神經(jīng) -免疫 -內(nèi)分泌網(wǎng)絡(luò)在腸易激綜合征發(fā)病中的作用

逄 利,臧秀賢,吳 揚(yáng)

腸易激綜合征 (irritable bowel syndrome,IBS)是一組包括腹痛、腹脹、排便習(xí)慣和大便性狀異常,持續(xù)或間歇發(fā)作,而又缺乏明顯形態(tài)學(xué)和生化異常改變的癥候群。流行病學(xué)調(diào)查顯示:西方健康人群中 10%～20%的人曾罹患此病[1];國內(nèi)流行病區(qū)域性調(diào)查顯示,北京地區(qū)IBS的發(fā)病率約為 7%[2]。該病發(fā)病率高,影響范圍廣,但病理生理機(jī)制尚未完全闡明。以往提出的腸道運(yùn)動異常、內(nèi)臟感覺過敏、腦腸作用、免疫異常等難以全面解釋 IBS的發(fā)病機(jī)制。近年來,隨著人們對IBS的認(rèn)識從單一生物模式向生物 -心理-社會模式轉(zhuǎn)變,越來越多的研究顯示神經(jīng) -免疫 -內(nèi)分泌網(wǎng)絡(luò)調(diào)控異常在 IBS的發(fā)病中起著非常重要的作用。

1 IBS與神經(jīng)系統(tǒng)異常

1.1 IBS與腸道神經(jīng)系統(tǒng) (enteric nervous system,ENS) ENS含有許多神經(jīng)遞質(zhì)或腦腸肽,對腸道功能起著調(diào)控作用。ENS由胃腸道、膽胰系統(tǒng)所含的神經(jīng)節(jié)及其間的網(wǎng)絡(luò)組成,把胃腸與中樞神經(jīng)系統(tǒng)和自主神經(jīng)系統(tǒng)聯(lián)系起來。一方面通過神經(jīng)元、神經(jīng)纖維及神經(jīng)遞質(zhì)與中樞神經(jīng)相聯(lián)系,把感覺信息傳送到大腦,使腸道的活動受中樞的調(diào)控;另一方面又有相當(dāng)?shù)淖灾鞴δ?對腸道的運(yùn)動、分泌、血流及水、電解質(zhì)的轉(zhuǎn)運(yùn)進(jìn)行局部的調(diào)控。有人應(yīng)用正電子發(fā)射掃描或功能磁共振成像 (f MRI)技術(shù)發(fā)現(xiàn),IBS患者腸道痛覺感受與大腦皮質(zhì)的區(qū)域活動有關(guān),為 IBS腦腸相互作用提供了新的啟示和依據(jù)[3-4]。國內(nèi)有報道便秘型 IBS腸壁內(nèi)一氧化氮 (NO)能神經(jīng)成分增多,腹瀉型IBS則減少[5];有研究發(fā)現(xiàn)感染后 IBS患者直腸神經(jīng)纖維可能減少。這些研究提示腸道神經(jīng)系統(tǒng)與 IBS的發(fā)病機(jī)制存在一定的關(guān)系。

1.2 IBS與中樞神經(jīng)系統(tǒng) 腦成像是研究 IBS患者大腦結(jié)構(gòu)及功能區(qū)活化異常與疼痛、應(yīng)激、心理因素關(guān)系的有效手段[6]。近年來多項研究表明,IBS患者的腦電活動和內(nèi)臟疼痛的中樞通路與正常人不同,可能存在功能解剖結(jié)構(gòu)的特異性。Bonaz等[7]用 fMRI影像學(xué)檢查發(fā)現(xiàn),直腸擴(kuò)張后的 IBS患者與健康人比較,前者腦圖像存在明顯的非活化區(qū)域。另有研究發(fā)現(xiàn),直腸擴(kuò)張時,IBS患者右腦島皮質(zhì)、額前皮質(zhì)和右側(cè)丘腦的激活面積和磁共振信號強(qiáng)度變化較正常人顯著增大,但前扣帶回皮質(zhì)區(qū)卻未發(fā)現(xiàn)明顯改變,原因有待進(jìn)一步研究[8]。Ringel等[9]用 “O”做正電子發(fā)射斷層顯像 (PET)腦掃描,發(fā)現(xiàn)直腸擴(kuò)張后 IBS患者腦系統(tǒng)的圖譜與健康人不同,在丘腦部位激活而扣帶前回處減弱。Yuan等[10]用 f MRI影像學(xué)檢查也觀察到 IBS患者與健康人之間存在著腦圖的差異。Drossman等[11]以 fMRI技術(shù)研究大腦的功能時觀察到,IBS患者大腦皮質(zhì)的活動性與內(nèi)臟感覺、IBS癥狀呈現(xiàn)同步改變的現(xiàn)象。這些均提供了中樞神經(jīng)系統(tǒng)在 IBS發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮重要作用的直接證據(jù)。中樞神經(jīng)系統(tǒng)的變化在 IBS發(fā)病過程中可能包括了中樞神經(jīng)遞質(zhì)及其受體的異常表達(dá),脊髓背角神經(jīng)元興奮性增高及腦痛覺功能區(qū)域興奮性的改變。潘國宗[12]發(fā)現(xiàn)有痢疾或腸炎史的 IBS患者,其末端回腸、乙狀結(jié)腸與直腸交界處腸黏膜中炎癥遞質(zhì) IL-21βmRNA的表達(dá)增高。

