長托寧并用阿托品治療重度有機磷中毒體會

金愛春，劉志軍，金愛順

（1．北京市通州區(qū)潞河醫(yī)院急診科，北京 101149；2．山東省威海金海灣醫(yī)院急診科，山東威海 264209）

急性有機磷中毒（AOPP）在我國是急診常見的急癥，發(fā)病急驟，病情危重，死亡率高。有機磷農(nóng)藥侵入途徑多，可通過呼吸道、皮膚黏膜和消化道等多種途徑進(jìn)入人體引起急性中毒。傳統(tǒng)的治療方法是用膽堿酯酶復(fù)能劑和阿托品。長期以來，阿托品在搶救急性有機磷農(nóng)藥中毒中發(fā)揮著不可替代的作用，但是，阿托品對中樞的N受體無明顯作用，對外周N受體給予極大劑量時才有作用[1]。當(dāng)患者出現(xiàn)嚴(yán)重的中樞呼吸抑制或中樞癥狀和外周呼吸麻痹時其作用是有限的，并且靜脈注射半衰期短，重復(fù)用頻率高，其治療劑量與中毒劑量接近，中毒發(fā)生率高，不良反應(yīng)多。本組將新型抗膽堿藥長托寧用于重度AOPP、極早期并用阿托品救治，取得了良好的效果，現(xiàn)報道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料

我院2005～2008年收治重度AOPP 36例，綜合治療基礎(chǔ)上極早期用阿托品加長托寧治療，待長托寧起效后停用阿托品，用長托寧阿托品化及維持阿托品化。2001～2004年應(yīng)用阿托品治療重度AOPP 38例。兩組患者的性別、年齡、服藥量、服藥種類、臨床癥狀比較，均無顯著性差異，見表1。以上患者均為口服中毒，膽堿酯酶活力均低于30%。以上病例不包括中毒前合并其他疾病史及到急診時心跳已停心肺復(fù)蘇后入院治療的患者。

表1 兩組患者的一般資料比較（例）

1.2 治療方法

兩組均采用綜合治療方法：采取徹底洗胃、導(dǎo)瀉，采用清水或肥皂水徹底清洗皮膚，用復(fù)能劑氯解磷定、血透或血液灌流、輸液等減少毒物吸收、解毒、加速毒物排泄，對癥支持療法。治療組采用北京軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院毒物研究所研制的長托寧（1 mg/支）首劑 4～6 mg[2]肌注，同時首劑阿托品 3～5 mg靜注，根據(jù)臨床癥狀3～5 min重復(fù)用阿托品，待氣道分泌物明顯減少、皮膚干燥長托寧起效停用阿托品，重復(fù)用長托寧來“阿托品化”及保持“阿托品化”。對照組阿托品首劑5～10 mg靜注，后根據(jù)臨床表現(xiàn)5～10 min重復(fù)用阿托品[3]，阿托品化后減量維持阿托品化。

1.3 統(tǒng)計學(xué)分析

計數(shù)資料采用χ2檢驗。

2 結(jié)果

治療組不良反應(yīng)發(fā)生率、中間綜合征發(fā)生率明顯減少，住院天數(shù)也縮短，兩組比較，均有非常顯著性差異（P＜0.01）。見表2。

表2 兩組治療情況比較[n（%）]

3 討論

有機磷農(nóng)藥中毒急救原則為：切斷毒源，治本為主；標(biāo)本兼治，以表保本。目前搶救急性有機磷農(nóng)藥中毒主要抗毒措施為使用膽堿酯酶復(fù)能劑和抗膽堿能藥物。要求盡早、足量、聯(lián)合、重復(fù)應(yīng)用解毒藥。復(fù)能劑使滅活的膽堿酯酶復(fù)活，根本上治療有機磷中毒，同時應(yīng)用抗膽堿能藥物治療膽堿能癥狀，治標(biāo)。

