局部中晚期鼻咽癌同期放化療的研究進(jìn)展

萬(wàn)林林綜述 傅 浩審校

鼻咽癌是我國(guó)常見(jiàn)的惡性腫瘤之一，標(biāo)準(zhǔn)治療方法是放療，但對(duì)于Ⅲ，Ⅳ期中晚期患者，單純放療效果欠佳，局部復(fù)發(fā)率和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率較高。因此，對(duì)中晚期鼻咽癌目前以放化綜合治療為主。根據(jù)放療與化療不同的結(jié)合方式，可以分為誘導(dǎo)化療，同期放化療和輔助化療。較多前瞻性研究結(jié)果表明[1]，盡管誘導(dǎo)化療可取得較高的局部緩解率，但這種高緩解率并沒(méi)有轉(zhuǎn)化成生存率的優(yōu)勢(shì)，因此，新輔助化療在鼻咽癌治療中的作用尚有爭(zhēng)議。因放療后血運(yùn)和淋巴循環(huán)的破壞使局部藥物濃度下降，全身毒性增加，所以臨床上已不單純采用輔助化療治療局部晚期患者，這方面報(bào)道也較少，大多數(shù)表明輔助化療對(duì)提高總生存率無(wú)影響[2]。而另有較多前瞻性臨床研究提示同期放化療可以提高中晚期鼻咽癌的局控率，無(wú)進(jìn)展生存率進(jìn)而提高總生存率[3～5]。目前國(guó)內(nèi)外對(duì)如何選擇最為有效的化療藥物，與放療相匹配的化療療程，兩者相結(jié)合的時(shí)機(jī)等方面尚無(wú)統(tǒng)一認(rèn)識(shí)。我們通過(guò)分析近年來(lái)鼻咽癌同期放化療的相關(guān)文獻(xiàn)，對(duì)不同放療與化療的組合方式進(jìn)行總結(jié)，以期對(duì)鼻咽癌同期放化療有個(gè)全面了解和對(duì)進(jìn)一步開(kāi)展臨床研究以尋找最佳組合方式提供思路。

1 同期放化療的治療增益和理論依據(jù)

大部分研究表明，在包括鼻咽癌在內(nèi)的頭頸部腫瘤治療中，同期放化療方案取得了較好療效，尤其是含鉑類的同期放化療方案。Lin等[3]報(bào)道了284例(American Joint Committee on Cancer AJCC分期)Ⅲ，Ⅳ期患者隨機(jī)分為同期放化組(141例)和單放組(143例)，放療方案相同，放化組于放療的第1、5周加用PF方案(DDP 20 mg/m2/d,5-Fu 400 mg/m2/d持續(xù)靜脈滴注96 h)，中位隨訪65個(gè)月，放化組和單放組5年總生存率分別為72.3%，54.2%(P=0.0022)，5年無(wú)進(jìn)展生存率分別為71.6%，53.0%(P=0.0012)，放化組副反應(yīng)較單放組嚴(yán)重，但經(jīng)處理后不影響放療。此研究認(rèn)為同期放化療療效優(yōu)于單純放療。張力等[4]進(jìn)行的Ⅲ期臨床試驗(yàn)亦顯示同期放化療較單純常規(guī)放療可顯著提高局部晚期患者的2年總生存率，無(wú)復(fù)發(fā)生存率和無(wú)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移生存率(100%vs77%,P=0.01；96%vs83%,P=0.02；92%vs80%,P=0.02)。Ma等[5]對(duì)6個(gè)隨機(jī)臨床研究行Meta分析顯示，同期化療加放療較單純放療提高了局部晚期鼻咽癌的生存率。Langendi等[6]對(duì)10個(gè)臨床隨機(jī)研究共2450例患者行Meta分析顯示同期放化療對(duì)局部晚期鼻咽癌有20%的5年生存獲益?？梢?jiàn)，盡管最佳化療方案和用藥方式尚未確定，同期放化療在提高局部晚期鼻咽癌局控率、無(wú)進(jìn)展生存率、無(wú)轉(zhuǎn)移生存率等方面已顯示了其增益作用。

同期放化療提高鼻咽癌療效的理論依據(jù)有以下幾點(diǎn)[7]:①化療藥物的細(xì)胞毒作用可使腫瘤縮小，改善血供及腫瘤乏氧情況。②化療使腫瘤細(xì)胞同步化，從而起放射增敏作用。③干擾或抑制腫瘤細(xì)胞放療后的亞致死性損傷及潛在致死性損傷的修復(fù)，與放療起協(xié)同作用。④有消滅亞臨床轉(zhuǎn)移灶的潛在優(yōu)勢(shì)。另外，同期放化療不會(huì)延遲放療，且無(wú)誘導(dǎo)所致的腫瘤細(xì)胞加速再增殖，亦為其提高療效的依據(jù)之一。

