麻醉和阿爾海默病年度進(jìn)展報(bào)告

徐志鵬 謝仲淙

哈佛大學(xué)醫(yī)學(xué)院麻省總醫(yī)院麻醉科

有關(guān)麻醉與術(shù)后認(rèn)知功能障礙（POCD）的關(guān)系的研究近幾年持續(xù)升溫，越來越多的研究人員參與了這個(gè)領(lǐng)域的研究，報(bào)道的文章也越來越多。本領(lǐng)域內(nèi)最重要的方向之一就是麻醉與阿爾海默病的關(guān)系，大部分研究POCD的文章都與阿爾海默病有關(guān)，2008年有關(guān)這個(gè)專題的文章有二十余篇（22），并且，有一篇著名的編者按[1]，作者之一就是大名鼎鼎的Eger。繼2008年之后，2009年這個(gè)專題引起業(yè)界持續(xù)關(guān)注并加大了研究力度，有關(guān)這個(gè)專題的文章達(dá)到了三十余篇（33），而僅在2010年上半年就已經(jīng)達(dá)到了19篇。

2009年3月16 位本領(lǐng)域的專家共同發(fā)表了一份聲明[2]：《第一屆麻醉與阿爾海默病國際研討會專家共識》。在這份聲明中，與會專家達(dá)成以下共識：

（1）對本領(lǐng)域的研究，是為了在保持現(xiàn)有麻醉諸多優(yōu)點(diǎn)的情況下，通過對神經(jīng)系統(tǒng)麻醉并發(fā)癥發(fā)病機(jī)理、患者危險(xiǎn)因素以及預(yù)防措施的研究，降低其發(fā)生率。

（2）動物研究表明，吸入麻醉藥可以增加腦內(nèi)β淀粉樣蛋白及促進(jìn)其沉積和促進(jìn)tau蛋白磷酸化，從而具有與阿爾海默病相似的病理過程。

（3）體外研究存在一些互相矛盾的結(jié)果，對這些結(jié)果的解讀具有重要的臨床意義，通常猜測，臨床表現(xiàn)是麻醉保護(hù)作用和損傷作用平衡的結(jié)果，麻醉毒性過強(qiáng)或者機(jī)體比較脆弱（比如由基因?qū)е拢┚蜁憩F(xiàn)為損傷作用。

（4）麻醉導(dǎo)致的阿爾海默病病理過程加速機(jī)制之一可能是神經(jīng)元鈣離子失調(diào)。

（5）所能得到的吸入麻醉藥的神經(jīng)毒性作用強(qiáng)度排序只在動物或者體外研究中，還沒有在人體的研究，到目前為止（注：會議在2008年5月舉行）大部分的研究集中在異氟醚，靜脈麻醉藥的研究較少，所以現(xiàn)在急需人體的麻醉藥物神經(jīng)毒性強(qiáng)度研究結(jié)果，以選擇毒性最小的藥物供臨床應(yīng)用。

（6）在動物低體溫可以導(dǎo)致tau蛋白磷酸化，這一過程是阿爾海默病的機(jī)理之一，圍術(shù)期持續(xù)和頻繁發(fā)生的低體溫是術(shù)后發(fā)生阿爾海默病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

（7）POCD現(xiàn)已多有臨床報(bào)道，盡管其病因、病理、病程以及轉(zhuǎn)歸尚不清楚；POCD的危險(xiǎn)因素可能與阿爾海默病有所重疊，但是臨床證據(jù)不足；阿爾海默病與心臟搭橋手術(shù)的關(guān)系也不清楚，盡管其于心臟手術(shù)后的發(fā)病率比較高；盡管阿爾海默病和癡呆與血管疾病有關(guān)，但是還沒有證據(jù)表明其與圍術(shù)期的病情（低血壓，低氧）有關(guān)；現(xiàn)在迫切需要強(qiáng)有力的臨床前瞻性和回顧性研究手術(shù)后阿爾海默病的風(fēng)險(xiǎn)。

