duì)患者越來(lái)越差。

乙酰-L-肉堿（ALC）在一定程度上可用于治療1型糖尿病的周圍神經(jīng)病變。臨床試驗(yàn)顯示，ALC可改善神經(jīng)傳導(dǎo)速度、神經(jīng)性疼痛、軸突退行性變化和神經(jīng)纖維再生。

燒傷、敗血癥及傷口愈合

燒傷和敗血癥的代謝過(guò)程包括大量快速的蛋白質(zhì)分解代謝并導(dǎo)致骨骼肌內(nèi)蛋白質(zhì)的損失。肝臟對(duì)某些蛋白質(zhì)（白蛋白、轉(zhuǎn)鐵蛋白、前白蛋白、視黃醇結(jié)合蛋白和纖維連接蛋白）合成率降低，急性期蛋白合成加速。此時(shí)“忙于”快速?gòu)?fù)制細(xì)胞的組織也顯示蛋白質(zhì)合成的減少。已知敗血癥患者已耗盡細(xì)胞內(nèi)的肉堿。給予敗血癥患者補(bǔ)充肉堿，結(jié)果顯示肉堿能延緩蛋白質(zhì)的消耗而不影響靶組織中的蛋白質(zhì)代謝。

細(xì)菌內(nèi)毒素介導(dǎo)的組織感染的病理生理學(xué)機(jī)制可能涉及（病原體）致病時(shí)所需的肉堿水平和實(shí)際肉堿水平的相互作用。內(nèi)源性肉堿池可能是對(duì)入侵的病原體產(chǎn)生有效的免疫和炎癥反應(yīng)的主要決定因素。肉堿代謝異?？蔂窟B到多個(gè)器官的功能衰竭（系統(tǒng)性炎癥反應(yīng)綜合征和中毒性休克）。革蘭氏陰性桿菌敗血癥患者的肉堿水平降低，且經(jīng)尿流失的肉堿量與燒傷程度成正比。在這種情況下預(yù)防性補(bǔ)充肉堿已被證實(shí)可以降低內(nèi)毒素引起的血管內(nèi)皮損傷（lipopolysaccharide ，LPS）和腫瘤壞死因子-α（TNF-α）水平。另外，肉堿缺乏癥可能不利于心臟功能，后者可能會(huì)反過(guò)來(lái)進(jìn)一步促進(jìn)敗血癥患者的不良結(jié)局。甚至有人建議敗血癥時(shí)給予維護(hù)正常肉堿水平的治療，以抑制肌肉萎縮、脂肪肝、高甘油三酯血癥（hypertriglycerdemia）。

一部分發(fā)生敗血癥的嬰兒和兒童可進(jìn)展為心臟衰竭，后者只是多器官功能衰竭（肝、腎、肺）的一部分。伊頓等曾提示，心肌CPT I活性受抑制可能是系統(tǒng)性或心臟的局部炎癥反應(yīng)的共同特點(diǎn)。

一項(xiàng)對(duì)手術(shù)時(shí)患者的血漿和尿的游離肉堿和短鏈?；鈮A水平的研究顯示，膿毒癥狀態(tài)與尿排泄游離肉堿增加和血漿短鏈?；鈮A水平降低有關(guān)。并認(rèn)為，理論上全靜脈營(yíng)養(yǎng)給予補(bǔ)充肉堿可能使膿毒癥患者獲益。

關(guān)于傷口愈合和肉堿關(guān)系的描述很少。關(guān)于燒傷和傷口愈合的關(guān)系，一項(xiàng)納入重度燒傷超過(guò)8天的14例患者研究的數(shù)據(jù)表明，肉堿分泌水平大幅增加。燒傷程度和肉堿輸出呈正相關(guān)。透析患者傷口愈合率的下降最有可能是這些病人營(yíng)養(yǎng)不良的后果。另外，McCarty和Rubin曾建議，補(bǔ)充微量營(yíng)養(yǎng)素包括肉堿，有助于糖尿病患者的傷口愈合。