1.3 IBS與自主神經(jīng)系統(tǒng) 自主神經(jīng)系統(tǒng)是中樞神經(jīng)系統(tǒng)與腸神經(jīng)系統(tǒng)的橋梁,內(nèi)臟初級神經(jīng)的神經(jīng)末梢終止于腸壁,而它們的細(xì)胞體位于脊髓后根神經(jīng)節(jié)。這些傳入神經(jīng)元都是傷害性感受器并參與感覺胃腸道疼痛。這些神經(jīng)遞質(zhì)在內(nèi)臟痛及IBS的內(nèi)臟感覺過敏中發(fā)揮重要作用。通過交感和副交感傳入、傳出神經(jīng)元的交通,腦腸神經(jīng)系統(tǒng)在協(xié)調(diào)腸道神經(jīng)系統(tǒng)的感覺、運(yùn)動等各種功能中扮演著重要角色[13]。Elsenbruch等[14]研究發(fā)現(xiàn)便秘型IBS患者伴有膽堿能神經(jīng)功能紊亂,腹瀉型 IBS患者存在交感腎上腺素神經(jīng)功能紊亂。

2 IBS與免疫系統(tǒng)異常

消化道黏膜層有一個龐大的免疫系統(tǒng)。大量研究證明,免疫系統(tǒng)是除神經(jīng)體液之外,能對胃腸運(yùn)動與內(nèi)分泌功能產(chǎn)生明顯影響的系統(tǒng)。體液免疫異常主要表現(xiàn)為各型 IBS患者基礎(chǔ)體液免疫均或多或少出現(xiàn)改變,特別是 IgA相對升高,可能是IBS患者受到抗原刺激后產(chǎn)生相應(yīng)抗體反應(yīng);同時可能存在調(diào)節(jié) IgA合成和降解機(jī)制異常。細(xì)胞免疫異常則表現(xiàn)為 IBS患者外周血 T細(xì)胞亞群中的 CD+4細(xì)胞減少,CD+8細(xì)胞增多,CD+4/CD+8比值失調(diào)導(dǎo)致機(jī)體免疫功能紊亂,導(dǎo)致細(xì)胞損傷及炎癥反應(yīng)的持續(xù)存在[15]。據(jù)臨床調(diào)查,約 1/3的 IBS患者患病前曾有胃腸道的感染史,免疫系統(tǒng)與 IBS的關(guān)系早已引起人們的注意。Weston等[16]研究發(fā)現(xiàn) IBS患者回盲部肥大細(xì)胞增多。王偉岸等[17]研究發(fā)現(xiàn),在通過條件刺激制造的大鼠 IBS動物模型中亦能發(fā)現(xiàn)腸黏膜肥大細(xì)胞的活化增加。

3 IBS與內(nèi)分泌系統(tǒng)異常

3.1 腸道內(nèi)分泌細(xì)胞的分布及作用 腸內(nèi)分泌細(xì)胞又稱為胺前體攝取脫羧(APUD)細(xì)胞,目前已經(jīng)報道腸道內(nèi)有40種以上的內(nèi)分泌細(xì)胞,常見的有腸嗜鉻細(xì)胞 (EC細(xì)胞)、腸嗜鉻樣細(xì)胞 (ECL細(xì)胞)、G細(xì)胞等。它們可分泌胃腸激素如促胰液素、膽囊收縮索、生長抑素等,還可分泌其他生物活性物質(zhì)如 5-羥色胺(5-HT)、組胺、NO、細(xì)胞因子等。有報道感染后 IBS患者直腸黏膜的淋巴細(xì)胞和內(nèi)分泌細(xì)胞明顯增多,腸道黏膜的通透性明顯增加[18]。腸道黏膜的 EC細(xì)胞含量明顯增加,為內(nèi)分泌系統(tǒng)參與 IBS的發(fā)病機(jī)制提供了新的證據(jù)。

