拉米夫定聯(lián)合心得安治療乙肝肝硬化失代償期的臨床研究

張銀華，陳建杰，孫蓮娜，龔亞華，薛建華

乙肝肝硬化失代償期，由于長期乙肝病毒復(fù)制及乙肝病毒啟動自身免疫反應(yīng)，造成肝細(xì)胞損傷持續(xù)存在，其預(yù)后差。同時(shí)肝硬化的預(yù)后還取決于并發(fā)癥的有無而不同。如并發(fā)消化道出血，腹水等則使乙肝肝硬化失代償期患者預(yù)后更差。筆者用拉米夫定聯(lián)合心得安治療乙肝肝硬化失代償期的患者取得滿意療效，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2007年—2009年在本院住院治療的乙肝肝硬化失代償期患者73例，其中男49例，女24例，年齡30～67歲，平均年齡46.8歲，診斷符合2000年西安全國傳染病與寄生蟲病學(xué)和肝病學(xué)術(shù)會議的診斷標(biāo)準(zhǔn)。所有病例HBVDNA陽性，ALT異常，有反復(fù)的消化道出血及腹水，無肝性腦病或肝癌者，無β－受體阻滯劑禁忌證者 (哮喘、慢性肺病、心臟病、糖尿病等)，排除其他病毒重疊感染，隨機(jī)分為兩組，拉米夫定聯(lián)合心得安組 (A組)35例，男22例，女13例，平均年齡47.2歲;拉米夫定組 (B組)38例，男29例，女9例，平均年齡46.4歲。

1.2 治療方法 A組服用拉米夫定100mg/d聯(lián)合心得安10mg，3次/d，每日監(jiān)測心率，4～5d逐漸增量至心率不低于55次/min為宜。B組單用拉米夫定100mg/d。總療程12個月。

1.3 觀察項(xiàng)目 用藥前后患者肝血流量，肝門靜脈內(nèi)徑、脾門靜脈內(nèi)徑、脾厚度、再出血及腹水復(fù)發(fā)率、ALT、AST、TBiL、ALB、HBVDNA、Child－Pugh評分，并注意藥物不良反應(yīng)。

1.4 檢測方法 HBVDNA檢測采用熒光定量PCR法。ALT、AST、TBiL、ALB用全自動生化分析儀測定。肝血流量，肝門靜脈內(nèi)徑、脾門靜脈內(nèi)徑、脾厚度采用B超檢查。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS11.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行分析，計(jì)量資料采用t檢驗(yàn);HBVDNA陰轉(zhuǎn)率、再出血及腹水復(fù)發(fā)率采用χ2檢驗(yàn)，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組治療后各生化指標(biāo)與Child－Pugh評分，與治療前比較，差異有均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P＜0.05);治療后兩組各生化指標(biāo)與Child－Pugh評分比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P＞0.05，見表1)。

2.2 拉米夫定聯(lián)合心得安組治療后肝血流量，肝門靜脈內(nèi)徑、脾門靜脈內(nèi)徑、脾厚度，與治療前比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05);拉米夫定組治療后各指標(biāo)與治療前比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P＞0.05);兩組治療后各指標(biāo)比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P＜0.05，見表2)。

2.3 兩組患者治療后BV DNA轉(zhuǎn)陰率、出血復(fù)發(fā)率、腹水復(fù)發(fā)率比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P＜0.05，見表3)。

2.4 不良反應(yīng) 患者在服心得安中有5例出項(xiàng)胸悶、心悸。應(yīng)用拉米夫定中無腎功能不全發(fā)生。

3 討論

乙肝肝硬化失代償期患者預(yù)后差。有報(bào)道乙肝肝硬化患者1、3、5年生存率分別為92%、79%、71%，其中HBeAg陰性者生存率92%，陽性者為72%。這是因?yàn)椴《镜某掷m(xù)存在;病毒基因變異造成肝功能的進(jìn)行性損害，最終發(fā)展成為肝功能衰竭或肝細(xì)胞癌。同時(shí)乙肝肝硬化失代償期患者的預(yù)后還取決于并發(fā)癥的有無而不同。如并發(fā)由于門脈高壓引起的消化道出血，腹水等則預(yù)后極差。我國慢性乙肝防治指南中指出，乙肝肝硬化患者需長期抗病毒治療以延緩疾病進(jìn)展，減少肝功能衰竭或肝細(xì)胞癌的發(fā)生，延長生存期，提高生活質(zhì)量。目前SFDA批準(zhǔn)用于治療慢性乙肝的藥物主要有干擾素與核苷類，其中由于干擾素有加速肝功能失代償?shù)娘L(fēng)險(xiǎn)，故2007年AASLD指南建議代償性和失代償性肝硬化患者推薦核苷類似物治療。拉米夫定是目前公認(rèn)有效的抗乙型肝炎病毒藥物之一，其不良反應(yīng)少，即使出現(xiàn)病毒變異加用阿德福韋酯仍能有效抑制乙型肝炎病毒復(fù)制，病情不會出現(xiàn)明顯加重。心得安為非選擇性β－受體阻滯劑，具有膜穩(wěn)定性，口服吸收好，有顯著肝首關(guān)效應(yīng)，直接到達(dá)肝臟，可使肝動脈收縮，阻力增加，肝血流量減少，可減慢心率，使心搏出量減少，內(nèi)臟循環(huán)血容量相對減少進(jìn)而降低門脈壓，還可抑制內(nèi)臟動脈血管收縮，血流量減少，肝竇內(nèi)壓降低，使門脈壓降低，最終使肝門靜脈內(nèi)徑、脾門靜脈內(nèi)徑、脾厚度明顯改善、再出血及腹水復(fù)發(fā)率降低。

