神經(jīng)干細胞移植對Alzheimer病的影響

李興強，紀全松

（中國醫(yī)科大學七年制93期，遼寧沈陽 110001）

神經(jīng)干細胞移植對Alzheimer病的影響

李興強，紀全松

（中國醫(yī)科大學七年制93期，遼寧沈陽 110001）

阿爾茨海默綜合征（Alhzeimer disease，AD）是典型的神經(jīng)退行性疾病，傳統(tǒng)治療方法是藥物治療和外科手術(shù)治療，但長期療效并不顯著。通過移植具有分化為神經(jīng)元、少突膠質(zhì)細胞、星形膠質(zhì)細胞能力的神經(jīng)干細胞替換AD病中丟失的細胞達到治療目的。

神經(jīng)干細胞；阿爾茨海默??；移植

阿爾茨海默病（Alhzeimer disease，AD），又稱進行性老年癡呆，是中老年人神經(jīng)系統(tǒng)的常見病和多發(fā)病。臨床上主要表現(xiàn)為記憶力進行性下降，并伴有不同程度的認知、語言及人格方面的異常。其病因、發(fā)病機制尚不清楚，主要病理改變?yōu)槠べ|(zhì)和海馬等處出現(xiàn)大量的神經(jīng)元退行性變，神經(jīng)元纖維纏結(jié)和老年斑。

神經(jīng)干細胞（neural stem cells，NSCs）是一類具有多分化潛能的細胞，而且具有自我更新和維持的能力。神經(jīng)干細胞是損傷中樞神經(jīng)系統(tǒng)神經(jīng)細胞替代的潛在內(nèi)生性資源[1]。本綜述側(cè)重于介紹動物實驗中神經(jīng)干細胞移植對AD的影響及其可能機制。

1 移植NSCs治療AD的可能機制

1.1 釋放神經(jīng)營養(yǎng)因子

Lu P等[2]發(fā)現(xiàn)小鼠克隆NSC系C17.2可自然分泌神經(jīng)營養(yǎng)因子（神經(jīng)生長因子NGF、腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子BDNF等）有可能挽救受損傷的神經(jīng)元。NSC亦可作為生產(chǎn)生物活性物質(zhì)的載體，持續(xù)性地在局部釋放神經(jīng)營養(yǎng)因子，從而提供神經(jīng)保護[3]，有可能應(yīng)用于治療AD。

1.2 細胞替代

移植后NSC分換成膽堿能神經(jīng)元，與宿主功能整合，形成有功能的神經(jīng)環(huán)路，替代AD病程中丟失的細胞。

2 移植NSCs治療AD可行性的動物實驗研究

2.1 細胞替代NSCs移植

2.1.1 大鼠海馬內(nèi)NSCs移植 將標記有BrdU的神經(jīng)干細胞移植入雙側(cè)海馬齒狀回中，發(fā)現(xiàn)切割海馬傘側(cè)海馬內(nèi)移植細胞的密度均明顯大于正常側(cè)，且切割海馬傘側(cè)海馬內(nèi)Nissl深染的大胞體神經(jīng)元樣細胞明顯多于正常側(cè)，NSCs可存活并沿海馬齒狀回顆粒下層遷移[4]。

2.1.2 基底前腦的NSCs移植 AD是因腦基底部膽堿能神經(jīng)元喪失而導致的癡呆和記憶損害的疾病，動物實驗中常采取在此部移植NSCs，觀察其療效。切斷成年SD大鼠左側(cè)穹隆海馬傘，于基底前腦進行神經(jīng)干細胞移植，損傷1個月后，移植組NOS陽性神經(jīng)元數(shù)恢復到正常組的74.7%和95.7%。說明對AD模型鼠基底前腦MS、VDB的NOS陽性神經(jīng)元有明顯的補充和保護作用[5]。

2.2 基因工程化NSCs移植

2.2.1 ESC來源的NSC移植 Wang QH等[6]用小鼠ESC來源的NSC，在體外誘導分化為膽堿能NSC，移植到Meynert基底核毀損小鼠（AD模型）前額葉和頂葉皮層。膽堿能NSC分化產(chǎn)生許多ChAT陽性神經(jīng)元，并顯著提高了AD小鼠旋臂迷宮完成水平，逆轉(zhuǎn)了工作記憶的減退。進一步研究發(fā)現(xiàn)移植到前額葉和頂葉皮質(zhì)的神經(jīng)球存活、在移植部位和周圍產(chǎn)生許多ChA陽性膽堿能神經(jīng)元和少許5-羥色胺陽性神經(jīng)元。移植ESC的全部對照組小鼠都形成畸胎瘤，沒有神經(jīng)元表達。說明將ESC經(jīng)選擇性誘導分化為NSC后移植無成瘤性危險，安全性好，移植治療有效[7]。

2.2.2 胚胎源性NSC移植 Qu T等[8]將體外擴增的人類NSC注射到24月齡老齡大鼠（AD衰老動物模型）的側(cè)腦室，移植后4周實驗組大鼠Morris水迷宮測試認知功能評分明顯高于對照組，表明外源性NSC移植改善了老齡大鼠的認知功能，有應(yīng)用于治療與老化有關(guān)的神經(jīng)變性疾病的潛力。說明NSC移植對AD動物模型有治療效果。但目前還沒有NSC移植治療AD患者的報道。

2.2.3 NGF/GDNF基因修飾神經(jīng)干細胞移植 為觀察NGF/GDNF基因修飾神經(jīng)干細胞單獨和聯(lián)合移植對AD模型鼠的學習記憶改善作用。單側(cè)切斷SD大鼠穹隆海馬傘（FF）制備AD模型鼠。移植2周，進行Morris水迷宮行為學檢測。結(jié)果說明NGF+GDNF基因修飾NCS單獨和聯(lián)合移植對AD模型鼠的行為學有不同程度的療效，其中NGF組和NGF+GDNF組療效較好，但后者并未優(yōu)于前者，GDNF組療效較差[9]。

3 NSCs移植治療AD研究現(xiàn)狀

NSCs移植可以促進周邊神經(jīng)重生并且為周圍神經(jīng)損傷提供一種新的治療途徑[10]。將人胚胎干細胞分化成為有神經(jīng)元、星形膠質(zhì)細胞、少突膠質(zhì)細胞3種分化潛能的NSC，將其移植入初生鼠大腦，發(fā)現(xiàn)這些NSC能整合入受體鼠腦，表現(xiàn)為廣泛分布，并能分化為全部3種神經(jīng)細胞。由于NSC廣泛遷移的特性，使其移植替代治療病變較為廣泛的AD成為可能[11]。

4 小結(jié)與展望

NSC治療AD有很好的應(yīng)用前景，但還有問題需要解決，一方面是NSC來源、定向誘導分化、移植途徑、真正的AD患者與動物模型的差異等。另一方面需要集中探討AD的分子機制。只有將兩者結(jié)合才可能將NSC應(yīng)用于AD臨床治療，盡早實現(xiàn)治療疾病的目的。

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[8]Qu T,Brannen CL,Kim HM,et al.Human neural stem cells improve cognitive function of aged brain[J].Neuroreport,2001,12(6):1127-1132.

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[11]Zhang S,Wernig M,Duncan I,et al.In vitro differentiation of transplantable neural precursors from human embryonic stem cells[J].Nat Biotechnol,2001,19(12):1129-1133.

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