2 放療與不同化療藥物的同期化療

2.1 放療同期鉑類藥物化療

目前以鉑類為主的化療方案占據(jù)了重要地位，其中最常應(yīng)用的也是國(guó)內(nèi)外報(bào)道最多的是順鉑。順鉑是細(xì)胞周期非特異性化療藥物，在體內(nèi)外均證明其有獨(dú)特的放射增敏作用，而且其常規(guī)劑量下對(duì)骨髓抑制較輕，與放療毒性不相重疊[8，9]。以順鉑為主的聯(lián)合化療方案被認(rèn)為是頭頸部鱗癌較好的方案，與5-Fu有協(xié)同抗癌作用。順鉑與放射治療同時(shí)應(yīng)用的最適方法尚未確立，每日低劑量，每周中劑量和每3周高劑量等均有相關(guān)報(bào)道。Chan等[10]對(duì)350例何氏分期法N2-3的鼻咽癌患者進(jìn)行同期放化療與單純放療的比較，化療使用了8個(gè)療程單藥DDP(40 mg/m2)每周方案，2年無(wú)進(jìn)展生存率兩組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，進(jìn)一步分析T3的患者，2年無(wú)進(jìn)展生存率兩者差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，而且這種差異主要是由于同期放化組遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的減少所致。在其后續(xù)報(bào)道中顯示5年總生存率及無(wú)進(jìn)展生存率明顯提高，T3，T4尤為顯著，故研究者推薦在高發(fā)區(qū)以順鉑同期放化療作為局部晚期鼻咽癌的標(biāo)準(zhǔn)治療。蔡悅成等[11]對(duì)70例92福州分期為T2N2M0的患者隨機(jī)分為同期放化組和單放組，各為35例，同期放化組于放療的1，4，7周予PF方案(DDP+5-Fu)同時(shí)化療，隨訪5年，同步放化組5年生存率68.57%,而單放組僅40%(P<0.05),認(rèn)為同期放化療可提高晚期鼻咽癌患者的遠(yuǎn)期生存率。所以順鉑化療同期放療治療鼻咽癌成為國(guó)內(nèi)外研究熱點(diǎn),大多數(shù)報(bào)道結(jié)果顯示有提高鼻咽癌遠(yuǎn)期生存率的作用，但對(duì)其同期放療時(shí)用量多少、用藥時(shí)機(jī)、療程、單藥還是聯(lián)合其它化療藥物、以及如何減輕治療副反應(yīng)等方面未達(dá)成共識(shí),仍須進(jìn)一步深入研究。

2.2 放療同期非鉑類藥物化療

非鉑類藥物同期放療治療鼻咽癌報(bào)道較多的有紫杉醇,多西紫杉醇,吉西他濱等藥物。相對(duì)于鉑類藥物,有些非鉑類藥物同期放療治療鼻咽癌療效相近,但治療相關(guān)的副反應(yīng)明顯減輕。黃海欣等[12]報(bào)道常規(guī)放療同期每周紫杉醇(30 mg/m2)化療，與放療同期DDP+5-Fu(DDP 80 mg/m2d1,5-Fu 500 mg/m2d1～5)方案化療治療局部晚期鼻咽癌患者各36例，發(fā)現(xiàn)兩者療效相近，1年累積復(fù)發(fā)率及無(wú)復(fù)發(fā)生存率，1年累積遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率及無(wú)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移生存率比較均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),但前者骨髓抑制,胃腸道反應(yīng),口腔黏膜炎等副反應(yīng)明顯低于后者。白力等[13]報(bào)道吉西他濱單藥放化療組與PF聯(lián)合放化組的近期療效、1年生存率及3年生存率相近，吉西他濱單藥放化療組不良反應(yīng)較輕,患者耐受性好。陳群等[14]報(bào)道多西他賽同步放、化療治療局部晚期鼻咽癌的療效觀察，132例局部晚期鼻咽癌患者隨機(jī)分為兩組,一組66例為多西他賽同步化療+放療(治療組),另一組66例為PF(DDP+5-Fu)方案同步化療+放療(對(duì)照組)，結(jié)果兩組3年總生存率、中位生存期、3年局部控制率、中位無(wú)復(fù)發(fā)生存期均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，兩組毒副作用比較，對(duì)照組惡心、嘔吐反應(yīng)及白細(xì)胞下降顯著高于治療組。可以看出,非鉑類藥物只要選擇恰當(dāng),就能達(dá)到與鉑類藥物相近的療效,而且能夠進(jìn)一步減輕副反應(yīng),提高患者生存質(zhì)量。