本組研究顯示，單用拉米夫定組不能使肝門靜脈內(nèi)徑、脾門靜脈內(nèi)徑、脾厚度明顯改善、肝血流量明顯減少、再出血及腹水復(fù)發(fā)率降低。只有拉米夫定聯(lián)合心得安組在抑制乙肝病毒復(fù)制、改善肝功能的同時(shí)，能使肝門靜脈內(nèi)徑、脾門靜脈內(nèi)徑、脾厚度明顯改善、肝血流量明顯減少、再出血及腹水復(fù)發(fā)率降低。因此拉米夫定聯(lián)合心得安治療乙肝肝硬化失代償期患者能有效的抑制病毒復(fù)制，改善肝功能，延緩疾病進(jìn)展，降低門脈壓，減少并發(fā)癥的發(fā)生，提高患者的生活質(zhì)量，減少死亡率和降低肝移植率。

表1 兩組患者治療前后生化指標(biāo)和Child－Pugh評分比較 (±s)Table1 Comparison of some indexes between two groups

表1 兩組患者治療前后生化指標(biāo)和Child－Pugh評分比較 (±s)Table1 Comparison of some indexes between two groups

組別 例數(shù) TBiL(umol/L)治療前 治療后ALB(g/L)治療前 治療后ALT(U/L)治療前 治療后AST(U/L)治療前 治療后Child－Pugh評分治療前 治療后拉米夫定聯(lián)合心得安組 35 80.50±34.80 26.63±14.64 24.70±5.19 35.03±3.34 135.44±43.04 40.83±13.79 99.04±16.2862.01±13.72 10.22±1.34 5.44±1.36拉米夫定組 38 82.90±32.41 30.63±14.42 26.30±3.00 36.43±3.72 111.04±29.86 38.83±10.67 103.24±21.40 66.61±10.43 9.82±0.87 5.84±1.47 P 值0.0305 0.0374 0.0403 0.0230 0.0078 0.0041 0.0310 0.0234 0.0088 0.0093

表2 兩組患者治療前后肝血流量，肝門靜脈內(nèi)徑、脾門靜脈內(nèi)徑、脾厚度比較 (±s)Table2 Comparison of some indexes between two groups

表2 兩組患者治療前后肝血流量，肝門靜脈內(nèi)徑、脾門靜脈內(nèi)徑、脾厚度比較 (±s)Table2 Comparison of some indexes between two groups

組別 例數(shù) 肝血流量單位 (ml﹒g/m2)治療前治療后拉米夫定聯(lián)合心得安組 35 9.44±0.30 7.92±0.35 16.04±2.83 12.76±1.68 10.18±1.39 7.36±0.69 57.68±2.11 37.36±2.21治療后肝門靜脈 (mm)治療前 治療后脾門靜脈 (mm)治療前 治療后脾厚度 (mm)治療前拉米夫定組 38 9.58±0.31 8.96±0.32 14.98±2.06 12.84±1.05 10.32±1.27 7.96±1.07 57.88±2.30 48.83±11.99 P 值0.0206 0.0869 0.0243 0.0827 0.0101 0.0775 0.0001 0.1269

表3 兩組患者治療后HBV DNA轉(zhuǎn)陰率和再出血及腹水復(fù)發(fā)率的比較〔n(%)〕Table3 Comparison of some indexes between two groups

1 中華醫(yī)學(xué)會傳染病與寄生蟲病分會、肝臟學(xué)分會.病毒性肝炎防治方案 ［J］.中華傳染病雜志，2001，19(1):56－62.

2 程留芳.重視慢性乙型肝炎肝硬化的抗病毒治療 ［J］.中華保健醫(yī)學(xué)雜志，2009，11(3):171－173.

3 趙根成，王玉忠，李芳.慢性乙型肝炎肝纖維B超探測肝門靜脈脾門靜脈內(nèi)徑的關(guān)系探討 ［J］.中西醫(yī)結(jié)合肝病雜志，2001，11(1):36－38.

4 陳永鵬，李小玲，戴琳等.超聲波評分系統(tǒng)與病理學(xué)檢查診斷代償性乙型肝炎肝硬化的比較 ［J］.中華肝臟病雜志，2006，14(12):936－938.

5 中華醫(yī)學(xué)會分會、中華醫(yī)學(xué)會感染病學(xué)分會.慢性乙型肝炎防治指南 ［J］.中華內(nèi)科雜志，2006，45(2):162－170.

6 萬謨彬.特殊慢性乙型肝炎患者中核苷類似物的應(yīng)用 ［J］.中華傳染病雜志 (增刊)，2005，23(12):29－33.

7 曹燦紅.肝硬化門脈高壓的藥物治療 ［J］.國外醫(yī)學(xué)消化系統(tǒng)病分冊，1997，17(2):99.

8 劉厚玨，石虹.門脈高壓合并食管靜脈曲張出血的專題筆談 ［J］.中華消化雜志，1997，17(1):41.

9 李莉，韓萍，紀(jì)冬.拉米夫定治療活動性肝炎肝硬化的長期療效觀察 ［J］.中華實(shí)驗(yàn)和臨床病毒學(xué)雜志，2005，19(2):188－189.