已有數(shù)據(jù)表明，肉堿促進(jìn)隨意型皮瓣成活具有明顯的劑量依賴性。然而Koybasi 和Taner發(fā)現(xiàn)，左旋肉堿大鼠組雖然有更快愈合的傾向，但不存在第二次極大地促進(jìn)傷口愈合的情況。

營(yíng)養(yǎng)不良、空腹和素食

營(yíng)養(yǎng)不良的兒童和成人有較低的血漿肉堿水平。通過(guò)飲食干預(yù)可普遍提高肉堿水平。蛋白質(zhì)-能量營(yíng)養(yǎng)不良（protein-energy malnutrition ，PEM）臨床上表現(xiàn)為惡性營(yíng)養(yǎng)不良和消瘦。給予肉堿水平較低的PEM兒童足量的蛋白能量飲食，肉堿水平可恢復(fù)正常。營(yíng)養(yǎng)不良兒童體內(nèi)許多酶水平的較低，而且很可能是合成肉堿的輔助因子缺乏。PEM者的血漿白蛋白和肉堿水平呈正性相關(guān)，其中，血漿白蛋白已廣泛用做PEM的指標(biāo)。游離肉堿與甘油三酯和膽固醇兩者均呈負(fù)相關(guān)，有研究表明L-肉堿可增強(qiáng)脂肪分解。PEM者的尿?qū)τ坞x肉堿的排泄率的報(bào)告不一致，或者增加或者降低。

對(duì)大鼠禁食和熱量限制的實(shí)驗(yàn)表明，相對(duì)于對(duì)照組而言，實(shí)驗(yàn)組大鼠的肝臟、心臟和腎臟中的酰基肉堿（acyl-CoA）和CPT-Ⅰ的mRNA含量增加，這歸因于PPARα的上調(diào)。研究還表明，大鼠空腹時(shí)（嚴(yán)格限制攝取熱量），導(dǎo)致肝臟、心臟、腎臟以及骨骼肌的細(xì)胞膜OCTN2肉堿轉(zhuǎn)運(yùn)上調(diào)。對(duì)空腹或限制熱量的數(shù)據(jù)進(jìn)行分析表明，大多數(shù)組織中的游離肉堿對(duì)乙酰肉堿的比例增加。并認(rèn)為，動(dòng)物禁食或限制熱量時(shí)，線粒體內(nèi)供酯化成乙酰肉堿的游離肉堿數(shù)量下降，導(dǎo)致組織中游離肉堿濃度增加，乙酰肉堿含量減少。這些代謝的變化為了適應(yīng)空腹?fàn)顟B(tài)，并由PPARα啟動(dòng)，這有助于減少蛋白質(zhì)和碳水化合物作為能量使用，能在能源匱乏時(shí)延長(zhǎng)生存時(shí)間。

研究表明，被氧化的脂肪可上調(diào)PPARα和OCNT2，導(dǎo)致體重增加的速度（較對(duì)照組）下降，同時(shí)對(duì)食物的轉(zhuǎn)化率下降。小腸OCTN2表達(dá)增加（基于增加的被氧化的脂肪），OCTN2不僅作用于肉堿，還可作用于其他類別的藥物。建議可利用OCTN2改善對(duì)藥物的吸收。

Karlic等研究發(fā)現(xiàn)，素食對(duì)肉堿轉(zhuǎn)運(yùn)代謝的基因調(diào)控的基本特征影響顯著。已觀察到素食者有較高的細(xì)胞膜OCTN2肉堿轉(zhuǎn)運(yùn)表達(dá)，以補(bǔ)償從飲食中獲得的較低的肉堿。因此，限制肉食攝入的素食生活方式可顯著刺激肉堿轉(zhuǎn)運(yùn)代謝。

