胰島素泵持續(xù)輸注諾和銳強(qiáng)化治療 2型糖尿病并繼發(fā)性磺脲類(lèi)藥物失效的療效研究

陳慧萍,牟 新,周旦陽(yáng)

繼發(fā)性磺脲類(lèi)藥物失效 (secondary sulfonylureas failure,SF)是 2型糖尿病治療過(guò)程中常見(jiàn)的現(xiàn)象與難題之一,其發(fā)生率為每年 5%～10%,用藥 5年以上的 2型糖尿病患者中約半數(shù)發(fā)生 SF[1]。通過(guò)胰島素泵強(qiáng)化治療可明顯改善 SF現(xiàn)象[2-4]。持續(xù)皮下胰島素輸注 (continue subcutaneous insulin,CSII)與多次皮下注射胰島素 (multiple subcutaneous insulin,MSII)是目前最常用的強(qiáng)化治療方法。我科于 2006—2007年用胰島素泵持續(xù)皮下輸注諾和銳強(qiáng)化治療 2型糖尿病并SF患者,療效顯著,現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇 2006—2007年在我院內(nèi)分泌科住院治療的 100例隨機(jī)血糖 ＞20.0 mmol/L的 2型糖尿病并 SF患者,均符合 1997年美國(guó)糖尿病學(xué)會(huì) (ADA)糖尿病診斷和分型標(biāo)準(zhǔn)[5],均無(wú)糖尿病急性并發(fā)癥。采用隨機(jī)對(duì)照的方法,將患者分成胰島素泵持續(xù)皮下輸注諾和銳(Aspart)治療組 (CSII組)與每日常規(guī)2次胰島素皮下注射治療組 (MSII組),各 50例。兩組患者性別、年齡、病程、體質(zhì)指數(shù)及糖化血紅蛋白水平間有可比性(見(jiàn)表 1)。

1.2 儀器及制劑 CSII采用韓國(guó) DANA胰島素泵,MSII采用諾和筆早晚餐前 2次皮下注射預(yù)混人胰島素諾和靈 30R。糖化血紅蛋白測(cè)定由日本 OLYMPUSAU 400型全自動(dòng)生化分析儀完成。微量血糖由瑞士羅氏公司優(yōu)越血糖儀測(cè)定。

1.3 方法 兩組患者治療前常規(guī)進(jìn)行糖尿病教育、飲食控制、適量運(yùn)動(dòng)。所有患者停用磺脲類(lèi)及其他口服降糖藥物。CSII組給予 CSII,輸注的胰島素為 Novo Nordisk A/S的諾和銳,由胰島素泵通過(guò)直接連接導(dǎo)管及皮下埋置針頭 24 h不停地自動(dòng)輸入預(yù)先設(shè)置的基礎(chǔ)量胰島素,進(jìn)餐前由醫(yī)護(hù)人員操作泵輸入餐前大劑量胰島素。CSII組患者的胰島素初始劑量按 0.6 U·kg-1·d-1計(jì)算,以全日胰島素用量的1/2作為起始基礎(chǔ)量,將其分為 4個(gè)時(shí)段持續(xù)給藥:0:00～3:00,3:00～7:00,7:00～21:00,21:00～23:00,每個(gè)時(shí)段按需給予不同單位的基礎(chǔ)量?？傄葝u素量的另外 1/2量,按早餐 20%、中餐 15%、晚餐 15%的比例,由胰島素泵追加 3次/d餐前大劑量胰島素,于進(jìn)餐前給藥。然后根據(jù)每日血糖監(jiān)測(cè)情況調(diào)整基礎(chǔ)量及餐前大劑量。MSII組給予MSII,每天早晚餐前 30 min 2次皮下注射N(xiāo)ovo Nordisk A/S的諾和靈 30R。兩組治療時(shí)間均為 4周。

