黃芪多糖對冠心病及血管內(nèi)皮的藥理作用與研究進展

朱平先，周 洪，李 博，曹 平

黃芪味甘，性微溫，醫(yī)書記載其為補氣升陽的要藥，現(xiàn)代藥理學研究發(fā)現(xiàn)，黃芪的成分主要含有甙類、多糖、氨基酸及微量元素等，具有增強機體免疫功能、保護血管內(nèi)皮以及增強心肌收縮力的功用?，F(xiàn)就其對冠心病的藥理作用、保護血管內(nèi)皮、促心肌血管再生、穩(wěn)定冠狀動脈粥樣硬化斑塊等方面綜述如下。

1 黃芪對冠心病作用的中醫(yī)理論與藥理研究

1.1 重在補氣 冠心病患者雖以粥樣硬化斑塊形成，血流受阻等類似血瘀病變?yōu)樘卣鳎珰馓撌且鹧霾∽兊牟±砘A。冠心病的治療應重在補氣。 “氣為血之帥” “氣行則血行”，心氣是推動血液循環(huán)的基本動力，“血氣不和，百病乃生”。氣虛無力帥血，則可致血行不暢，導致血瘀氣滯。氣虛對陰津和陽氣的生成與輸布影響也極大，所以陰虛和陽虛常兼有氣虛之變?？梢哉J為氣虛是冠心病的一個重要病理基礎，氣虛之變存在于冠心病的全過程，不論是血瘀、氣滯、陽虛或陰虛等不同證型，其中皆有氣虛的病理變化。

1.2 活血逐瘀托毒《本經(jīng)疏證》言: “黃芪一源三派，浚三焦之根，利營衛(wèi)之氣，故凡營衛(wèi)間阻滯，無不盡通，所謂源清流自潔者也?！笨梢姡S芪亦有調(diào)血脈，逐瘀活血，托毒生肌之功。生黃芪補氣托毒，驅(qū)逐惡血，可以輔助機體將這些“內(nèi)毒”化解，乃至排除體外，從而達到對冠心病的治療作用。

1.3 斂瘡生肌 生黃芪所具有的斂瘡生肌功能，能夠起到“縮小心肌梗死面積，促進側(cè)支循環(huán)生成，加速梗死愈合”的治療作用?，F(xiàn)代藥理研究也表明，黃芪能保護血管內(nèi)皮細胞，不同程度地促進血管內(nèi)皮細胞的游走與增生，具有較好的促進血管生成的作用。從而促進側(cè)支循環(huán)的生成。

2 保護血管內(nèi)皮功能

冠狀動脈粥樣硬化患者血管內(nèi)皮因機械、低密度脂蛋白(LDL-C)或其他因素損傷，使其分離或剝脫，該處有血小板和單核細胞或巨噬細胞粘附，內(nèi)皮屏障功能降低，改變了內(nèi)皮細胞與內(nèi)皮下結締組織的關系，不再接觸暴露結締組織，而且血小板粘附內(nèi)皮下的膠原，釋放一些細胞因子，引起平滑肌細胞增生、沉積，夾雜一些脂質(zhì)，形成粥樣物質(zhì)。黃芪多糖可明顯降低血清中總膽固醇 (TC)、三酰甘油 (TG)、丙二醛和內(nèi)皮縮血管肽的含量，從而減輕內(nèi)皮縮血管肽對血管的損傷作用;同時升高一氧化氮、超氧化物歧化酶及總抗氧化活力，應用黃芪多糖家兔光鏡下可見腹主動脈內(nèi)膜表面基本光滑，內(nèi)皮細胞形態(tài)基本完好，提示其具有較好的對抗氧化損傷和保護血管內(nèi)皮細胞的功能［1］。

2.1 促進NO生成，降低內(nèi)皮素 (ET)濃度 NO由內(nèi)皮細胞合成，能有效舒張血管，松弛血管平滑肌，并抑制血管內(nèi)皮細胞增生，抑制血小板聚集黏附。動脈粥樣硬化患者血管內(nèi)皮損傷，造成NO合成酶缺陷，NO生成或釋放減少，活性降低，反過來這又是內(nèi)皮細胞受損的機制之一。內(nèi)皮素是血管活性多肽物質(zhì)，主要由內(nèi)皮細胞產(chǎn)生，在動脈系統(tǒng)中以腦血管、冠狀動脈含量較高，血漿ET生理狀態(tài)下，以旁分泌和細胞內(nèi)分泌方式調(diào)節(jié)循環(huán)功能。病態(tài)下機體ET表達調(diào)控穩(wěn)態(tài)紊亂，導致ET異常表達和釋放，動物實驗中也證實，血漿內(nèi)皮素濃度增加，可導致冠狀動脈的阻塞［2］，使血管強收縮，同時促使血管平滑肌有絲分裂，從而參與了動脈粥樣硬化形成整個過程。王興等［3］在臨床試驗中發(fā)現(xiàn)用黃芪注射液治療心血管疾病后一些細胞因子濃度下降明顯，提示黃芪提取成分能保護血管內(nèi)皮細胞。徐軍等［4］臨床觀察到黃芪注射液能明顯改善冠心病患者血中NO和內(nèi)皮素濃度，促進血管內(nèi)皮細胞修復。邢之華等［5］研究結果顯示，用黃芪組方治療心病后，血漿內(nèi)皮素較治療前顯著降低，從而起到保護冠狀動脈血管內(nèi)皮功能的作用。