由于AOPP中毒時，積聚的Ach首先興奮中樞N受體，使N受體迅速發(fā)生脫敏反應(yīng)，對Ach刺激不再發(fā)生作用，并且脫敏的N受體還能改變M受體構(gòu)型，使M受體對Ach更加敏感，對M受體阻斷藥（如阿托品）療效降低。因此外周性與中樞性抗膽堿藥具有協(xié)同作用[4]。長托寧能全面對抗有機磷的M及N樣作用和中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，其外周及中樞抗膽堿作用均比阿托品強大，能通過血-腦屏障進(jìn)入腦內(nèi)產(chǎn)生中樞抗膽堿作用，能阻斷乙酰膽堿對腦內(nèi)M受體和N受體的激動作用，因而能較好地拮抗有機磷毒物引起的中樞中毒癥狀，同時，在外周也有較強的阻斷乙酰膽堿對M受體的激動作用。另外，長托寧最重要的特點之一是它的選擇性抗膽堿作用，它可主要選擇性地作用于M膽堿能受體亞型M1和M3，而對M2受體無明顯作用，因此，其主要作用部位是腦、腺體和平滑肌等，而對心臟或神經(jīng)元突觸前膜M2受體無明顯作用，在臨床應(yīng)用時，就不易出現(xiàn)心跳過快和阻斷突觸前膜M2受體調(diào)控神經(jīng)末梢釋放乙酰膽堿的功能。長托寧較阿托品具有以下優(yōu)勢：①拮抗腺體分泌，平滑肌痙攣等M受體癥狀的效應(yīng)更強；②除拮抗M受體外，還有較強的拮抗N受體作用，可有效解除乙酰膽堿在橫紋肌神經(jīng)肌肉接頭處過多蓄積所致的肌纖維顫動或全身肌肉強直性痙攣，而阿托品對N受體幾乎無作用；③具有中樞和外周雙重抗膽堿效應(yīng)，且其中樞作用強于外周；④不引起心動過速，可避免藥物誘發(fā)或加重心肌缺血，這一點對合并冠心病和高血壓患者尤為重要；⑤長托寧消除半衰期長，無需頻繁給藥；⑥每次所用劑量小，中毒發(fā)生率低，不良反應(yīng)發(fā)生率低。

目前廣泛應(yīng)用的復(fù)能劑氯解磷定和解磷定對大多數(shù)AOPP療效較好，但對樂果和馬拉硫磷中毒基本無效[5]。這種農(nóng)藥中毒基本靠抗膽堿藥物緩解癥狀，綜合治療加速排泄。過去用阿托品治療AOPP時中間綜合征發(fā)生率很高，尤其樂果、氧化樂果、馬拉硫磷、混合農(nóng)藥中毒發(fā)生中間綜合征發(fā)生率很高。本組中用長托寧后中間綜合征發(fā)生率明顯下降。中間綜合征是指急性有機磷中毒所引起的一組以肌無力為突出表現(xiàn)的綜合征。因其發(fā)生時間介于膽堿能危象與遲發(fā)性神經(jīng)病之間，故被稱為中間綜合征。常發(fā)生于急性中毒后1～4 d，個別病例可在第7日發(fā)病[5]，主要表現(xiàn)為屈頸肌、四肢近端肌肉以及第3～7對和第9～12對腦神經(jīng)所支配的部分肌肉肌力減退。病變累及呼吸肌時常引起呼吸肌麻痹，并迅速進(jìn)展為呼吸衰竭。中間綜合征的發(fā)病機制尚不完全清楚，一般認(rèn)為是因有機磷農(nóng)藥排除延遲、在體內(nèi)再分布或解毒藥用量不足，使膽堿酯酶長時間受到抑制，蓄積于突觸間隙內(nèi)高濃度乙酰膽堿持續(xù)刺激突觸后膜上煙堿受體并使之失敏，導(dǎo)致沖動在神經(jīng)肌肉接頭處傳遞受阻。因IMS發(fā)生在急性膽堿能危象緩解之后意識清醒時，如臨床上不注意觀察突發(fā)呼吸衰竭導(dǎo)致呼吸心跳停止，導(dǎo)致死亡或經(jīng)心肺復(fù)蘇恢復(fù)循環(huán)、呼吸，可能留下神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥。如觀察周密及時發(fā)現(xiàn)給予呼吸支持，積極綜合治療肌力恢復(fù)，不留后遺癥。本組所有IMS患者1例拔管過早再度呼吸衰竭時插管延遲導(dǎo)致呼吸心跳停止，經(jīng)心肺復(fù)蘇雖然心跳呼吸恢復(fù)但腦復(fù)蘇失敗家屬放棄治療外其余的患者均未留任何后遺癥?？梢坏┌l(fā)生IMS住院時間明顯延長，住院費用明顯增多。治療組中應(yīng)用長托寧后IMS發(fā)生率明顯下降，明顯縮短住院時間、減少住院費用。

由于長托寧對心率無明顯影響，因此，在使用長托寧后，以口干、出汗消失、肺部啰音減少或消失以及皮膚干燥等來判定抗膽堿的效果，而不以瞳孔擴大和心率加快等作為“阿托品化”的指標(biāo)。長托寧肌注需10～15 min起效[6-7]，約0.56 h達(dá)峰值[2]。而靜推阿托品 1～2 min發(fā)揮作用，3～5 min重復(fù)應(yīng)用在極早期迅速減少呼吸道分泌物，緩解氣道堵塞及呼吸衰竭。極早期并用阿托品、其后長托寧治療重度AOPP效果明確。

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