所有患者住院期間查肝腎功能、電解質(zhì)、血酮體均正常,同時(shí)排除感染、創(chuàng)傷等應(yīng)激狀況,排除糖皮質(zhì)激素等藥物對(duì)血糖及胰島素代謝的影響,患者住院期間均接受了同等糖尿病知識(shí)的教育,均進(jìn)食糖尿病標(biāo)準(zhǔn)熱卡飲食,體力活動(dòng)相對(duì)固定。

1.4 觀(guān)察指標(biāo) 比較治療前后的三餐前、三餐后 2 h、睡前及凌晨 2:00手指末梢血葡萄糖水平。記錄胰島素用量、血糖達(dá)標(biāo)時(shí)間及住院時(shí)間。

表 1 兩組患者一般資料比較Table 1 The comparison of the general information between two groups

表 2 兩組患者治療前后各觀(guān)察指標(biāo)比較 (x±s)Table 2 The comparison of the observation indexes between two groups before and after treatment

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用 EXCEL實(shí)用臨床統(tǒng)計(jì)程序 4進(jìn)行分析。計(jì)量資料以 (x±s)表示,采用 t檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料用 χ2檢驗(yàn),小樣本率的檢驗(yàn)采用四格表精確檢驗(yàn)法。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者血糖控制情況 治療前兩組患者三餐前血糖、三餐后 2 h血糖水平比較,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P＞0.05);但治療后兩組患者三餐后 2 h血糖水平間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P＜0.01,見(jiàn)表 2)。

2.2 兩組患者胰島素用量、血糖達(dá)標(biāo)時(shí)間及住院時(shí)間比較,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.01,見(jiàn)表 2)。

2.3 治療中 CSII組患者無(wú)低血糖發(fā)生,MSII組有 4例發(fā)生低血糖。

3 討論

SF是 2型糖尿病臨床治療的熱點(diǎn)和難點(diǎn),其發(fā)生機(jī)制可能為長(zhǎng)期磺脲類(lèi)藥物過(guò)度刺激胰島導(dǎo)致胰島細(xì)胞處于疲勞狀態(tài),而進(jìn)一步導(dǎo)致胰島素敏感性下降,出現(xiàn)胰島素抵抗及胰島細(xì)胞分泌功能下降[6]。盡早給予胰島素治療嚴(yán)格控制血糖,消除高血糖對(duì)胰島 β細(xì)胞毒性損害,可使胰島 β細(xì)胞得到充分休息,從而使胰島 β細(xì)胞的分泌功能得到最大限度的恢復(fù),胰島素抵抗也相應(yīng)得到改善[7-8]。

胰島素泵治療,即 CSII,是模擬正常胰島素生理分泌模式,持續(xù)地輸注基礎(chǔ)量胰島素和快速輸注追加胰島素劑量,保持體內(nèi)胰島素水平,提高血糖控制的穩(wěn)定性,迅速控制高血糖,降低葡萄糖毒性作用,能有效保護(hù)胰島 β細(xì)胞,是目前糖尿病治療的最有利武器。CSII是通過(guò)24 h不斷地向體內(nèi)輸入基礎(chǔ)量胰島素,餐前再按需輸入負(fù)荷量胰島素的方法,能夠最大限度地模擬正常胰島 β細(xì)胞分泌的模式,包括胰腺持續(xù)的基礎(chǔ)量分泌和對(duì)糖負(fù)荷產(chǎn)生的快速釋放。并根據(jù)每個(gè)人的生理特點(diǎn),分時(shí)段設(shè)定,例如減少夜間等低血糖高發(fā)時(shí)段的胰島素基礎(chǔ)量,增加黎明現(xiàn)象時(shí)段的用量,從而避免夜間低血糖和預(yù)防黎明現(xiàn)象。CSII較 MSII治療組更符合生理性,也更具個(gè)體化,可以有效控制全天血糖并始終保持基本平穩(wěn),從而有效地降低糖尿病急、慢性并發(fā)癥的發(fā)生,而且還可以減少多次注射帶來(lái)的痛苦和不便。在泵中使用諾和銳,餐前按進(jìn)食多少輸入負(fù)荷量,只需餐前 10 min或餐時(shí)注射,不進(jìn)餐也不會(huì)發(fā)生低血糖,這就給患者的生活帶來(lái)極大的靈活性,尤其適用于脆性糖尿病及生活不規(guī)律的糖尿病患者,這一點(diǎn)MSII根本無(wú)法做到。而且該藥起效快,達(dá)峰快,持續(xù)時(shí)間短,在血糖特別高時(shí),每隔2～3 h追加一次胰島素,不必?fù)?dān)心胰島素峰值疊加而出現(xiàn)低血糖,也適用于高血糖的控制。而傳統(tǒng)的 MSII難以在體內(nèi)模擬出 24 h血糖接近正常而又無(wú)低血糖波動(dòng),使得胰島素水平在兩者間高于正常而易于發(fā)生低血糖,餐后相應(yīng)于血糖峰值時(shí)胰島素水平常較低而不易控制餐后高血糖。