（8）與會專家一致同意：由于神經(jīng)退行性病變的進(jìn)展緩慢，先發(fā)的神經(jīng)病變可能尚未表現(xiàn)，麻醉醫(yī)生和外科醫(yī)生在長期隨訪中的失訪，對這一診斷的社會偏見，都可能導(dǎo)致麻醉和手術(shù)后加速阿爾海默病這一判斷遠(yuǎn)離了我們的視線?；诂F(xiàn)在的證據(jù)，對于麻醉和手術(shù)可能導(dǎo)致的長期認(rèn)知影響必須嚴(yán)肅對待，尤其患者存在神經(jīng)退行性病變的風(fēng)險(xiǎn)。專家組一致強(qiáng)烈同意，研究人員在研究本領(lǐng)域的課題和發(fā)表文章時(shí)，必須客觀而坦誠地對待有關(guān)臨床工作的局限性等。

這份專家共識對于本領(lǐng)域內(nèi)目前的研究進(jìn)行了全面的總結(jié)，并且提出了很多亟待解決的問題，為以后的研究指明了方向。

1 臨床研究

臨床研究中，大部分是回顧性研究，而沒有前瞻性研究的原因正如專家共識所述，神經(jīng)退行性病變的發(fā)病周期太過漫長，不易實(shí)施。2009年的一篇文章表明[3、4]，老年個(gè)體長期的認(rèn)知功能下降與心臟手術(shù)和嚴(yán)重疾病無關(guān)。那么除去普遍認(rèn)可的這兩個(gè)因素之外，是否麻醉方式，麻醉藥物或者其他的因素會影響長期的認(rèn)知功能呢？

進(jìn)入2010年，有兩篇對于麻醉和阿爾海默病比較全面的綜述[5、6]，其中一篇[5]文章的重點(diǎn)其實(shí)還是在POCD，作者相信POCD和阿爾海默病有一些共同的病理基礎(chǔ)。文章從手術(shù)類型、基因基礎(chǔ)、中樞膽堿能系統(tǒng)、阿爾海默病的分子病理基礎(chǔ)、麻醉和β淀粉樣蛋白以及膽堿能系統(tǒng)的關(guān)系，老年因素和不同麻醉藥物的作用等方面進(jìn)行了綜述。另外一篇[6]重點(diǎn)綜述了阿爾海默病的病理生理，麻醉對神經(jīng)退行性病變及POCD病理生理的影響及可能機(jī)制，文章的重要價(jià)值在于指出了以后迫切需要研究的方向。還有篇文章[7]提出了這樣的假設(shè)：炎癥是POCD和阿爾海默病之間的橋梁，因此，手術(shù)的作用以及麻醉可能導(dǎo)致的腦內(nèi)炎癥反應(yīng)，可能是發(fā)病機(jī)制之一。對于脊柱手術(shù)應(yīng)用全身麻醉[8]，發(fā)現(xiàn)年齡是阿爾海默病患者術(shù)后認(rèn)知障礙的風(fēng)險(xiǎn)因素，而麻醉和手術(shù)并不是獨(dú)立的危險(xiǎn)因素。

2 基礎(chǔ)研究

2009年初，有一篇有關(guān)麻醉和阿爾海默病的重要綜述[9]，文章的重點(diǎn)是麻醉影響阿爾海默病以及麻醉導(dǎo)致神經(jīng)退行性病變的機(jī)制研究，認(rèn)為鈣離子失調(diào)可能是重要的機(jī)制，麻醉可以加重阿爾海默病，麻醉藥物可能存在保護(hù)和毒性的雙重作用。異氟醚和笑氣共同吸入是臨床麻醉的常用方法，但是在體外的研究表明[10]，二者共同吸入可能會誘導(dǎo)Capase-3和β淀粉樣蛋白的產(chǎn)生，從而導(dǎo)致細(xì)胞凋亡和產(chǎn)生神經(jīng)毒性。異氟醚究竟怎樣導(dǎo)致細(xì)胞凋亡？可能的一條通路是通過線粒體實(shí)現(xiàn)的[11]，作者猜測異氟醚可能增加了細(xì)胞內(nèi)的活性氧，從而導(dǎo)致線粒體損傷，釋放細(xì)胞色素C，然后激活Caspase-9，最終激活Caspase-3導(dǎo)致細(xì)胞凋亡。