神經(jīng)保護(hù)和老年癡呆癥

在大腦，肉堿的滲透保護(hù)作用至關(guān)重要。滲透壓的改變會(huì)影響神經(jīng)的興奮性。此外，由于顱骨具有剛性，腦細(xì)胞很難膨脹。

肝性腦病（Hepatic encephalopathy ，HE）是肝硬化患者發(fā)病率和死亡率增加的重要原因。雖然肉堿提供神經(jīng)保護(hù)的機(jī)制尚不清楚，對(duì)文獻(xiàn)進(jìn)行系統(tǒng)性回顧證實(shí)L-?；鈮A治療HE安全且有效。有人認(rèn)為肉堿降低血氨水平進(jìn)而提高心理測(cè)量是其作用機(jī)制。乙酰-L-肉堿在其濃度超過(guò)生理濃度時(shí)自我糾正，進(jìn)而保護(hù)神經(jīng)細(xì)胞。目前人們對(duì)肉堿在各類神經(jīng)疾?。ㄈ?，阿爾茨海默氏癥，痛性神經(jīng)病變）的臨床應(yīng)用抱有很大的興趣。

神經(jīng)元蠟樣脂褐質(zhì)沉積病（Neuronal ceroid lipofuscinoses ，NCLs)是一組多為常染色體隱性遺傳性溶酶體沉積疾病，至少由8個(gè)基因突變?cè)斐桑–LN1 - CLN8）。這組疾病的特點(diǎn)是具有自發(fā)螢光特性的溶酶體在中樞神經(jīng)系統(tǒng)的大部分細(xì)胞內(nèi)大量沉積，并導(dǎo)致中樞神經(jīng)系統(tǒng)的嚴(yán)重退化。線粒體ATP酶的C亞基在細(xì)胞內(nèi)異常堆積（它既不是突變的結(jié)果，也不是蛋白的增強(qiáng)表達(dá)），可能導(dǎo)致線粒體ATP合成酶的降解速度下降（和正常細(xì)胞比）。乙酰-L-肉堿已被證明治療本病的療效。Traina等提出，乙酰-L-肉堿可能使NCLs時(shí)的pH失衡狀態(tài)重新恢復(fù)。這種平衡狀態(tài)異常會(huì)使囊泡的酸化能力變?nèi)?，進(jìn)而使溶酶體降解能力下降。若干調(diào)查研究結(jié)果顯示，對(duì)癡呆年長(zhǎng)者應(yīng)用乙酰-L-肉堿有效。雖然評(píng)估這些研究顯示數(shù)據(jù)不充分，一些報(bào)告只有“臨床印象”，但所有的研究者都注意到，對(duì)老年癡呆癥患者應(yīng)用乙酰-L-肉堿以后，認(rèn)知功能及積極的神經(jīng)心理學(xué)參數(shù)得到一定程度的改善。越來(lái)越多的研究表明，阿爾茨海默氏癥時(shí)，?；鈮A（如乙酰肉堿）減少或阻止神經(jīng)細(xì)胞死亡，具有抗氧化的功效。這些研究表明，肉堿的神經(jīng)保護(hù)作用機(jī)制可能不僅僅有關(guān)抗氧化的機(jī)制。根據(jù)有關(guān)證據(jù)，熱休克蛋白（heat-shock proteins ，HSPs）可以抵抗氧化應(yīng)激損傷，發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用?？寡趸瘎┠苌险{(diào)神經(jīng)細(xì)胞的熱休克蛋白。一直以來(lái)主張抗氧化劑（如肉堿/乙酰-L-肉堿）應(yīng)用于阿爾茨海默病的腦損以抗氧化應(yīng)激。

同樣，肉堿/乙酰- L-肉堿已用于治療老年唐氏綜合癥（Down's Syndrome）病人的神經(jīng)功能退行性減退。因?yàn)榻?jīng)尸檢發(fā)現(xiàn)，超過(guò)40歲此病患者幾乎100%有癡呆特征。但是沒有發(fā)現(xiàn)乙酰-L-肉堿使年輕的唐氏綜合癥患者受益。