2.2 有效清除氧自由基 在巨噬細胞釋放溶酶體內(nèi)水解酶和吞噬過程中形成的氧自由基，能損傷內(nèi)皮細胞、平滑肌細胞和巨噬細胞，甚至造成細胞死亡。由于氧自由基又可對斑塊的纖維帽造成損傷，從而向不穩(wěn)定斑塊發(fā)展，加大危險性。黃芪的主要成分黃芪總皂苷、總黃酮、總多糖等均有抗自由基損傷作用，它能減少氧自由基的產(chǎn)生，并促進其清除。高建等［6］在動物實驗中發(fā)現(xiàn)黃芪的主要成分黃芪總皂苷對血管平滑肌細胞具有誘導NO合酶產(chǎn)生、刺激NO生成并幫助清除自由基的作用。

2.3 降低血清基質(zhì)金屬蛋白酶-9(MMP-9)濃度 患者血清MMP-9升高，一方面通過降解血管壁細胞外基質(zhì)(ECM)，有利于血管壁平滑肌細胞 (VSMC)突破周圍組織屏障及由蛋白多糖和膠原構成的致密網(wǎng)孔，從中膜向內(nèi)膜遷移，并進行增殖、分泌大量ECM，形成動脈粥樣硬化 (AS)斑塊;另一方面還可破壞覆蓋于斑塊表面的纖維帽，削弱其抵抗應力的作用，使斑塊易于發(fā)生破裂，繼發(fā)血栓形成，導致AS損傷的快速進展和斑塊擴大。劉寬芝等［7］的實驗結果表明黃芪總皂苷不僅能夠調(diào)節(jié)血脂，還可以通過降低血清MMP-9的水平對心血管病變的發(fā)生、發(fā)展起防治作用。

3 保護心肌細胞作用

在心肌缺血時，黃芪減輕心肌缺血損傷的重要機制之一，是保護心肌細胞外部-5'-核苷酸酶的活性，使內(nèi)源性腺苷釋放明顯增加，丙二醛含量和肌鈣蛋白-T釋放均明顯減少，而冠狀動脈流量明顯增加，冠狀循環(huán)阻力降低。研究表明，黃芪注射液治療可以提高SOD活性，提高NO及NO合酶活力，減少心肌酶的釋放，患者血清中肌酸激酶和同工酶水平顯著低于對照組。黃芪治療后24h即可使組織線粒體SOD水平明顯高于對照組，而丙二醛水平則明顯低于對照組［8］。電鏡下觀察到使用黃芪保護的心肌細胞的形態(tài)、細胞膜、細胞核、線粒體等超微結構的改變明顯輕于對照組［9］。大量實驗證明，黃芪能穩(wěn)定缺血心肌膜，通過對線粒體和溶酶體的保護，對心肌細胞缺血缺氧有直接保護作用［10］。

4 穩(wěn)定冠狀動脈粥樣硬化斑塊

冠心病的臨床表現(xiàn)取決于冠狀動脈粥樣硬化 (CAS)斑塊的穩(wěn)定與否，不穩(wěn)定的CAS斑塊可導致急性冠狀動脈事件的發(fā)生。高脂血癥是引發(fā)并加重CAS的主要因素，特別是LDL的增多更是CAS形成的首要因素。流行病學、病理學和臨床研究均已證實HDL-C水平與CAS發(fā)病呈正相關［11］。由于活血化瘀藥物可提高肝臟清除膽固醇的能力從而顯著降低血清TC、TG和LDL-C，升高HDL-C，調(diào)節(jié)血脂改善內(nèi)皮功能作用、抑制CAS病變［12］。隨著對AS斑塊的深入研究，越來越多的研究表明，炎癥是CAS斑塊不穩(wěn)定性的重要原因［13］。由于炎癥細胞可產(chǎn)生基質(zhì)金屬蛋白酶 (MMPs)、腫瘤壞死因子(TNF)、干擾素 (INF)等物質(zhì)，這些物質(zhì)相互作用可降解細胞外基質(zhì)，削弱纖維帽，或抑制細胞外基質(zhì)合成，降低其修復能力，從而使斑塊趨向不穩(wěn)定［14］。同時，一方面巨噬細胞可促進LDL的沉積和氧化，并且炎癥細胞可產(chǎn)生多種細胞因子，抑制脂蛋白酶活性，促進脂代謝紊亂;另一方面脂質(zhì)可增強炎癥反應，促進CAS病變進展［15］。