2009年研究tau蛋白的文章有幾篇，8月份的一篇文章表明[12]，異氟醚麻醉誘導(dǎo)出的低體溫可以導(dǎo)致tau蛋白磷酸化，聚集并且從微管剝離。并且磷酸化的tau蛋白遍布神經(jīng)胞體和神經(jīng)纖維網(wǎng)內(nèi)。異氟醚麻醉后的可溶性tau蛋白升高可持續(xù)一周。這一研究提示，臨床要注意圍術(shù)期低體溫的處理。而其對基礎(chǔ)研究的重要意義在于，此前的許多有關(guān)麻醉和阿爾海默病的研究并沒有注意體溫的問題，所以此后有關(guān)這方面的研究要注意體溫的維持，或者對于導(dǎo)致低體溫的因素進(jìn)行研究。而3月份的文章[13]直接研究了在正常體溫下，靜脈麻醉藥和吸入麻醉藥對于tau蛋白的作用，結(jié)果顯示，靜脈和吸入麻醉藥都可以誘導(dǎo)tau蛋白磷酸化，并且發(fā)現(xiàn)麻醉中tau蛋白的磷酸化有兩相，麻醉還可以引起腦內(nèi)其他蛋白的磷酸化。另一篇文章[14]重點(diǎn)研究了tau磷酸化、Caspase-3激活和線粒體損傷的關(guān)系。

有的文章[15]還對異氟醚麻醉對蛋白構(gòu)象的影響進(jìn)行了研究，發(fā)現(xiàn)異氟醚麻醉可以改變海馬內(nèi)的蛋白構(gòu)象，而這也可能是POCD和阿爾海默病的機(jī)制之一。

在專家共識發(fā)表之后，對于異氟醚以外的麻醉藥研究也逐漸增多，并且研究的對象也不僅限于成年和老年個(gè)體，2010年6月Anesthesiology的文章表明，七氟醚可能導(dǎo)致新生小鼠的神經(jīng)毒性，并且轉(zhuǎn)基因小鼠七氟醚麻醉后的神經(jīng)毒性更甚[16]，這對于小兒臨床常用的麻醉藥物七氟醚來說，并不是個(gè)好消息，當(dāng)然，還需要更進(jìn)一步的研究，以獲得更多的證據(jù)。在2010年還看到了麻醉對阿爾海默病轉(zhuǎn)基因小鼠的行為學(xué)研究[17]，研究表明異氟醚麻醉加重了阿爾海默病，嚴(yán)重影響了轉(zhuǎn)基因小鼠的行為。

對于阿爾海默患者的麻醉處理，兩篇用動物進(jìn)行研究的文章[18、19]不約而同發(fā)現(xiàn)了阿爾海默病轉(zhuǎn)基因小鼠對麻醉藥物的耐受性更好，需要比野生型小鼠更高的吸入麻醉藥濃度才能實(shí)現(xiàn)同等效果。研究提示，臨床對于具有阿爾海默病基因的患者麻醉處理可能要慎重對待，一方面可能需要更高的麻醉藥濃度，但是還要考慮是否會加重阿爾海默病；另一方面，對于用阿爾海默病轉(zhuǎn)基因小鼠作為研究對象的研究，在麻醉時(shí)可能要將野生型和轉(zhuǎn)基因型區(qū)別對待。

總之，麻醉和阿爾海默病的研究正逐步成為研究的熱點(diǎn)，以此為內(nèi)容發(fā)表的文章越來越多，在專家共識發(fā)表以后，致力于本領(lǐng)域研究的研究人員正在逐步解決專家共識提出的亟待解決的問題，并且在研究過程中逐步發(fā)現(xiàn)發(fā)展新的研究方向。