心臟疾病和心血管疾病

人體骨骼肌和心臟肌細(xì)胞都含有從血漿中攝取的較高濃度的肉堿，它們?nèi)狈θ鈮A的合成能力。肉堿-?；鈮A載體（carnitine-acylcarnitine carrier ，CAC)功能缺陷時(shí)，心臟是最受影響的器官之一。通過(guò)催化肉堿和?；鈮A反應(yīng)，CAC“允許” 脂肪?；鶊F(tuán)進(jìn)入線粒體進(jìn)行他們的β-氧化。心臟主要通過(guò)此途徑獲得能量。心肌病、心律失常（可能是由于長(zhǎng)鏈脂肪酸堆積和?；鈮A不能被氧化）、心功能不全以及呼吸窘迫癥都可由CAC功能缺陷引起。肉堿缺乏癥與心臟衰竭有關(guān)。L-肉堿（LC）在心血管疾病中的基本的作用機(jī)制還不是很清楚。Miguel-Carrasco等已證明，在大鼠模型，慢性給LC可引起血壓下降，進(jìn)而抑制與肺動(dòng)脈高壓有關(guān)的炎癥過(guò)程。

有報(bào)告對(duì)超負(fù)荷肉堿有益的觀點(diǎn)持相反結(jié)論。Diaz等證明，肉堿惡化大鼠心臟短暫性缺血時(shí)收縮功能的復(fù)蘇。此外，補(bǔ)充肉堿在短時(shí)間內(nèi)會(huì)增加再灌注后的心臟攣縮。Diaz等得出結(jié)論，在不增加葡萄糖氧化的條件下，補(bǔ)充肉堿會(huì)惡化大鼠心臟短暫性缺血后的損傷和收縮功能的恢復(fù)。

L-肉堿已被證明對(duì)嚴(yán)重心血管疾?。ㄈ绻谛牟?、慢性心臟衰竭、外周血管疾?。┯辛己玫男ЧＴ诼孕呐K病患者，給予超過(guò)12個(gè)月的L -肉堿，結(jié)果顯示，擴(kuò)張的左心室得到改善，心室重塑，同時(shí)減少慢性心臟衰竭的發(fā)病率和死亡率。缺血時(shí)，L-肉堿主要通過(guò)改善糖代謝和降低高水平游離脂肪酸的毒性，來(lái)降低心肌損傷。L-肉堿對(duì)ST段抬高的心肌梗死的保護(hù)作用已被記錄在案。急性心肌梗死之后迅速補(bǔ)充L-肉堿并維持治療，左心室擴(kuò)張逐漸減弱。給予L-肉堿6個(gè)月，結(jié)果顯示，早期階段的死亡率下降，但對(duì)整個(gè)時(shí)間段的死亡率或心臟衰竭的危險(xiǎn)沒有作用。補(bǔ)充L-肉堿也可防止心室擴(kuò)大和功能障礙，降低心肌梗死面積及生物標(biāo)志物水平，并削弱包括死亡結(jié)局和非致命性心肌梗死的心臟事件的總數(shù)。Xue等認(rèn)為，L-肉堿在心血管疾病方面的有利作用是由于正常氧化代謝的重建和心肌能量?jī)?chǔ)備的恢復(fù)。肉堿已被廣泛推薦用于心血管疾病。但是，應(yīng)該指出，如前所述，在不增加葡萄糖氧化的條件下，補(bǔ)充肉堿會(huì)惡化大鼠心臟短暫性缺血后的損傷和收縮功能的恢復(fù)。

肌肉疾病

肌病的生化定義可以看作線粒體內(nèi)基質(zhì)的運(yùn)輸或使用缺陷，其他疾病可引起肌病，包括肉堿缺乏癥和CPT II缺陷（其中最常見的癥狀是運(yùn)動(dòng)不耐受和肌紅蛋白尿，并在下面討論）。Duchenne型肌營(yíng)養(yǎng)不良和Becker營(yíng)養(yǎng)不良患者肌肉活檢顯示較低肉堿水平（較對(duì)照組），但是又比有嚴(yán)重肌肉損傷的肉堿缺乏癥者的肉堿水平高。

