非小細胞肺癌的病理分期與治療策略

朱昆莉,王仁本

(山東省腫瘤防治研究院,濟南 250117)

研究顯示,非小細胞肺癌(NSCLC)占全部肺癌的 80%,早期(Ⅰ、Ⅱ期)患者僅占 16%,經(jīng)及時治療后其 5 a生存率達 49.5%。實際上,NSCLC是一組異質(zhì)性明顯的疾病,其病理分期決定患者的預后和治療策略。

1 NSCLC的病理分期及縱隔淋巴結(jié)檢查方法

臨床上,對NSCLC患者可通過詢問病史、體格檢查、影像學檢查等進行臨床分期,必要時需行有創(chuàng)病理學檢查。NSCLC的病理分期包括腫瘤侵犯范圍、手術(shù)切緣狀態(tài)、腫瘤細胞分子生物學異常,其可判斷表皮生長因子酪氨酸激酶抑制劑的敏感性,以及患者的預后。研究發(fā)現(xiàn),目前國內(nèi)術(shù)前臨床TNM分期和術(shù)后病理TNM分期的一致性僅45%,其主要影響因素是對縱隔淋巴結(jié)狀態(tài)的判斷。CT判斷縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移有很大的局限性,正電子發(fā)射計算機體層顯像(PET)可更準確地診斷淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移,但其存在假陽性(如淋巴結(jié)炎癥)和假陰性(如標準攝取值不升高)。縱隔鏡是診斷淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的金標準,據(jù) Detterbeck等對 6 505例 NSCLC患者的縱隔淋巴結(jié)檢查顯示,縱隔鏡診斷淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的敏感性為78%,特異性為 100%,假陽性為 0,假陰性為 11%。其他有創(chuàng)檢查包括經(jīng)胸針吸活檢、經(jīng)氣管支氣管針吸活檢、支氣管超聲內(nèi)鏡引導下穿刺活檢、食管超聲內(nèi)鏡引導下穿刺活檢、胸腔鏡活檢術(shù)。

CT檢查根據(jù)縱隔淋巴結(jié)的直徑、大小判斷腫瘤有否轉(zhuǎn)移,可漏診直徑無增大的轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)。Arita等報道 90例NSCLC患者,對其行CT檢查顯示大小正常而判定為陰性的縱隔淋巴結(jié)進行了分析,結(jié)果證實CT掃描診斷淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的假陰性率達 16%,而這些經(jīng)CT確診為陰性的縱隔淋巴結(jié)經(jīng)組織學檢查確診為 N2或 N3。臨床試驗證實,CT診斷縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的敏感性為 40%～65%,特異性為 45%～90%。PET-CT不僅反映解剖學異常,還反映組織代謝情況,與 CT比較有更高的敏感性。Chin等應用PET-CT診斷縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的敏感性和特異性分別為 78%、81%,陰性預測值為 89%。多數(shù)研究認為,根據(jù) PET-CT可對 NSCLC進行更準確分期,其既有利于判斷淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和遠處轉(zhuǎn)移,避免不必要的手術(shù),又可評估療效；但對 PET-CT顯示的陽性病灶,建議仍應結(jié)合病理學和其他影像學檢查(如 MRI)進一步確定。MRI可診斷無癥狀腦、骨轉(zhuǎn)移,對Ⅱ期以上 NSCLC患者常規(guī)行MRI,有助于排除腦轉(zhuǎn)移。

2 各期NSCLC的治療策略

2.1 Ⅰ、Ⅱ期 NSCLC(除外 T3N0) 手術(shù)是此期 NSCLC的首選,可根據(jù)術(shù)后病理及切緣狀態(tài)選擇術(shù)后治療。有伴發(fā)病及不耐受手術(shù)的NSCLC患者,建議給予根治量放療。手術(shù)切緣狀態(tài)分級:R0示切緣陰性,無殘留；R1示有顯微鏡下殘留；R2示有肉眼殘留。對 T1N0切緣陰性者建議觀察,有分化差、血管浸潤、楔形切除、切緣可疑殘留等高危因素者建議行全身化療；切緣陽性者建議行二次手術(shù)(Ⅰ期)或單純根治量放療(ⅡB期)。對 T2N0切緣陰性者可行觀察或輔助化療(ⅡB期)；切緣陽性者建議行二次手術(shù)加輔助化療或放化療；對 T1～2N1R0者建議化療,R1、R2者建議行二次手術(shù)加輔助化療或同步放化療加化療。