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黃文起，男，教授、主任醫(yī)師、博士生導(dǎo)師，現(xiàn)任中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院麻醉科主任。廣東省第十屆政協(xié)委員?！吨腥A麻醉學(xué)雜志》欄目編委、《臨床麻醉學(xué)雜志》常務(wù)編委、《國際麻醉學(xué)與復(fù)蘇雜志》常務(wù)編委。2010年《中華醫(yī)學(xué)百科全書》麻醉學(xué)卷編委?，F(xiàn)任全國衛(wèi)生專業(yè)技術(shù)資格考試專家委員會委員；衛(wèi)生部全國繼續(xù)醫(yī)學(xué)教育委員會學(xué)科組成員；中華醫(yī)學(xué)科技獎第二、第三屆評審委員會委員；中華醫(yī)學(xué)會麻醉學(xué)分會常務(wù)委員。中國醫(yī)師協(xié)會麻醉學(xué)分會副會長。廣東醫(yī)學(xué)會麻醉學(xué)分會副主任委員、廣東醫(yī)學(xué)會疼痛學(xué)分會常務(wù)委員、廣東省醫(yī)師協(xié)會麻醉學(xué)分會副主任委員。美國麻醉學(xué)會（ASA）會員。主持多項(xiàng)科研項(xiàng)目，發(fā)表署名論文超過250篇。

電子郵箱：Huangwenqi86@yahoo.com.cn

岳云，男，教授、主任醫(yī)師、博士生導(dǎo)師，現(xiàn)任首都醫(yī)科大學(xué)麻醉學(xué)系副主任、首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京朝陽醫(yī)院麻醉科主任。中華醫(yī)學(xué)會麻醉學(xué)分會常務(wù)委員兼秘書長，北京醫(yī)學(xué)會麻醉學(xué)專業(yè)委員會主任委員，美國Journal of Cardiothoracic and Vascular Anesthesia雜志編委，國內(nèi)中華麻醉學(xué)雜志等多本雜志的編委、常務(wù)編委、副主編。畢業(yè)于第四軍醫(yī)大學(xué)醫(yī)療系和中國協(xié)和醫(yī)科大學(xué)研究生院。曾赴加拿大西安大略大學(xué)麻醉科作訪問學(xué)者。主要研究方向：麻醉與腦功能；器官移植麻醉與危重癥監(jiān)測。與國外知名大學(xué)和學(xué)者學(xué)術(shù)交流頻繁。建有特色的活體腦和脊髓微透析實(shí)驗(yàn)室。承擔(dān)多項(xiàng)國家和北京市自然科學(xué)基金等項(xiàng)目。發(fā)表論文200多篇，其中SCI收錄期刊論文二十余篇；主編、參編專著二十余部，獲多項(xiàng)北京市和中華醫(yī)學(xué)科技進(jìn)步獎。

電子郵箱：yueyun@hotmail.com

謝仲淙，博士。1985年畢業(yè)于徐州醫(yī)學(xué)院；1985～1989年在南京醫(yī)學(xué)院附屬江蘇省人民醫(yī)院麻醉科做住院醫(yī)生；1989年赴美并于1994年在韋恩州立大學(xué)取得藥理學(xué)博士；1994～1996年在哈佛大學(xué)進(jìn)行博士后研究；1996年通過美國醫(yī)生執(zhí)照考試；1997年起在哈佛大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬麻省總醫(yī)院麻醉、危重和疼痛科做住院醫(yī)生，2000年畢業(yè)后留校工作。

現(xiàn)為哈佛大學(xué)麻醉學(xué)副教授, 哈佛大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬麻省總醫(yī)院麻醉、危重和疼痛科老年麻醉研究室主任，主要從事胸外科和產(chǎn)科的臨床麻醉工作。目前的科研項(xiàng)目包括調(diào)查圍手術(shù)期因素（例如低氧、低碳酸血癥以及麻醉藥物）對老年癡呆病發(fā)病機(jī)理的影響和研究手術(shù)后認(rèn)知功能障礙的發(fā)病機(jī)制。是麻省總醫(yī)院肺移植麻醉組成員。

電子郵箱：zhongcong_xie@hms.harvard.edu