3 化療同期非常規(guī)放療

放射生物學(xué)研究表明，初次外照射4周左右，殘留腫瘤細(xì)胞將發(fā)生加速再增殖[15]，化療除了對(duì)原發(fā)灶，微小轉(zhuǎn)移灶有利及對(duì)放射治療有一定增敏作用外，還可能對(duì)抗一部分由于放射治療過(guò)程中腫瘤干細(xì)胞的加速再增殖對(duì)療效的負(fù)面作用，因此，非常規(guī)放療聯(lián)合化療已開(kāi)始應(yīng)用于臨床，特別是在頭頸部腫瘤方面，已取得較好療效。文浩等[16]報(bào)道超分割放療同期化療治療Ⅲ，Ⅳ 期鼻咽癌的前瞻性研究。研究組對(duì)照組各75例，放射治療2個(gè)組方式相同，照射劑量DT 1.2 Gy/次，2次/天，兩次照射間隙>6 h，對(duì)照組鼻咽部照射平均劑量76.8 Gy，研究組74.4 Gy，化療每4周重復(fù)1次，采用PF方案(DDP 60 mg/m2,d1,5-Fu 750 mg/m2,d2～4)共化療2～3周期，化療時(shí)不放射治療，化療結(jié)束后立即開(kāi)始放射治療。結(jié)果研究組的5年生存率為64.0%，對(duì)照組為50.7%(P<0.05)；局部控制率研究組為98.7%，對(duì)照組93.4%(P>0.05),后期的統(tǒng)計(jì)顯示，化療對(duì)Ⅳ期的生存率影響更大。王仁生等[17]報(bào)道加速分割放療配合同期化療治療晚期鼻咽癌。將416例初診的晚期鼻咽癌患者隨機(jī)分為加速分割放療組(AF組)，加速分割放療配合同期化療組(AFC組)和常規(guī)分割放療組(CF組)。AF組與AFC組放療方法相同，采用每周照射6天，180～190 cGy/次/天，AFC組與放療開(kāi)始的第1天化療，其中DDP 20 mg/m2,5-Fu 500 mg/m2，每周各用1次，共6～7次。結(jié)果AF組、AFC組的局部復(fù)發(fā)率明顯低于CF組(P<0.05)；AF組、AFC組5年生存率明顯高于CF組(P<0.05)；AFC組局部復(fù)發(fā)率低于AF組；5年生存率高于AF組，但無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，3組急性副反應(yīng)經(jīng)處理后大多能耐受。

隨著放射生物學(xué)研究的深入將會(huì)出現(xiàn)更多方式的非常規(guī)放射治療，尤其是放療過(guò)程中對(duì)腫瘤細(xì)胞的潛在倍增時(shí)間的研究越來(lái)越受到重視，有望成為調(diào)控時(shí)間-劑量因子的理論依據(jù)之一，而與化療的配合將使晚期鼻咽癌患者的遠(yuǎn)期生存率進(jìn)一步提高。

目前對(duì)局部晚期鼻咽癌治療研究較多的還有不同化療模式與放療的組合，如同期化放療加輔助化療，新輔助化療加同期放化療。自美國(guó)The Intergroup Study第1個(gè)同期放化療加輔助化療與單純放療比較顯示生存期明顯改善的前瞻性隨機(jī)對(duì)照研究結(jié)果以來(lái)，該模式即成為美國(guó)Ⅲ，Ⅳ期鼻咽癌患者標(biāo)準(zhǔn)治療模式。近來(lái)MSKCC的O Meara[18]的一項(xiàng)隨機(jī)Ⅲ期臨床研究結(jié)果進(jìn)一步肯定了放化療較單純放療獲益，并推薦以鉑類為基礎(chǔ)的放化同期加輔助化療為局部晚期鼻咽癌的標(biāo)準(zhǔn)治療方案。香港，新加坡等鼻咽癌高發(fā)區(qū)正在進(jìn)行該模式的Ⅲ期隨機(jī)對(duì)照研究。

綜上所述，同期放化療最大的缺點(diǎn)在于其非特異性增敏效應(yīng)和不良反應(yīng)，易引起較為嚴(yán)重的黏膜炎及全身狀態(tài)的惡化，甚至導(dǎo)致放療中斷，從而影響治療增益。因此，對(duì)放化療綜合治療的毒副作用的預(yù)防與治療亦成為研究熱點(diǎn)之一，其中報(bào)道較多的是采用中藥預(yù)防治療相關(guān)副反應(yīng)，并取得較好療效[19]。近年來(lái)隨著新的放療技術(shù)3D-CRT，IMRT的廣泛應(yīng)用，局控率得到大幅度提高，達(dá)90%以上，但遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率仍高達(dá)20%左右，且其中2/3患者是在局部區(qū)域控制前提下發(fā)生的[20]；另外，目前多數(shù)研究將單純放療作為對(duì)照組。如何更好地發(fā)揮化療控制亞臨床病灶的作用，探討不同放療技術(shù)與不同化療方案組間的療效以及個(gè)體化的綜合治療以達(dá)到最大的治療增益，將是我們開(kāi)展下一步臨床研究的方向。

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