3.2 胃腸激素在 IBS中的作用 胃腸激素作為一種調(diào)節(jié)肽由胃腸道壁內(nèi)肽能神經(jīng)元、內(nèi)分泌細(xì)胞或免疫細(xì)胞分泌,對胃腸道的運(yùn)動、分泌、營養(yǎng)生長等具有重要的調(diào)控作用,也是神經(jīng)系統(tǒng)調(diào)節(jié)胃腸功能的重要遞質(zhì)[19]。胃腸激素種類繁多,正常情況下體內(nèi)各種興奮性及抑制性胃腸激素處于一種平衡狀態(tài),近年來研究發(fā)現(xiàn) IBS患者血及結(jié)腸黏膜中一些胃腸激素的含量發(fā)生了變化,可能處于失衡狀態(tài)。尤其是部分患者進(jìn)食后腹痛或腹瀉加重,而進(jìn)食是胃腸激素釋放的主要刺激因素,這說明患者餐后胃腸激素的釋放出現(xiàn)紊亂,神經(jīng)-免疫 -內(nèi)分泌網(wǎng)絡(luò)紊亂可能與患者體內(nèi)一些胃腸激素水平異常密切相關(guān)。近年來研究較多的為 5-HT、血管活性腸肽、P物質(zhì) (SP)、NO、辣椒素受體 (VR1)、鈣素基因相關(guān)肽、神經(jīng)降壓素等。

3.2.1 5-HT 新近學(xué)術(shù)界關(guān)注的熱點(diǎn)多集中于 5-HT。研究發(fā)現(xiàn) 5-TH信號系統(tǒng)異?？蓪?dǎo)致胃腸道動力及分泌功能異常和內(nèi)臟高敏感性[20]。EC細(xì)胞在胞體合成和儲存大部分 5-HT,針對腔內(nèi)的多種刺激反應(yīng)而釋放 5-HT,釋放后其效應(yīng)被5-HT再攝取轉(zhuǎn)運(yùn)體 (SERT)所終止[21]。近幾年研究發(fā)現(xiàn),IBS患者體內(nèi)5-HT水平增加,一方面導(dǎo)致內(nèi)臟傳入神經(jīng)及腸神經(jīng)系統(tǒng)高敏感,激活多種神經(jīng)活性物質(zhì),使參與腦 -腸調(diào)節(jié)的化學(xué)信號異常;另一方面 5-HT作用于各種受體,引起 IBS患者的腸道感知、運(yùn)動和分泌功能的改變,從而產(chǎn)生各種癥狀。目前已知胃腸道存在 5種 5-HT受體:5-HT1、5-HT2、 5-HT3、5-HT4和 5-HT7受體,這些受體對胃腸運(yùn)動及分泌功能以及胃腸道感覺功能均有作用。臨床研究表明,5-HT3受體拮抗劑可使腸道的傳輸功能減慢,這種情況不僅出現(xiàn)在健康人,也出現(xiàn)在以腹瀉為主的患者,提示 5-HT3具有調(diào)節(jié)胃腸動力及改變排便習(xí)慣的作用。5-HT在外周神經(jīng)系統(tǒng)有致痛作用,服用 5-HT3受體拮抗劑后會使疼痛的閾值明顯升高[22]。還有研究認(rèn)為,用選擇性 5-HT3受體拮抗劑可以抑制感覺神經(jīng)的興奮性,減慢腹瀉型患者的腸道傳輸速度,從而改善患者的臨床癥狀[23]。最近研究還發(fā)現(xiàn) 5-HT3受體拮抗劑雷莫司瓊 (ramosetron)治療腹瀉型 IBS大鼠取得了較好的效果[24]。