5 調(diào)節(jié)血清脂質(zhì)濃度

動脈粥樣硬化一般都伴隨血脂異常，其血清TC、TG、低密度脂蛋白膽固醇 (LDL-C)以及過氧化脂質(zhì) (LPO)濃度明顯升高，而高密度脂蛋白膽固醇 (HDL-C)的含量卻降低。對于治療血脂異常。有文獻報道黃芪降低膽固醇的機制主要是通過提高選擇性抑制腸道對膽固醇的重吸收作用;同時提高肝臟膽固醇7a-羥化酶的活性，從而促進膽固醇轉(zhuǎn)化為膽汁酸從肝臟排出，即促進其肝臟排泄而實現(xiàn)降脂作用。

5.1 降低血清LDL-C濃度 血清LDL-C含量升高是動脈粥樣硬化的主要危險因素之一，它與動脈壁的蛋白多糖結合，產(chǎn)生不溶性沉淀，刺激纖維組織增生，所有這些結合形成動脈粥樣斑塊。血漿中LDL-C主要通過低密度脂蛋白受體 (LDLR)途徑降解進入細胞。該受體有反饋機制，保持細胞內(nèi)膽固醇含量不升高。故LDLR基因表達異常，則LDL易被氧化修飾，形成氧化低密度脂蛋白 (Ox-LDL)，氧化修飾的低密度脂蛋白經(jīng)巨噬細胞的“清道夫受體”無節(jié)制的進入細胞內(nèi)，使該細胞最終成為泡沫細胞，構成脂肪條紋的主要細胞成分。另外，Ox-LDL本身又具有細胞毒性，反過來又可以損傷血管內(nèi)皮細胞。周俊琴等［16］在實驗中觀察到以黃芪和丹參為主的中藥復方“芪丹煎”對LDLR及載脂蛋白AI(ApoAI)、載脂蛋白B(ApoB)、TC、TG等指標有一定影響，芪丹煎對血清TG、TC的抑制可極大減輕有害脂質(zhì)對動脈內(nèi)皮細胞的毒性作用，減少脂質(zhì)在動脈壁沉積和減緩脂質(zhì)對平滑肌細胞增殖的促進作用。

5.2 升高血清HDL-C濃度 血清HDL-C濃度降低是冠心病發(fā)病的重要獨立危險因素，因其能參與膽固醇逆轉(zhuǎn)運，對抗Ox-LDL對動脈內(nèi)皮細胞膜的損傷，將平滑肌細胞內(nèi)膽固醇轉(zhuǎn)運出來，抑制平滑肌細胞表型變形和增殖，并能減少血小板膜膽固醇含量，增強膜的流動性，抑制血小板聚集和釋放凝血因子，還能將巨噬細胞內(nèi)脂質(zhì)轉(zhuǎn)運出細胞，減少泡沫細胞的生成。蔡九英等［17］研究結果證明，黃芪、冬蟲夏草合用不僅降低TC、TG，還升高HDL-C濃度，從而降低粥樣硬化的發(fā)生率，說明黃芪配伍其他中藥有助于調(diào)節(jié)血清脂質(zhì)濃度，也為臨床工作者提供了新的治療方向。

6 促心肌血管再生作用

血管再生治療是指通過促血管再生因子使缺血性心肌部分的側(cè)支循環(huán)增加來改善心功能，已經(jīng)成為治療冠狀血管病變的新型療法［18］。冠狀動脈側(cè)支循環(huán)的增加可以通過“搭橋”、血管再生獲得。而血管再生，即局部給予促血管再生生長因子或基因轉(zhuǎn)染，已成為治療難愈性冠狀動脈疾病的新療法，在慢性缺血性心肌疾病的動物實驗中，促血管再生生長因子可以增加心肌血流灌注及改善心功能［19］。由于促心肌血管再生能為心臟冠狀動脈疾病患者提供傳統(tǒng)治療方法不能解決的治療手段，它已成為治療冠狀動脈疾病的一項重要措施［20］。中藥黃芪載入修飾后的膠原能產(chǎn)生與生理結合血管內(nèi)皮生長因子相同的療效，但黃芪的作用機制有待進一步探查。黃芪載入修飾后的膠原可以代替血管內(nèi)皮生長因子的療效且可能產(chǎn)生協(xié)同作用。

7 改善血流狀態(tài)，抑制血栓形成

血液流變學是血循環(huán)的重要指標，血液流變學指標異?？蓪е卵髯枇υ黾?，器官血流量減少。而血液黏度增加，不僅可增加血液阻力，還易誘發(fā)血栓形成。因此，血液流變學異常與心腦血管缺血性疾病的發(fā)生密切相關。在諸多試驗研究中觀察到，應用黃芪可以使患者異常的血流變學指數(shù)得到改善，認為黃芪在改善心功能的同時，也改善了血流狀態(tài)。

綜上所述，黃芪主要成分及其組方對冠心病的防治有較好療效，尤其對于氣虛血瘀型的心臟疾病，既能補氣又能活血。其保護血管內(nèi)皮與促心肌血管再生等作用為以后治療冠心病以及其他心血管疾病提供了一個治療的方向。

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