2.2 Ⅲ、ⅡB期 NSCLC(T3N0) 依據(jù)完善的各項檢查,先對NSCLC進行治療前評估,然后給予個體化的綜合治療是此期的治療宗旨。

2.2.1 T3～4N0～1根據(jù)腫塊位置選擇治療方法。對肺上溝腫瘤,建議在新輔助同步放化療后行手術(shù)治療加輔助化療。對手術(shù)切緣陰性者行序貫化療、放療,陽性者行同步放化療加或不加化療。姑息性切除術(shù)后應先行同步放化療,再行二次手術(shù)評價。對不可切除者在行同步放化療時應給予根治劑量。新輔助同步放化療可有效提高肺上溝腫瘤的 2 a生存率(達 50%～70%)。手術(shù)仍是腫瘤侵及胸壁、主支氣管、縱隔者的主要治療方法,對切緣陰性者可加單純化療,陽性者則需同步放化療加化療或二次手術(shù)加化療。

2.2.2 T1～3N2對有同側(cè)縱隔和(或)隆突下淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者,建議行 PET-CT和腦 MRI檢查,排除遠處轉(zhuǎn)移；無遠處轉(zhuǎn)移者建議行根治量同步放化療。對T1～2N2者可行誘導化療加手術(shù),術(shù)后對累及野進行放療。

2.2.3 ⅢB期 此期存在異質(zhì)性,對 T4N0～1有衛(wèi)星灶者可行根治性手術(shù)加輔助化療；非衛(wèi)星灶有手術(shù)指征者可行手術(shù)加輔助化療或誘導化療加手術(shù)或同步放化療加手術(shù)。不可切除而無胸膜播散者建議行同步放化療加鞏固化療。對T1～3N3者在排除遠處轉(zhuǎn)移后可行同步放化療加鞏固化療。對T4N2～3者應行同步放化療加免疫支持治療。對侵犯胸膜或心包膜者按照Ⅳ期治療。

因Ⅲ期NSCLC局部復發(fā)和遠處轉(zhuǎn)移的概率較大,化療可清除機體微轉(zhuǎn)移灶,降低治療失敗率。因此,必須給予規(guī)范的全身化療。常用的化療方案有長春瑞濱(NVB)+順鉑(DDP)、足葉乙甙 +DDP、吉西他濱 +DDP和多西他賽(DTX)+DDP。SWOG報道的一項隨機臨床試驗證實,新輔助化療可有效提高無疾病進展患者的生存率和總生存率。

2.3 Ⅳ期 NSCLC常見轉(zhuǎn)移部位為腦、腎上腺和肺。孤立的腦轉(zhuǎn)移灶可能從手術(shù)中獲益,全腦放療加(或不加)立體放療是常用的治療方法,對此類患者建議同時根據(jù)其局部病灶分期進行治療。診斷腎上腺轉(zhuǎn)移必須排除良性腺瘤,一旦明確轉(zhuǎn)移,建議行全身系統(tǒng)治療。對患側(cè)肺或同側(cè)不同肺葉內(nèi)的結(jié)節(jié)灶建議按兩個原發(fā)病灶治療。

2.4 局部復發(fā)和遠處轉(zhuǎn)移 對局部復發(fā)NSCLC患者,建議積極行局部治療,包括外照射放療、二次手術(shù)；氣管內(nèi)阻塞者可行氣管內(nèi)放療、放置支架、激光治療；縱隔淋巴結(jié)復發(fā)者可行同步放化療。對多發(fā)腦或骨轉(zhuǎn)移患者,放療可有效緩解其癥狀；局部癥狀控制后,再根據(jù)美國東部腫瘤協(xié)作組制定的活動狀態(tài)評分選擇治療方法。0～1分者可選擇化療或貝伐單抗聯(lián)合化療、或培美曲塞(PEM)+DDP、或西妥昔單抗聯(lián)合 NVB+DDP；2分者可選擇西妥昔單抗聯(lián)合 NVB+DDP或化療,有效者建議治療 4～6個周期；3～4分者可選擇最佳支持治療。貝伐單抗的應用指征為:PS評分 0～1分,無咯血病史,無未治療的中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移的非鱗型 NSCLC；不建議單用貝伐單抗,有血小板減少出血危險者慎用。西妥昔單抗的應用指征為:18歲以上,PS評分 0～2分,無腦轉(zhuǎn)移,未應用化療和靶向治療的ⅢB期(胸膜播散)/Ⅳ期,免疫組化證實表皮生長因子受體陽性的NSCLC。

對治療失敗的進展期 NSCLC、PS評分 0～2分者,建議行二線治療；3～4分者建議僅行最佳支持治療。推薦二線治療的藥物 DTX、PEM和厄羅替尼。據(jù) NCICCTG報道,將731例一線或二線治療失敗的ⅢB期 ～Ⅳ期NSCLC患者隨機按 2∶1的比例分為厄羅替尼組和對照組,兩組有效率分別為 8.9%、1.0%,總生存率分別為 6.7、4.7個月,無進展生存期分別為 2.2、1.8個月；結(jié)果證實厄羅替尼可延長化療失敗進展期 NSCLC患者的生存期。