3.2.2 NO NO是一種重要的生物信息遞質(zhì),在胃腸道內(nèi)廣泛分布,有著重要的生物學(xué)功能,尤其對胃腸運(yùn)動和內(nèi)臟感覺起主要調(diào)節(jié)作用。Konturek等[25]對 IBS患者胃腸黏膜 NO含量和神經(jīng)元型一氧化氮合酶 (neuron nitric oxide synthase,nNOS)的 mRNA表達(dá)進(jìn)行定量分析,發(fā)現(xiàn)兩者均明顯低于正常人水平,推測 IBS患者 nNOSmRNA表達(dá)量減少導(dǎo)致 nNOS合成量減少,進(jìn)一步導(dǎo)致胃腸黏膜 NO含量減少,從而引起胃腸運(yùn)動加快和內(nèi)臟感覺敏感性增高,出現(xiàn)腹瀉型 IBS的臨床癥狀。

3.2.3 SP SP是最早發(fā)現(xiàn)的一種神經(jīng)肽,屬于速激肽家族,廣泛分布于中樞及周圍神經(jīng)系統(tǒng)。SP與平滑肌上神經(jīng)肽 2(NK2)受體結(jié)合后可激活膽堿能神經(jīng)元及 5-HT神經(jīng)元,使結(jié)腸推進(jìn)運(yùn)動增強(qiáng),排便次數(shù)增加;同時 SP還可刺激黏膜下分泌神經(jīng)元,促進(jìn)腸道水、電解質(zhì)分泌;在炎性疼痛時 SP還可增強(qiáng)炎性刺激傳入的外周作用。

3.2.4 VR1 VR1是一個配體門控的非選擇性陽離子通道,可被辣椒素激活。最近國外學(xué)者發(fā)現(xiàn)在 IBS患者處于疼痛狀態(tài)和疼痛高敏狀態(tài)時,VR1陽性纖維的數(shù)量明顯增加[26-28]。

4 小結(jié)

綜上所述,神經(jīng) -免疫 -內(nèi)分泌網(wǎng)絡(luò)調(diào)控異常與 IBS的發(fā)病關(guān)系密切。目前IBS研究尚缺乏特異性診斷指標(biāo)、統(tǒng)一的療效標(biāo)準(zhǔn)及理想的動物模型,機(jī)制研究較少。對神經(jīng) -免疫 -內(nèi)分泌網(wǎng)絡(luò)的深入探討無疑將是今后 IBS的重要研究方向,尤其是 IBS相關(guān)神經(jīng)傳遞素、神經(jīng)調(diào)節(jié)肽的研究對 IBS的診治將具有重要指導(dǎo)意義。

1 Talley NJ,Gabriel SE,Harmsen WS,et al.Medical costs in community subjects with irritable bowel syndrome[J].Gastroenterology,1995,109(6):1736-1741.

2 潘國宗,魯素彩,柯美云,等 .北京地區(qū)腸易激綜合征的流行病學(xué)研究:一個整群、分層、隨機(jī)的調(diào)查 [J].中華流行病學(xué)雜志,2000,21(1):26-29.

3 Sliverman DH,Munakata JA,Ennes H,et al.Regional cerebral activity in normal and pathological perception of visceral pain[J].Gastroenterology,1997,112(1):64-72.

4 Mertz H,Morgan V,Tanneer G,et al.Regional cerebral activeation in irritable bowel syndrome and control subjects with painful and nonpainful rectal distention[J].Gastroenterology,2000,118(5):842-848.

5 王曉,尹朝禮,胡道松,等 .腸動力疾病結(jié)腸壁內(nèi) NOS、AchE及 SP陽性神經(jīng)的分布 [J].中華消化雜志,1996,17(4):195-198.

6 Drossman DA.Brain imaging and its implications for studying centrally targeted treatments in irritable bowel syndrome:a primer for gastroenterologists[J].Gut,2005,54(5):569-573.

7 Bonaz B,Baciu M,Papillon E,et al.Central processing of rectal pain in patients with irritable bowel syndrome:an fMRI study[J].Am J Gastroenterology,2002,97(3):654-661.

8 Yuan YZ,Tao RJ,Xu B,et al.Functional brain imaging in irritable bowel syndrome with rectal balloon-distention by using 17A stimulates IL-8 secretion,ctclooxygenase-2 expression,and cell proliferation of endometriotic stromal cells[J].Endocrinology,2008,149(3):1260-1267.

9 Ringel Y,Prossman DA,Tukington TG,et al.Dysfunction of the motivational-affective pain system in patients with IBS:PET brain imaging in response to rectal bulloon distension[J].Gastroenterology,2000,9(4 Suppl):410.