CPT II缺陷最常見的一種臨床類型是“肌肉”型，特點(diǎn)是反復(fù)發(fā)作的肌肉疼痛、橫紋肌溶解癥（一種潛在致命性疾病，起病突然，劇烈用力時(shí)摧毀骨骼?。┖图〖t蛋白尿。這種缺陷往往是劇烈運(yùn)動(dòng)引發(fā)，也可由暴露在寒冷環(huán)境下、感染、情緒困擾和/或空腹導(dǎo)致。

藥物的影響

前面已討論過(guò)環(huán)孢素A誘導(dǎo)的腎毒性。丙戊酸鈉（Valproic acid ，VPA）是一種廣譜抗癲癇藥，通常耐受性良好。但部分長(zhǎng)期使用此藥物治療的患者也罕見有嚴(yán)重并發(fā)癥，如丙戊酸鈉誘發(fā)肝 損 害（VPA-induced hepatotoxicity，VHT）和丙戊酸鈉誘發(fā)高血氨性腦病（VPA-induced hyperammonaemic encephalopathy ，VHE）。有人認(rèn)為，肉堿缺乏癥（無(wú)論是本來(lái)存在的還是丙戊酸鈉誘導(dǎo)的）可能有助于VHT和VHE的發(fā)生。丙戊酸鈉常用于治療精神疾病，因此可能被偶然或故意過(guò)量服用，而且這類事件正在增加。已報(bào)告口服左旋肉堿對(duì)丙戊酸鈉相關(guān)缺陷和相關(guān)不良影響有利?，F(xiàn)在一些人（特別是兒科醫(yī)生）推薦在高危患者應(yīng)用丙戊酸鈉治療時(shí)補(bǔ)充肉堿。L-肉堿也能使已有VHT和VHE的患者獲益。Al-Majed等發(fā)現(xiàn)，肉堿缺乏癥和氧化應(yīng)激在順鉑（CDDP）誘發(fā)心肌病的發(fā)展過(guò)程中的危險(xiǎn)因素，補(bǔ)充肉堿（丙酰- L-肉堿）可防止順鉑誘發(fā)心臟疾病。

衰老與骨質(zhì)流失

衰老的原因部分是因線粒體功能的下降。已發(fā)現(xiàn)組織中L-肉堿水平隨著年齡的下降而下降。給老年大鼠喂食乙酰- L-肉堿（ALCA），結(jié)果顯示，組織L-肉堿水平年齡相關(guān)的跌幅被扭轉(zhuǎn)，而且肝臟內(nèi)的一些年齡相關(guān)的線粒體功能也被扭轉(zhuǎn)；高劑量的ALCA增加肝臟線粒體氧化生產(chǎn)。Liu等人研究表明，老年大鼠記憶衰退與大腦線粒體功能下降和RNA / DNA的氧化有關(guān)，喂食乙酰- L-肉堿和/或R-α-硫辛酸可獲得部分逆轉(zhuǎn)。研究結(jié)果表明，ALCA以及α-硫辛酸可改善線粒體能量代謝，降低氧化壓力，從而改善老年大鼠的記憶力。有幾項(xiàng)研究數(shù)據(jù)顯示，老鼠攝入L -肉堿和α-硫辛酸，年齡相關(guān)的活性氧（ROS）增加、脂質(zhì)過(guò)氧化、蛋白質(zhì)羰基化、以及心臟骨骼肌大腦中的DNA鏈斷裂被阻止，進(jìn)而線粒體呼吸鏈酶得到改善。對(duì)老年患者應(yīng)用左旋肉堿治療的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)顯示，總脂肪量、總肌肉量、總膽固醇、LDL-C、 HDL-C、甘油三酯、載脂蛋白A1和載脂蛋白B得到顯著改善，進(jìn)而身心疲勞的感覺得到改善。這些數(shù)據(jù)表明，健康老年個(gè)體應(yīng)用左旋肉堿可能造成總脂肪量減少、總肌肉量增加，可能會(huì)減輕疲勞和改善血脂。