有效靈活的胰島素輸注方式——CSII,模擬正常胰島素的生理分泌節(jié)律,使胰島素用量大為減少,避免長(zhǎng)時(shí)間高血糖癥,減少低血糖危險(xiǎn),縮短降糖病程和延緩并發(fā)癥發(fā)生[9],是目前國(guó)際上糖尿病強(qiáng)化治療 2型糖尿病的最有效方法之一[10],SF經(jīng)短期 CSII治療后可改善胰島內(nèi)環(huán)境,重建血糖對(duì)飲食控制及磺脲類(lèi)藥物治療的敏感性和反應(yīng)性,并可誘導(dǎo)出較長(zhǎng)的病情緩解期,這可能與 CSII改善胰島素抵抗及胰島細(xì)胞分泌功能有關(guān)[11-12]。

普通中性可溶性人胰島素是以六聚體形式進(jìn)入體內(nèi),經(jīng)分解為單體后才發(fā)揮作用,而諾和銳 (門(mén)冬氨酸胰島素)為短效胰島素類(lèi)似物,2001年獲美國(guó)食品與藥品管理委員會(huì)批準(zhǔn),其 β鏈上第 28位脯氨酸殘基被天門(mén)冬氨酸取代,在體外為六聚體狀態(tài),進(jìn)入皮下為單聚體,約 15 min開(kāi)始起效,40 min達(dá)高峰,t1/2為 3～5 h,能被快速穩(wěn)定吸收,快速達(dá)峰,快速恢復(fù)基礎(chǔ)狀態(tài),與進(jìn)餐后生理胰島素分泌模式相似。本研究結(jié)果顯示,CSII治療控制高血糖的時(shí)間顯著縮短,更有利于控制餐后高血糖,而較少引起低血糖,同時(shí)縮短了住院時(shí)間。并能夠在餐前、餐時(shí),甚至餐后立即注射而不影響療效,順應(yīng)性好,為患者提供靈活方便的注射方法,使治療更人性化。諾和銳與肌肉和脂肪細(xì)胞上的胰島素受體結(jié)合以促進(jìn)葡萄糖的攝取,與此同時(shí),抑制葡萄糖從肝臟的釋放,從而起到降低血糖的作用[13]。國(guó)外一些多中心、隨機(jī)、開(kāi)放性研究顯示超短效人胰島素類(lèi)似物具有比常規(guī)人胰島素更快、更強(qiáng)、更全面的降糖作用[14],以及更少的低血糖發(fā)生率[15]。Kobayashi[16],認(rèn)為諾和銳更加適合在胰島素泵中使用。因此,在臨床上,胰島素治療不應(yīng)再被認(rèn)為是長(zhǎng)期口服藥物聯(lián)合治療失敗后的最終手段,而是把它看做為了達(dá)到血糖控制的目標(biāo)值而宜早期應(yīng)用的治療方法。缺點(diǎn)是長(zhǎng)期用胰島素泵強(qiáng)化治療價(jià)格昂貴[17-24]。

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