10 Yuan YZ,Tao RJ,Xu B,et al.Fanctional brain imaging in irritable bowel syudrome with rectal ballon-istousion by using fMRI[J].World J Gastroenterol,2003,9(6):1356-1360.

11 Drossman DA,Ringel Y,Vogt BA,et al.Alterations of brain activity associated with resolution of emotional distress and pain in a case of severe irritable bowel syndrome[J].Gastroenterology,2003,124(3):754-761.

12 潘國宗 .腸易激綜合征發(fā)病機(jī)制研究的進(jìn)展 [J].胃腸病學(xué)和肝病學(xué)雜志,2004,13(4):333-334.

13 Goyal RK,Hirano I.The enteric nervous system[J].N Engl J Med,1996,334(17):1106-1115.

14 Elsenbruch S,Orr WC.Diarrhea and constipation predominant IBSpatients differ in postprandial autonomic and cortisol responses[J].Am J Gastroenterol,2001,96(2):460-466.

15 Witowski J,Ksiazek K,Warnecke C,et al.Role of mesothelial cell-derived granulocyte colony-stimulating factor in interleukin-17-induced neutrophil accumulation in theperitoneum[J].Kidney Int,2007,71(6):514-525.

16 Weston AP,Biddle W,Bhatia PS,et al.腸易激綜合征患者末端回腸黏膜肥大細(xì)胞[J].國外醫(yī)學(xué)消化系統(tǒng)疾病分冊,1994,14(2):112.

17 王偉岸,潘國宗,錢家鳴 .精神因素對腸易激綜合征患者內(nèi)臟敏感性的影響 [J].中華醫(yī)學(xué)雜志,2002,82(5):308-311.

18 Spiller RC,Jenkins D,Thornley JP,et al.Increased rectal mucosal enteroendocrine cells,T lymphocytes and increased gut permeability following acute campylobacter enteritis and in post-dysenteric irritable bowel syndrome[J].Gut,2000,47(6):804-811.

19 Bose M,Nickols C,Feakins R,et al.A comparison of 5-hydroxytryptamine staining in enterochromaffin cells betweem irritable bowel syndrome and other tastrointestinal disorders[J].Gut,2000,47(SupplⅢ):A210.

20 Weaver CT,Harrington LE,Mangan PR,et al.Th17:an effector CD4 T cell lineage with regulatory T cell ties[J].Immunity,2006,24(6):677-688.

21 Atkinson W,Lockhart S,Whorwell PJ,et al.Altered 5-hydroxytryp tamine signalling in patients with constipation and diarrhea-predominant irritable bowel syndrome[J].Gastroenterology,2006,130(1):34-43.

22 Kozlowski CM,Green A,Grundy D,et al.The 5-HT(3)receptor antagonist alosetron inhibits the colorectal distention induced depressor response and spinal c-fos expression in the anaesthetised rat[J].Gut,2000,46(4):474-480.

23 Viramontes BE,Camilleri M,Mc Kinzie S,et al.Gender-related differences in slowing colonic transit by a 5-HT3antagonist in subjects with diarrhea-predominnant irritable bowel syndrome[J].Am J Gastroenterol,2001,96(9):2671-2676.

24 Hirata T,Funatsu T,Keto Y,et al.Inhibitory effects of ramosetron,a potent and selective 5-HT3-receptor antagonist,on conditioned fear stress-induced abnormal defecation and normal defecation in rats:comparative studies with antidiarrheal and spasmolytic agents[J].J Pharmacol Sci,2008,106(2):264-270.

25 Konturek SK,Konturek PC.Role of nitric oxide in the digestive system[J].Digestion,1995,56(1):1-13.

26 Wu HG,Jiang B,Zhou EH,et al.Regulatory mechanism of electroacupuncture in irritable bowel syndrome:preventing MC activation and decreasing SP,VIP Secretion[J].Dig Dis Sci,2008,53(6):1644-1651.

27 梁杰賢,洪迅,季文進(jìn),等 .辣椒素受體在腹腔注射內(nèi)皮素 -1引起內(nèi)臟痛中的作用 [J].中國疼痛醫(yī)學(xué)雜志,2006,12(3):167-169.

28 Akbar A,Yiangou Y,Facer P,et al.Increased capsaicin receptor TRPV1 expressing sensory fibres in irritable bowel syndrome and their correlation with abdominal pain[J].Gut,2008,57(7):923-929.