肉堿水平隨著年齡的下降而下降。Patano等認(rèn)為，能量供給的下降可能會(huì)損害成骨細(xì)胞活性和年齡相關(guān)的骨重塑。已證明成骨細(xì)胞系的重建的能量要求有40～80%來(lái)自脂肪酸的氧化。Patano等表明，通過(guò)調(diào)節(jié)脂肪酸氧化可調(diào)整成骨細(xì)胞合成時(shí)蛋白質(zhì)的能量需求。他們給卵巢切除老年大鼠喂食L-肉堿，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，骨質(zhì)流失減緩，進(jìn)而改善骨的微結(jié)構(gòu)及骨的性能，最終改善骨密度。該研究結(jié)果顯示，肉堿在防止因老化而導(dǎo)致的骨質(zhì)流失較其他藥物有效。Colluci等做了一項(xiàng)針對(duì)老年人的研究，讓受試者攝入外源性肉堿五個(gè)月，結(jié)果顯示，肉堿可刺激成骨細(xì)胞的活性，并降低年齡相關(guān)的骨質(zhì)流失。

干眼癥和視網(wǎng)膜疾病

干眼癥是一種常見的疾病，與不規(guī)則的角膜表面及視力模糊有關(guān)。在人工淚液制劑，L -肉堿被認(rèn)為是“相容溶質(zhì)”。含有肉堿的人工淚液制劑可迅速并持續(xù)改善干眼癥患者的癥狀。提示肉堿具有自我平衡的作用。最近，Pescosolido等評(píng)估干眼癥患者缺乏肉堿的淚膜，顯示干眼癥患者的眼表面可能存在某種程度的損害，因?yàn)闇I膜中肉堿缺乏會(huì)牽扯到眼表面細(xì)胞，并提出使用含有肉堿的制劑的解決方案，以減少這種損害。已發(fā)現(xiàn)干眼癥可增加淚膜滲透壓，進(jìn)而刺激眼表面的上皮細(xì)胞釋放炎癥細(xì)胞因子和基質(zhì)金屬蛋白酶。相對(duì)于健康對(duì)照組（平均302 mOsm），干眼癥患者淚膜滲透壓顯著增高（平均343 mOsm）。Corrales等研究表明，滲透保護(hù)物質(zhì)（osmoprotectants）如L -肉堿，可降低絲裂原激活蛋白（MAP）激酶的活性，因?yàn)榱姿峄腗AP可導(dǎo)致細(xì)胞因子、趨化因子和基質(zhì)金屬蛋白酶的表達(dá)增加。這些物質(zhì)的失調(diào)可導(dǎo)致角膜溶解和疤痕化，最終可失明。在高滲條件下，發(fā)現(xiàn)L-肉堿可降低激酶水平，保護(hù)性抑制角膜上皮細(xì)胞的應(yīng)激活化。肉堿的這種作用可以比喻為降低下游所遭受的紫外線損傷（疼痛、紅腫、水腫、脫落、產(chǎn)生黑色素、破壞膠原蛋白），這種生理性抑制能使細(xì)胞免于來(lái)自紫外線的損傷/壓力，與靶向細(xì)胞因子或受體等的藥物不同，后者會(huì)有曬傷的痛苦。Peluso等進(jìn)一步研究表明，實(shí)驗(yàn)性糖尿病動(dòng)物的眼里肉堿水平下降（由Pessotto等報(bào)道），這可能與滲透壓而不是眼睛晶狀體的病理改變有關(guān)，而滲透壓的慢性畸變（chronic aberration）可引起肉堿凈虧損，進(jìn)而觸發(fā)白內(nèi)障。

線粒體三功能蛋白酶（Mitochondrial trifunctional protein，MTP）缺陷癥的特征是線粒體脂肪酸β-氧化途徑產(chǎn)生代謝障礙，可引發(fā)進(jìn)行性脈絡(luò)膜視網(wǎng)膜色素變性，并常并發(fā)白內(nèi)障。在兒童早期，眼底脈絡(luò)膜視網(wǎng)膜中央出現(xiàn)色素顆粒沉著（伴或不伴色素堆積），有可能演變成脈絡(luò)膜視網(wǎng)膜萎縮、高度近視、后鞏膜葡萄腫和視力減退。目前的治療包括低脂高碳水化合物飲食并避免空腹，可大大改善了預(yù)后并能長(zhǎng)期保持。然而，飲食的作用是有爭(zhēng)議的。 Roomets等觀察了感光細(xì)胞和視網(wǎng)膜色素上皮細(xì)胞中CPT-Ⅰ亞型的表達(dá)，已知在MTP缺陷和長(zhǎng)鏈3-羥酰輔酶A 水合酶（long-chain 3-hydroxyacyl-CoA hydratase，LCHAD）不足時(shí)，此亞型的形態(tài)和功能會(huì)受到影響。結(jié)果顯示，線粒體脂肪酸β-氧化途徑可能對(duì)視網(wǎng)膜色素上皮細(xì)胞和其他類型的視網(wǎng)膜神經(jīng)細(xì)胞代謝有積極的作用。結(jié)果還顯示，長(zhǎng)鏈3-羥基脂肪酸的代謝中間體的積累，可能牽扯到MTP缺陷癥時(shí)視網(wǎng)膜病變的發(fā)病機(jī)制。

結(jié)論

20世紀(jì)60年代以來(lái)，肉堿已使一些脂肪酸氧化受損相關(guān)的肉堿缺乏癥者獲益，這表明肉堿不僅僅是營(yíng)養(yǎng)補(bǔ)充劑，還可能對(duì)某些疾病有益。但是，應(yīng)當(dāng)指出，根據(jù)Stanley所研究的數(shù)據(jù)，至今為止只有兩種疾?。ㄓ捎谥苯釉斐闪巳鈮A缺乏癥），提供了明確的肉堿治療獲益的證據(jù)。

大多數(shù)健康人，包括素食主義者，可生產(chǎn)并可從膳食中攝取足夠的肉堿。肉堿被視為“有限制性的必要的”養(yǎng)分，因?yàn)樵谔囟膊顟B(tài)時(shí)日常膳食攝入肉堿可能不夠。可通過(guò)口服L-肉堿使血漿肉堿水平增加直至和超過(guò)2毫克，但是很有限，因?yàn)長(zhǎng)-肉堿的吸收和生物利用度很低，腎清除率很高，組織細(xì)胞吸收率也高。L -肉堿靜脈注射可能證明更有效，但必須在腎功能未受損害的前提下。因?yàn)橥ㄟ^(guò)腎小球?yàn)V過(guò)保留的L-肉堿超過(guò)95%，一旦主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)達(dá)到飽和，過(guò)量的外源性L -肉堿是很容易排出體外的。

盡管如此，已做了許多肉堿對(duì)一些疾病的預(yù)防作用的相關(guān)研究，雖然有一些需要解決的作為一般營(yíng)養(yǎng)品使用的相關(guān)的爭(zhēng)議和誤解。肉堿是一種天然化合物，即使口服好幾克也不會(huì)產(chǎn)生毒性，從而在體內(nèi)缺乏時(shí)（少量或中等）通常會(huì)推薦這種制劑。并且肉堿很易排出，耐受良好。從嚙齒類動(dòng)物和人類的研究證據(jù)支持肉堿作為治療制劑有益于健康的觀點(diǎn)。